Anda di halaman 1dari 11

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004 Sari Pediatri, Vol. 6, No.

1 (Supplement), Juni 2004: 23-33

Kelainan Neurologis pada Penyakit Sistemik


Taslim S. Soetomenggolo

ampir semua penyakit sistemik dapat


menyebabkan kelainan neurologis, maka
dari itu berhubung terbatasnya waktu
pada makalah ini hanya akan dibahas
beberapa penyakit yang penting saja. Kelainan
neurologis yang akan dibahas adalah ensefalopati
metabolik, kelainan neurologis pada penyakit paru,
penyakit gastrointestinal dan hati, penyakit ginjal,
kelainan neurologis beberapa penyakit jantung,
leukemia, dan kelainan endokrin.

Ensefalopati Metabolik

iskemia. Apabila segera diberikan oksigen maka akan


segera sembuh; tetapi apabila anoksia berlangsung
melebihi 1 2 menit, akan terjadi kelainan neurologis
sementara atau menetap.3
Manifestasi Klinis Hipoksia

Gejala permulaan berupa penurunan kesadaran


secara bertahap. Pada bayi berupa iritabel, tidak
nafsu makan dan kesadaran berkurang. Hiperpnea
dapat berkembang menjadi cheyne-stokes. Hiperpnea
dapat berubah menjadi apnea. Pada keadaan koma
yang dalam mata mengarah ke depan (posisi di
tengah).2,3

Ensefalopati metabolik adalah ensefalopati yang


disebabkan oleh gangguan metabolik otak secara
langsung maupun tidak langsung.

Pengobatan

Manifestasi Klinis

Obati penyebabnya dan berikan oksigen segera. Pada


hipoksia berat disertai hiperkapnia perlu dipasang
ventilasi mekanik.4

Gejala yang khas berupa stupor atau koma, pernapasan


dapat berupa apnea, Cheyne-Stokes, hiperventilasi atau
hipoventilasi, tremor, asteriksis, mioklonus multifokal,
rigiditas deserebrasi atau flaksiditas, kadang-kadang
bisa timbul kejang fokal maupun umum.1,2

Hipoksia dan Hipoglikemia


Hipoksia
Hipoksia yang disertai hipotensi atau gangguan aliran
darah akan disertai iskemia dan disebut hipoksia

Alamat Korespondensi:
Prof. Dr. Taslim S. Soetomenggolo, SpA(K).
Divisi Neurologi, Departemen Ilmu kesehatan Anak FKUI-RSCM,
Jakarta.
Jl. Salemba 6, Jakarta 10430.
Telpon 021-3149161, Fax. 021-3913982.

Hipoglikemia
1. Hipoglikemia pada Neonatus

Kadar glukosa darah yang dianggap terlalu rendah


sukar ditentukan, karena bayi baru lahir tidak
mempunyai kapasitas neural untuk menunjukkan
simtomatologi. Pemeriksaan kadar glukosa plasma
pada bayi cukup bulan sehat rata-rata 55 - 60 mg/dl
pada 1 2 jam setelah lahir dan akan naik pada 3 4
jam walaupun belum diberi makan. Nilai rata-rata pada
3 72 jam kira-kira 70 mg/dl, setelah itu kira-kira 80
mg/dl.5
Berdasarkan statistik, hipoglikemia adalah apabila
glukosa plasma kira-kira kurang dari persentil 5. Pada
pemeriksaan brain stem auditory evoked responses pada
bayi cukup bulan terdapat perpanjangan latensi pada
kira-kira glukosa plasma kurang dari 47 mg/dl. 5
Srinivasan dkk menyatakan yang disebut hipoglikemia
pada bayi cukup bulan apabila kadar glukosa darah <
23

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

35 mg/dl pada umur 0 3 jam, < 40 mg/dl pada umur


3 24 jam, dan < 45 mg/dl pada umur lebih dari 24
jam.6 Heck dan Erenberg menyatakan hipoglikemia
pada bayi cukup bulan apabila kadar glukosa darah <
30 mg/dl pada umur 0 24 jam dan < 40 mg/dl pada
umur 24- 48 jam.7

2. Hipoglikemia pada Anak

Hipoglikemia pada anak apabila kadar glukosa darah


kurang dari 40 mg/dl (2,2 mmol/l), 9,10 terbanyak
adalah hipoglikimia ketotik.9
Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis

Hipoglikemia dapat disertai gejala klinis (simtomatik)


atau tanpa gejala klinis (asimtomatik). Gejala klinis
berupa stupor, jitterinnes (80% kasus), kejang (50%),
gangguan pernapasan dan hipotonia.

Gejala hiposlikemia pada anak berupa penurunan


kesadaran (koma, sopor atau obtundasi), perubahan
perilaku, pusing, tremor, kejang dan hemiparesis
mendadak. Kejang terjadi apabila hipoglikemia
berlangsung lama dan pengobatan terlambat. Pada saat
hipoglikemia berat bisa timbul buta kortikal.10

Pengobatan
Pengobatan

Hipoglikemia merupakan kegawatan dan harus


segera diobati. Pengobatan neonatus dengan
hipoglikemia simtomatik dahulu dengan bolus
glukosa 25% sebanyak 2 4 ml/kg secara intravena
dengan kecepatan 1 ml/menit, kemudian diikuti
dengan infus terus-menerus dengan 8 10 mg/
kg/menit. Ternyata cara ini akan menyebabkan
terjadinya hiperglikemia, terutama pada bayi-bayi
prematur yang kecil yang menyebabkan diuresis
osmotik dan dehidrasi, dan berhubungan dengan
angka kematian yang tinggi serta sering diikuti oleh
rebound hipoglikemia pada bayi dengan hiperinsulinisme.
Saat ini pengobatan dengan minibolus glukosa
200 mg/kg (2 ml glukosa 10% per kg) secara
intravena, disuntikkan selama lebih dari 1 menit,
dan segera diikuti infus glukosa 8 mg/kg/menit. 8
Dengan minibolus ini akan didapatkan hasil yang
cepat, dalam 1 menit didapatkan kadar glukosa
darah 70 80 mg/dl dan stabil. Penilaian atas hasil
minibolus ini perlu, terutama kalau indikasinya
kejang dan kalau tidak berhasil minibolus yang
kedua boleh diberikan.
Apabila kadar glukosa darah stabil 70 100 mg/
dl, infus dekstrosa diturunkan dengan 2 mg/kg/menit
tiap 6 12 jam dan glukosa darah dipertahankan di
atas 50 mg/dl. Pada bayi yang kadar glukosa darahnya
tidak dapat naik secara adekuat infus glukosa dapat
dinaikkan sampai 12 mg/kg/menit. Apabila
hipoglikemia kembali lagi atau infus glukosa melebihi
12 mg/kg/menit perlu diberikan hidrokortison 5 mg/
kg/tiap 12 jam. Pada pasien asimtomatik tidak perlu
minibolus.
24

Pada dasarnya, paling baik adalah pencegahan


hipoglikemia dan pengobatan yang tepat dengan
glukosa intravena baik yang simtomatik maupun yang
asimtomatik.

Hiponatremia
Manifestasi Klinis

Hiponatremia dapat terjadi karena kehilangan natrium


yang berlebihan, intake atau retensi air yang berlebihan,
penggeseran air dari sel ke cairan ekstraselular, atau
penggeseran natrium dari cairan ekstraselular ke dalam
sel.11 Manifestasi klinis timbul apabila natrium darah
kurang dari 125 mEq/l, berupa nausea, muntah,
twitching otot, letargi dan penurunan kesadaran. Gejala
lebih berat berupa kejang dan koma terjadi pada kadar
natrium darah lebih rendah dari 115 mEq/l. Pada
hiponatremia dengan dehidrasi terdapat juga gejala
dehidrasi, dan pada dehidrasi berat disertai renjatan
kadang-kadang terjadi trombosis vena otak yang
menyebabkan gejala hemiparesis dan kejang.
Hiponatremia dapat terjadi sebagai akibat
hipervolemia (water intoxication) yang terjadi akibat
intake air yang berlebihan. Gejala yang terjadi tidak
khas, tetapi kejang lebih sering terjadi bila dibandingkan dengan keadaan hiponatremia yang
disertai dehidrasi. Gejala lain berupa iritabel, nyeri
kepala, nyeri perut, mengantuk dan koma.
Hiponatremia yang dikoreksi terlalu cepat akan
menyebabkan terjadinya mielinolisis pons sentral yaitu

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

destruksi mielin simetrik di daerah pons sentral yang


dapat dilihat pada pemeriksaan MRI. Mielinolisis pons
sentral biasanya terjadi secara akut pada kadar natrium
permulaan kurang dari 105 mEq/l, hiponatremia yang
terjadi secara akut, dan koreksi hiponatremia yang
terlalu cepat. Kelainan ini sering fatal dengan gejala
klinis berupa bingung, kelainan saraf kranial, pada lesi
yang luas akan terjadi sindrom locked in dan
kuadriparesis, yaitu kelainan berupa pasien tetap sadar,
tetapi tidak dapat bergerak dan komunikasi karena
paralisis sistem motor yang berat.
Diagnosis dan Pengobatan

Untuk menentukan apakah hiponatremia disertai


hemokonsentrasi atau hemodilusi perlu diperiksa kadar
ureum darah dan hematokrit. Pemeriksaan yang lain
berat badan, elektrolit darah dan analisis gas darah.
Pada hiponatremia pada dehidrasi pengobatan
ditujukan untuk mengganti cairan yang hilang dan
cairan rumat. Pada pasien dengan kadar natrium
kurang dari 125 mEq/l perlu pengobatan dengan
cairan hipertonik. Keperluan natrium dapat diberikan
seperti rumus berikut.
mEq Na+ = (0.6) (berat badan dalam kg) ( [Na+]
yang diinginkan [Na+] sekarang).
[Na+] = Kadar natrium dalam mEq/l.

pemberian cairan pekat maupun ketidakmampuan


ginjal untuk memekatkan urin. Terjadi hipernatremia
apabila konsentrasi natrium serum melebihi 150 mEq/
l, dengan gejala iritabel atau penurunan kesadaran
berupa letargi sampai koma dan kejang. Kejang lebih
sering terjadi dibandingkan dengan keadaan hiponatremia, dan dapat terjadi karena pengobatan yang
terlalu cepat, dapat menyebabkan edem otak dan
kematian. Pasca hipernatremia dapat terjadi pengerutan otak (shrinkage of the brain) dan kadangkadang disertai petekie dan hematoma subdural.
Ensefalopati pada hipernatremia dapat menyebabkan
gejala sisa kira-kira pada 10% pasien.
Pengobatan terhadap pasien hipernatremia yang
disertai dehidrasi harus berhati-hati dan tidak boleh
terlalu cepat untuk mencegah terjadinya water
intoxication. Pada hipernatremia dengan dehidrasi
pengobatan diberikan dalam waktu lebih dari 48 72
jam dan penurunan kadar natrium plasma jangan
melebihi 10 15 mEq/l per hari. Pengobatan terdiri
atas defisit, rumat dan yang hilang masih berlangsung.
Diberikan larutan yang mengandung 0,33 0,5 N
Nacl, sedangkan kadar dalam plasma tetap di pantau.
Pada umumnya hiperglikemia menyertai hipernatremia dengan dehidrasi terjadi pada 50% pasien,
maka lebih baik diberikan glukosa 2,5% daripada 5%.
Hipokalsemia terdapat pada 10% kasus.12
Hipernatremia dengan Hidrasi Normal

Pada pasien dengan kejang dan kadar natrium


kurang dari 115 mEq/l perlu pengobatan cepat dengan
NaCl 3% (513 mEq/l) secara intravena dengan dosis
5 ml/kg akan menaikkan kadar natrium 3 4 mEq/l.
Pada hiponatremia dengan water intoxication diberikan
larutan NaCl 2,5 % sebanyak 5 10 ml/kg BB secara
intravena dan pemberian cairan dibatasi. Hiponatremia
yang lain adalah syndrome of inappropriate antidiuretic
hormon secretion (SIADH) yang biasanya timbul akibat
obat-obatan, trauma kepala, operasi kepala dan infeksi
susunan saraf pusat. Pengobatan ditujukan terhadap
hiponatremia dan penyebab primer.

Hipernatremia dengan hidrasi normal disebut juga


hipernatremia neurogenik. Pada pasien ini tidak
terdapat dehidrasi, pengeluaran vasopresin normal, dan
respons ginjal terhadap vasopresin juga normal.
Terdapat dua jenis hipernatremia neurogenik,
keduanya disebabkan oleh kelainan pada hipotalamus
yang menyebabkan gangguan haus (hipodipsia) atau
sensitivitas osmoreseptor atau keduanya. Keduanya
dapat dibedakan dengan memaksa masukan air (forced
water intake). Pada hipodipsia hasilnya baik, dan
osmolalitas menjadi baik; sedangkan pada tipe kedua
tidak ada hasil dan disebut sebagai hipernatremia
esensial, pengobatan diberikan klorpropamid.

Hipernatremia
Hipernatremia dengan Overhidrasi
Hipernatremia dengan Dehidrasi
Keadaan ini biasanya disebabkan oleh diare, anoreksia
dan muntah. Faktor lain adalah demam, hiperventilasi,

Hipernatremia dengan overhidrasi disebabkan karena


minum atau infus larutan hipertonik. Pada bayi dapat
terjadi karena pemberian makanan dengan kadar
25

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

natrium tinggi, bayi yang diberikan natrium


bikarbonat karena distres pernapasan atau sebab lain.
Apabila hipernatremia terjadi dengan cepat, natrium
akan menarik air ke dalam vaskular, hal ini dapat
menyebabkan perdarahan otak, edem paru atau
hipertensi. Sehingga pemberian air untuk menurunkan
kadar natrium sering memperburuk keadaan.
Pengobatan ditujukan untuk mengeluarkan kelebihan
natrium dengan diuretik apabila fungsi ginjal normal.
Pada fungsi ginjal tidak normal atau pada bayi harus
dilakukan dialisis peritoneal.

Hipokalsemia
Hipokalsemia dapat terjadi pada semua umur, tetapi
yang sering para neonatus; dapat disebabkan oleh
karena minum susu formula (tidak minum air susu
ibu), ibu menderita hiperparatiroidisme yang tidak
diketahui, ensefalopati dan agenesis kelenjar
paratiroid. Hipokalsemia pada bayi dan anak dapat
terjadi karena rakitis gizi, obat (fenitoin atau
fenobarbital), sindrom malabsorpsi kronik, pada
pengobatan dehidrasi, hipoparatiroidisme dan
pseudohipoparatiroidisme. Gejala yang timbul pada
neonatus berupa hiperiritabel, tetani dan kejang yang
timbul pada hari 4 7 pasca lahir. Pada ensefalopati,
kejang timbul dalam 3 hari pertama pasca lahir. Pada
bayi berat lahir rendah hipokalsemia timbul pada hari
ke 2 3 setelah lahir.13
Gejala hipokalsemia pada anak berupa parestesia dan
kekakuan pada ekstremitas, stridor dan tetanii
karpopedal. Tetani dapat ditimbulkan dengan
hiperventilasi atau ditekan dengan manset tensimeter
(tanda Trousseau), gejala lain berupa hiperrefleksi dan
tanda Chvostek positif. Kadang-kadang terdapat gejala
bingung. Kejang umum dapat terjadi setiap waktu dan
terjadi pada 50-70% pasien anak dan dewasa. Kejang
dapat juga berlangsung fokal. Kejang pada hipokalsemia
tidak responsif terhadap pengobatan dengan
antikonvulsan. Kadar kalsium kurang dari 7 mg/dl
biasanya menimbulkan gejala, apabila serum albumin
normal. Sebenarnya yang penting adalah jumlah kalsium
ion yang tidak terikat, sehingga pada pasien dengan
tetani perlu diperiksa pH, CO2 dan protein serum.
Fosfor serum perlu diperiksa untuk diagnosis banding.
Pengobatan hipokalsemia adalah pemberian kalsium
glukonat 10% sebanyak 5 10 ml, sedangkan pada
neonatus dengan kalsium glukonat 5% sebanyak 4 ml/
26

kg. BB (200 mg/kg. BB) sambil dilakukan pemantauan


elektrokardiografik atau auskultasi jantung.

Gangguan Sistem Asam-Basa


Asidosis dan alkalosis yang menyertai beberapa
penyakit dapat nmenyebabkan terjadinya koma
metabolik. Di antara kelainan sistem asam - basa hanya
asidosis respiratorik yang merupakan penyebab
langsung terjadinya stupor dan koma. Gejala
neurologis biasanya timbul apabila pH cairan
serebrospinal turun dibawah 7,25. Pada kelainan
keseimbangan asam-basa, pH darah kurang berhubungan dengan adanya/beratnya kelainan
neurologis, karena pH cairan serebrospiral kurang
berfluktuasi dibandingkan pH arterial.3
Manifestasi Klinis

Kelainan neurologis pada kelainan asam-basa tidak


khas, biasanya berupa penurunan kesadaran,
kemudian delirium dan koma; Sedangkan kejang
jarang terjadi.3

Kelainan Neurologis pada Penyakit Paru


Penyakit degeneratif progresif pada susunan saraf
pusat terlihat pada bayi prematur dengan displasia
bronkopulmonari atau penyakit paru kronik yang
mendapat bantuan ventilator. Keadaan ini akan
menyebabkan kelainan pada korteks serebri, batang
otak, atau ganglia basalis. Kelainan pada neuromuskular ditemukan pada anak yang memakai
ventilator lama dan obat neuromuscular blocking
agents. Pada pasien yang apnea atau asma yang
mendapat teofilin dapat terjadi komplikasi kejang
umum maupun fokal yang sukar diobati dengan
antikonvulsan, dan dapat terjadi ensefalopati toknik
dengan akibat kerusakan otak yang permanen.
Kelainan ini terjadi apabila kadar teofilin dalam darah
tinggi (21-23 ug/ml).3 Pada penyakit fibrosis kistik
dapat terjadi kelainan neurologis karena hipoksia dan
retensi CO 2. Pasien mengalami letargi, infeksi
saluran pernapasan, dan menjadi koma. Kira-kira 4%
menderita papiledem karena tekanan intrakranial
yang meninggi akibat retensi CO2 kronik, dan dilatasi
pembuluh darah otak.

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

Kelainan Neurologis pada Penyakit


Gastrointestinal dan Hati

Ensefalopati Hepatik
Ensefalopati hepatik adalah keadaan yang disebabkan
oleh kerusakan hati akibat penyakit hati akut atau
kronik dengan gejala neuropsikiatrik.3

Patologi dan patogenesis


Perubahan morfologik di dalam otak didominasi oleh
perubahan astrosit. Abnormalitas mikroskopik
termasuk pembesaran dan penambahan jumlah astrosit
protoplasmik. Sel Alzheimer II adalah sel astrosit
dengan pembesaran, nukleus pucat, dan pengurangan
jelas dalam protein asidik fibrillari glial. Sel Alzheimer
II terdapat di seluruh korteks serebral, ganglia basal,
nuklei batang otak dan lapisan Purkinje serebelum.
Sel tersebut paling prominen pada penyakit hati kronik
dan pada pasien yang meninggal dunia setelah
mengalami koma yang lama. Umumnya tidak terlihat
adanya perubahan neuron, tetapi kurang sering
ditemukan adanya mielinolisis pada pons sentral.
Ensefalopati hepatik adalah kelainan dengan
multifaktor, dan faktor yang paling penting pada
patogenesisnya adalah peningkatan kadar amonia dan
GABAergic neurotransmission dalam plasma dan otak.
Amonia telah lama dikenal sebagai neurotoksik, tetapi
kira-kira 10% pasien ensefalopati hepatik mempunyai
kadar amonia normal atau hanya meningkat sedikit,
jadi bukan hanya hiperamonia yang berperan pada
ensefalopati hepatik, tetapi gangguan metabolik lain
turut berperan dalam terjadinya ensefalopati hepatik.
Manifestasi klinis

Ensefalopati hepatik terjadi dari gagal hati fulminan


akut dan ensefalopati kronik progresif; pada anak
ensefalopati hepatik biasanya terjadi sebagai akibat
gagal hati akut.
Berdasarkan gejalanya dibagi menjadi 4 stadium:
Stadium I
Kelainan mental/perilaku seperti, bingung ringan,
gelisah, iratabel, agitasi
pola tidurnya berubah, atensinya mengurang,
depresi
Kelainan motor/refleks seperti tremor postural
halus, koordinasinya lebih lambat

Stadium II
Kelainan mental/perilaku seperti, mengantuk,
letargi, perubahan personalitas kasar,disorientasi
(terutama waktu), pelupa, perilakunya tidak sesuai
Kelainan motor/refleks yaitu asteriksis, disartri,
paratonia, ataksia
Stadium III
Kelainan mental/perilaku yaitu delirium, sangat
bingung, paranoia, disorientasi (waktu dan
tempat), bicara ngacau, somnolent
Kelainan motor/refleks yaitu hiperrefleksia,
kejang, mioklonus, hiperventilasi, tanda
Babinski(+), hipotermia, inkontinensia
Stadium IV
Kelainan mental/perilaku yaitu koma,
Kelainan motor/refleks yaitu posisi deserebrasi,
refleks okulocefalik meninggi

Edem serebral pada ensefalopati hepatik akut


merupakan penyebab kematian, dengan herniasi otak
terdapat pada 80% pasien yang meninggal. Penyebab
edem serebral tidak diketahui, tetapi dipercayai karena
edem vasogenik dan sitotoksik.
Pada umumnya gambaran EEG abnormal, tapi
tidak khas untuk ensefalopati hepatik, namun sesuai
dengan ensefalopati metabolik. Gelombang trifasik
khas untuk ensefalopati hepatik pada orang dewasa,
jarang ditemukan pada anak.
Pengobatan dan prognosis
Setelah keberhasilan transplantasi hati, terjadi revolusi
dalam tata laksana, pengobatan dan prognosis pada
anak dengan gagal hati dan ensefalopati hepatik.
Keberhasilan tranplantasi hati antara 55-89%.3
Keterlibatan ahli saraf pada pengobatan
ensefalopati hepatik karena adanya gejala neurologis
yang disebabkan oleh hipoglikemia, sepsis, perdarahan
intrakranial akibat koagulopati, gagal ginjal, gangguan
elektrolit dan edem serebral. Edem serebral tipe
sitotoksik, maka kortikorteroid tidak berguna.
Pengobatan yang paling baik dengan pembatasan
cairan, hiperventilasi, kurangi stimulasi (cahaya, suara,
pengisapan endotrakeal) dapat diberikan short-acting
narcoties pada kenaikan tekanan intrakranial karena
stimulasi; Juga boleh diberikan manitol. Pengobatan
yang paling pasti adalah transplantasi hati.3
Mortalitas ensefalopati hepatik stadium IV adalah
63% - 80%, 15% diantara pasien yang hidup
27

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

mengalami kelainan neurologis berat.3 Makin lama


interval antara permulaan ikterus dan timbul
ensefalopati hepatik makin buruk prognosis.
Pemeriksaan somatosensory-evoked potentials lebih
superior dari pada EEG untuk menentukan prognosis.

Kelainan Neurologis pada Penyakit


Ginjal
Patogenesis gejala serebral masih belum diketahui
namun diketahui beberapa toksin ikut berperan. Telah
diketahui bahwa beratnya gejala serebral kurang
berhubungan kadar urea serum. Kreatinin, p-cresol,
guanidin dan paratiroid-hormon ikut berperan
terjadinya gejala neurologis pada uremia, khususnya
neuropati perifer dan miopati.3

masuk ke dalam otak, dan keadaan ini disebut sebagai


sindrom disekuilibrium-dialisis. Pada umumnya gejala
motor cenderung menjadi baik ketika kadar urea darah
menurun, sedangkan gejala sensori cenderung masih
menetap.
Keberhasilan transplantasi ginjal berhubungan
dengan percepatan pertumbuhan kepala dan memperbaiki fungsi intelektual. Namun penelitian
prospektif pada anak dengan penyakit ginjal bawaan
sedang dan berat menunjukkan bahwa perkembangan
kognitif dan motor umumnya terlambat. Keterlambatan ini disebabkan oleh efek toksik dari uremia,
malnutrisi kronik, bermacam-macam gangguan
metabolik, dan malformasi otak yang menyertainya.
Pengobatan kejang tergantung penyebabnya. Kejang
karena keadaan disekuilibrium biasanya sembuh
sendiri dan dapat dicegah dengan pengawasan yang
cermat.

Manifestasi klinis
Komplikasi pengobatan uremia kronik

Gejala neurologis uremia adalah abnormalitas keadaan


mental, tremor, mioklonik, asteriksis, kejang dan kram
otot. Saraf perifer umumnya ikut terkena, yamg paling
sering adalah polineuropati. Kelainan ini dapat
simtomatik campuran motor dan sensori neuropati
atau subklinik dan hanya dapat dideteksi dengan
pemeriksaan kecepatan hantar saraf. Gejala neuropati
mulai dengan kelainan sensori anggota gerak bawah,
dapat progresif perlahan-lahan menjadi kuadriplegia
flaksid total. Pada pasien dengan ensefalopati
hipertensif yang terjadi pada glomerulonefritis akut
terdapat gejala peninggian tekanan intrakranial dengan
nyeri kepala, muntah, gangguan penglihatan dan
papiledem. Gejala lain berupa kejang dan kelainan
serebral fokal, termasuk hemiparesis dan buta kortikal.
DQ pada anak yang menderita gagal ginjal kronik
sebelum berumur 1 tahun lebih terpengaruh daripada
yang di bawah 3 tahun. Pasien yang menderita gagal
ginjal kronik sejak bayi lebih dari 50% jelas mengalami
keterlambatan perkembangan, disertai dengan
pengurangan lingkar kepala yang jelas.14
Pengobatan dan prognosis

Pengobatan pada uremia termasuk koreksi gangguan


elekrtrolit dan rumatan komposisi plasma normal, dan
ini dapat dicapai dengan dialisis. Beberapa ahli
berpendapat bahwa urea dalam otak tidak seimbang
terhadap bebas dengan urea dalam darah, sehingga air
28

Pada umumnya komplikasi neurologis lebih sering


setelah hemodialisis daripada dialisis peritoneal. Gejala
yang timbul berupa kegelisahan, nyeri kepala, nausea,
muntah. Gejala di atas terjadi akibat peningkatan
tekanan osmotik akibat urea yang keluar dari darah
lebih tinggi daripada urea dari otak. Nyeri kepala juga
dapat disebabkan oleh gangguan regulasi vaskular oleh
ginjal yang rusak dengan nefrektomi bilateral akan
menyebabkan pengurangan nyeri kepala secara total
pada 70% kasus daripada melanjutkan dialisis.
Dengan dialisis yang berulang kali akan menyebabkan terjadinya sindrom yang disebabkan oleh
kekurangan vitamin atau faktor nutrisi yang lain.
Kelainan tersebut antara lain neuropati sensorimator
perifer (burning feet atau restless legs syndrome),
mielinolisis pons sentral ensepalopati Wernicke, dan
kram kaki. Restless legs sysndrome dan kram kaki sembuh
dengan suplementasi vitamin, terutama kram kaki
sembuh dengan vitamin E atau quinine.3
Sindrom demensia dialisis ditandai dengan
gangguan bicara secara cepat dan progresif, mioklonus,
asteriksis, kejang dan perubahan kepribadian. Terdapat
juga gangguan fungsi bulbar, kelemahan, EEG
abnormal, dan apabila tidak diobati akan menyebabkan
kematian dalam beberapa tahun kemudian. Sindrom
demensia dialisis permulaan dilaporkan hanya terjadi
pada dialisis kronik, ternyata terjadi juga pada pasien
gagal ginjal kronik yang tidak pernah mengalami dialisis.

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

Aluminium dapat juga sebagai penyebab terjadinya


sindrom demensia dialisis. Logam ini masuk ke dalam
tubuh tidak hanya melalui cairan dialisis, tetapi juga
secara oral, dalam bentuk resin aluminium Penghentian pemberian gel aluminium, kelasi aluminium
dengan deferoxamine, dan paratiroidektomi dapat
merubah demensia dialisis.

Kelainan Neurologis pada Penyakit


Jantung

Kelainan Neurologis pada Keganasan


Leukemia
Dengan pemberian kemoterapi antileukemik yang
efektif kelangsungan hidup pasien lebih lama,
komplikasi neurologis leukemia akut menjadi lebih
umum, dan pengobatan menjadi problem medis.
Komplikasi neurologis terjadi sebagai akibat penyakitnya sendiri dan karena pengobatan.
Leukemia susunan saraf pusat

Ensefalopati hipertensif
Komplikasi neurologis pada hipertensi adalah
ensefalopati hipertensif, gejalanya biasanya berupa
kejang fokal atau umum, nyeri kepala, dan gangguan
penglihatan. Penyebabnya biasanya karena penyakit
ginjal atau esensial. Dengan pemeriksaan CT scan atau
MRI kepala akan terlihat adanya kelainan pada otak
di korteks dan substansia alba.

Komplikasi neurologis karena penyakitnya sendiri


adalah leukemia susunan saraf pusat (SSP). Berdasarkan keputusan Childrens Cancer Group (CCG)
diagnosis leukemia SSP ditegakkan apabila jumlah
sel dalam cairan serebrospinal lebih besar dari 5 dan
ditemukan sel limfoblast pada pemeriksaan
mikroskopik atau perhitungan cytospin.
Patologi

Pengobatan

Turunkan tekanan darahnya 20% - 25% akan


menyebabkan perbaikan neurologis dalam waktu 24
48 jam.
Komplikasi Neurologis pada Bedah Jantung
Komplikasi neurologis yang terjadi setelah pembedahan jantung secara terbuka adalah ensefalopati
hipoksik-iskemik akibat aliran darah yang inadekuat ke daerah otak yang vital. Berbagai penyebab
antara lain cardiac arrest yang lama, hipoksia dan
hipotensi sistemik selama operasi atau pasca
operasi, dan oklusi vascular serebral akibat trombi
atau embolisasi. 3
Gejalanya berupa kejang, kesadaran menurun,
perubahan perilaku, dan defisit fungsi intelektual.3
Apabila selama operasi terjadi kerusakan otak luas
akibat hipoksia atau hipotensi, maka pascaoperasi
kesadaran pasien tidak akan sembuh, dan pasien akan
mengalami kejang fokal atau umum, rigiditas
ekstensor, papiledem, mata terfiksasi, dilatasi pupil,
dan hemiparesis.
Bila terjadi emboli serebral maka dapat terjadi
gejala hemiplegia, defisit lapangan penglihatan, dan
kejang.

Komplikasi neurologis terjadi karena infiltrasi


leukemik pada meningen, otak, dan saraf kranial atau
tepi atau perdarahan intrakranial dan infeksi. Lesi
pada otak yang paling sering adalah atropi serebral
(65%), kemudian infiltrasi leptomeningeal dan
berbagai macam perdarahan.3 Perdarahan petekial
dan gagalnya kemoterapi menembus blood brain
barrier, maka masuklah sel-sel leukemia dari darah
ke dalam susunan saraf pusat, dan terjadilah leukemia
susunan saraf pusat.
Manifestasi klinis

Gejala serebral leukemia adalah muntah, nyeri


kepala, papildem, nafsu makan dan berat badan
bertambah, kelainan saraf kranial, kejang, ganguan
penglihatan, dan ataksia. Muntah, nyeri kepala dan
papiledem karena peninggian tekanan intrakranial;
kejang jarang terjadi, kadang-kadang ditemukan
kuduk kaku. Kelainan saraf kranial relatif sering
dan terjadi akibat infiltrasi sel-sel leukemia pada
meningen basal, yang sering terkena adalah
N.fasialis, abdusens, dan auditori. 3 Nafsu makan
dan berat badan bertambah indikasi adanya
infiltrasi ke hipotalamus. Hiperleukositosis yang
terjadi leukemia limfoblastik akut dapat
29

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

menyebabkan terjadinya sindrom leukostatik


dengan gejala neurologis berupa papiledem,
gangguan pendengaran, gengguan fungsi vestibular, dan berbagai macam defisit neurologis fokal.
Gejala akan hilang apabila jumlah leukosit
menurun.
Diagnosis
Jumlah sel dalam cairan serebrospinal meningkat, kadar
glukosa menurun pada kira-kira 10% kasus, dan kadar
protein meningkat pada kira-kira 50% kasus. CT scan
kepala menunjukkan pelebaran sutura, MRI menunjukkan adanya kelainan di meningen, terutama
apabila memakai kontras.
Profilaksis dan pengobatan
Pengobatan leukemia susunan saraf pusat terdiri
atas kemoterapi sistemik dengan berbagai macam
obat, pengobatan intratekal dan iradiasi kraniospinal. Leukoensefalopati akut dapat terjadi setelah
pengobatan terutama setelah kombinasi metotreksat intratekal dan iradiasi susunan saraf pusat.
Keadaan ini disebabkan oleh virus (J C virus) yang
biasa pada anak kecil, yang terreaktivasi, menyebabkan infeksi, dan terjadi demielinisasi.
Gejala klinisnya berupa demensia, spastisitas,
ataksia, gejala neurologis fokal yaitu hemiparesis
dan buta; kadang-kadang terjadi kejang-kejang
dan gangguan kesadaran. Keadaan ini dapat
menyebabkan kematian atau sembuh dengan gejala
sisa neurologis.
Beberapa bulan sampai beberapa tahun setelah
profilaksis dapat juga terjadi gejala neurologis
berupa kejang dan hemiparesis. Pada MRI terdapat
kelainan fokal progresif, multifokal, atau difus pada
substansia alba. Pada CT-scan kepala tampak
adanya kalsifikasi mikroangiopati. Kelainan ini
biasanya bilateral dan lebih jelas di daerah putamen
dan kapsula interna, tetapi dapat juga di korteks
serebral dan serebelum, dan kalsifikasi korteks ini
dapat menyerupai railroad tracks pada sindrom
Sturge-Weber. Hal ini biasanya terjadi pada
profilaksis dengan iradiasi pada anak di bawah
umur 5 tahun. Pada pengamatan jangka panjang
terdapat pula defisit fungsi intelektual, kemampuan akademik, perhatian, konsentrasi, dan
memori jangka pendek.
30

Komplikasi Neurologis karena Obat


Antineoplastik
Komplikasi penggunaan vincristine adalah neuropati
perifer yang berhubungan dengan dosis. Kelainan
saraf kranial jarang, dan biasanya yang terkena neuritis
optika, ptosis, optalmoplegia, dan palsi fasial, selalu
disertai kelemahan dan atrofi otot perifer. Gangguan
autonomik berupa konstipasi, ileus paralitik, atoni
kandung kencing , dan hipotensi ortostatik. Neuropati
vincristine akan kembali normal setelah penghentian
pemberian vincristine. Kejang dan koma jarang terjadi
pada pengobatan dengan vincristine.
Komplikasi neurologis pemberian methotrexate
intratekal ada 2 : 1. araknoiditis kimia dengan gejala
demam, nyeri kepala, sakit pinggang (back pain), dan kaku
kuduk.3 Komplikasi yang lebih serius adalah timbulnya
paraparesis atau paraplegia sementara atau menetap.
Komplikasi neurologis yang terjadi pada L-asparaginase
adalah trombosis intrakranial dan infark hemoragik yang
terjadi pada 1-2% kasus dengan gejala nyeri kepala,
penurunan kesadaran, kejang fokal, dan hemiparesis yang
disebabkan oleh defisiensi antitrombin, plasminogen, dan
fibrinogen dengan akibat terjadinya gangguan pada
hemostasis plasma. Cisplatin adalah obat antineoplastik
yang digunakan pada neuroblastoma, osteosarkoma, dan
tumor lain dapat menyebabkan gangguan pendengaran
frekuensi tinggi, terutama pada anak yang masih muda.
Kadang-kadang penggunaan cytosine arabinoside dapat
terjadi komplikasi berupa paraplegia, buta, dan neuropati
perifer. Komplikasi lain berupa kelainan serebelar, kejang,
dan leukoensefalopati. Gejala biasanya timbul dalam 24
jam setelah pengobatan terakhir, dan dengan dosis tinggi
kejadiaan toksisitas susunan saraf pusat bertambah.
Fluorouracil dapat menyebabkan kelainan serebelum
dengan disfungsi cara berjalan dan koordinasi. Kelainan
akan sembuh dengan menghentikan pengobatan. Pada
pasien yang mendapat pengobatan fenitoin dan
methotrexate, kadar fenitoin serum akan menurun, dan
akan menurunkan ambang kejang dan kejang dapat
timbul kembali.

Hipotiroidisme
Manifestasi Klinis
Berdasarkan gejala neurologisnya dibedakan dalam (a).
hipotiroidisme nongoiter neonatal, (b). hipotiroidisme

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

goiter kongenital, (c). hipotiroidisme goiter dengan tuli


(sindrom Pendred), (d). kretinisme endemik, (e).
defisiensi tiroid kongenital dengan hipertrofi muskular
(sindrom Kochet-Debr-Semelaigne).
Pada hipotiroidisme non goiter neonatal, kelenjar
tiroid tidak ada atau sangat kecil. Pada waktu lahir
gejala hipotiroidisme sukar ditentukan. Biasanya masa
gestasinya panjang dan berat lahirnya besar, cenderung
mengalami ikterus neonatal yang lama (prolonged
neonatal jaundice), perut besar, fontanel posterior luas,
kulit bercak-bercak, dan aktivitas motor menurun. Tuli
sensorineural terjadi pada paling sedikit 10% kasus dan
gangguan pendengaran terjadi karena gangguan
perkembangan koklea. Perkembangan motor dan
intelektual terlambat. Sepertiga jumlah kasus spastik,
tidak terkoordinasi, dan ataksia serebelar. Pada EEG
tampak perkembangan otak terlambat. Sindrom
Pendred (hipotiroidisme goiter dengan tuli) diturunkan secara resisif autosomal, dan terdapat kira-kira 7,5
% pada anak tuli.
Kretinisme endemik adalah hipotiroidisme yang
paling banyak terjadi, terutama di negara berkembang.
Kelainan neurologis berupa lingkar kepala kecil,
retardasi mental, tanda-tanda traktus piramidalis,
defisit ekstrapiramidal berupa distonia fokal atau
umum, cara jalan dan langkahnya khas seperti pasien
parkinsonisme. Tuli terjadi karena kerusakan kohlea,
terdapat pada 90% pasien kretinisme endemik.3 Pada
pemeriksaan CT scan, perkapuran pada ganglia basalis
pada 30% kasus, terutama pada pasien hipotiroidisme
berat dan yang telah berlangsung lama. Pada MRI
terdapat pelebaran fisura Silvii dan hiperintensitas
globus palidus dan substansia nigra.
Diagnosis

Diagnosis hipotiroidisme kongenital dipertimbangkan


pada anak dengan retardasi perkembangan, wajah
infantil, perut buncit, rambut dan kulit kering.
Diagnosis dipastikan dengan pertulangan terlambat,
pertumbuhan terlambat, proporsi badan infantil, dan
yang paling spesifik adalah menentukan kadar T4 dan
T3 serum, serta peninggian kadar TSH.
Pengobatan dan Prognosis
Pengobatan hipotiroidisme dengan levotiroksin
sintetik. Apabila pengobatan dimulai dalam minggu
pertama kehidupan, pertumbuhan somatik dan lingkar

kepala menjadi normal, tetapi prognosis untuk fungsi


mental kurang jelas. Faktor risiko independen yang
paling penting untuk outcome adalah beratnya
hipotiroidisme kongenital pada saat diagnosis, yang
dapat dilihat dari kadar T4 permulaan dan maturasi
tulang. Umur saat pengobatan dimulai, dosis T4 dan
T4 plasma selama pengobatan kurang penting untuk
menentukan perkembangan kognitif di kemudian hari.
Diabetes Mellitus
Komplikasi neurologis pada diabetes melitus (DM)
terjadi karena penyakitnya sendiri atau karena
hipoglikemia. Hipoglikemia menyebabkan kelainan
susunan saraf pusat berupa kejang, koma, dan sindrom
mental organik, sedangkan komplikasi neurologis pada
DM berupa kelainan saraf sentral atau perifer.10
Neuropati diabetik
Neuropati merupakan komplikasi DM yang paling
umum, terjadi pada kira-kira 50% pasien yang
mendapat insulin; terjadi berhubungan dengan kontrol
metabolik, dan biasanya pada kasus yang lama.10
Neuropati terjadi karena hiperglikemia dan berhubungan dengan lama dan beratnya hiperglikemia.
Manifestasi klinis
Neuropati pada DM terdiri atas polineuropati simetris
distal, neuropati motor proksimal dan neuropati fokal.
Jenis neuropati diabetik yang paling sering adalah
kombinasi polineuropati sensorimotor autonomik
dengan berbagai tingkatan, dan kelainan sensori
berbentuk kaos kaki dan kaos tangan. Gejala neuropati
berupa parestesi, kaki terasa seperti terbakar, kulit sakit
seperti terbakar, kram, nyeri seperti ditusuk-tusuk,
pada malam hari tambah buruk Pada kasus yang berat
terdapat anestesia dengan ulkus neuropatik dan
artropati. Neuropati fokal dan multifokal termasuk
mononeuropati akut atau mononeuropati multipleks
terjadi tersendiri, yang sering terkena adalah saraf
medianus, ulnaris, dan poplitea lateralis.
Pemeriksaan penunjang
Pemeriksaan EMG menunjukkan adanya denervasi
dan pemeriksaan ini lebih sensitif daripada kecepatan
hantar saraf. Pada polineuropati awal amplitudo
potensial sensori berkurang dan potensial cetusan
somatosensori lambat.
31

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

Pengobatan

Ketoasidosis diabetik

Pasien yang mendapat injeksi insulin terusmenerus menunjukkan perbaikan kecepatan antar
saraf dalam jangka waktu pendek dan panjang.
Yang paling baik adalah mengontrol kadar glukosa
darah. Pengobatan dengan ganglioside memperbaiki kecepatan hantar saraf motor dan sensori,
nyeri pada neuropati dapat diobati dengan fenitoin
atau karbamazepin. Kelainan autonomik dapat
diobati dengan metoclopramide untuk kelainan
matilitas gastrointestinal, dan fludrokortison untuk
hipotensi ortostatik.

Gejala yang mendahului ketoasidosis diabetik adalah


tidak nafsu makan, haus, nyeri kepala, lemas, nyeri
otot dan perut, dan pernapasan cepat dan dalam
(Kussmaul), distimulasi oleh asidosis metabolik berat.
Hal ini menyebabkan hipokapnia dan vasokonstriksi
serebral dengan akibat aliran darah otak berkurang dan
kebutuhan oksigen otak berkurang, karena adanya
sawan darah otak, maka pH otak tidak jelas terpengaruh. Sebagai akibat, derajat kelainan susunan
saraf pusat dan penyembuhannya bervariasi.
Manifestasi neurologis

Retinopati

Frekuensi retinopati meningkat berhubungan dengan


lamanya DM. Perubahan retina berupa mikroaneurisma, perdarahan, eksudat, edem pada makula,
perdarahan preretina, dan neovaskularisasi.
Embriopati

Sejumlah malformasi susunan saraf pusat dan lainnya


pada bayi baru lahir dari ibu diabetik adalah defek tuba
neural (anensefali, spina bifida), displasia kanudal,
mikrosefali, hipoplasia N.optikus, hidrosefalus, atrofi
otak, dan retardasi mental. Kebanyakan terjadi sebelum
minggu ke-tujuh kehamilan.10
Komplikasi Susunan Saraf Pusat

Anak dan remaja yang menderita DM dalam 5


tahun pertama kehidupannya menunjukkan defisit
kognitif di semua bidang, termasuk intelegens,
kemampuan visuospatial, kecepatan motor, dan
koordinasi mata-tangan lebih cepat daripada
mereka yang menderita DM lebih lambat. Sebagai
akibatnya anak-anak tersebut mempunyai kemampuan sekolah kurang. Otak muda lebih
sensitif terhadap gangguan metabolisme yang
disebabkan oleh DM, anak yang menderita
hipoglikemia berat, terutama sebelum berumur 5
tahun mempunyai risiko tinggi terhadap abnormalitas neuropsikologik.
Kejang tidak biasa terjadi pada DM anak,
sedangkan EEG abnormal pada DM diduga karena
sering menderita episod hipoglikemia berat atau
ketoasidosis diabetik.10
32

Pemeriksaan patologik pada otak anak yang meninggal


karena ketoasidosis diabetik menunjukkan edem otak
umum, herniasi tonsil unkus, dan nekrosis serebelum.
Patogenesisnya tidak diketahui. Serebral edem biasanya
lebih jelas setelah beberapa jam pengobatan ketoasidosis diabetik dimulai, telah ada perbaikan biokimia,
dengan gejala perubahan status mental yang berkembang menjadi koma. Kelainan neurologis lain
berupa optalmoplegia dan dalam posisi dekortikasi atau
deserebrasi.10
Pemeriksaan laboratorium

Pemeriksaan EEG abnormal dan derajat abnormalitasnya berhubungan dengan kelainan biokimia
(glukosa serum, osmolaritas, bikarbonat), tetapi tidak
dengan pH. Pemeriksaan CT-scan kepala dapat
menunjukkan adanya edem serebral.
Pengobatan

Pengobatan harus diberikan agresif termasuk hiperventilasi, pembatasan pemberian cairan, dan kalau
perlu diberi manitol.

Daftar Pustaka
1.

2.

Saing B, Soetomenggolo TS. Manifestasi neurologis


penyakit sistemik Dalam: Soetomenggolo TS, Ismael S,
penyunting. Buku ajar neurologi anak, Jakarta: Ikatan
Dokter Anak Indonesia, 2000. h. 466 534.
Plum F, Posner JB. Multifokal, diffuse, and metabolic
brain diseases causing stupor and coma. Dalam: Plum
F, Posner JB, penyunting. The diagnosis of stupor and

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 1 (Supplement), Juni 2004

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

coma. Philadelphia: FA. Davis, 1980. h. 77-303.


Menkes JH, Fink BW, Huvitz CGH, Hyman CB, Jordan SC, Watanabe F. Neurologic manifestations of systemic disease. Dalam: Menkes JH, Sarnat HB,
penyunting. Child neurology. Philadelphia. Lippincott
Williams & Wilkins, 2000. h. 1093-154.
Bashis OA. Disorder of the respiratory track. Dalam:
Elzouki AY, Harfi HA, Nazer HM, penyunting. Textbook of clinical pediatrics. Tokyo: Lippincott Williams
& Wilkins, 2001. h. 167-83.
Volpe JJ. Hypoglycemia and brain injury. Dalam: Volpe
JJ, penyunting. Neurology of the newborn. Tkyo: W.B.
Saunders company, 2001. h. 497-520.
Srinivasan G, Pildes RS, Cattamanchi G dkk. Plasma
glucose value in normal neonates: a new look. J.Pediatr
1986;109:114-7 (Dikutip oleh Volpe JJ, 2001)
Heck LJ, Erenberg A. Clinical and laboratory observation. J.Pediatr 1987;0:119-22, (Dikutip oleh Volpe JJ,
2001).
Lilien LD, Pildes RS, Srinivasan G. Treatment of neonatal hypoglycemia with minibolus and intravenous glucose infusion. J.Pediatr 1980;97:295, (Dikutip oleh
Volpe JJ, 2001).
Ashwal AA. Hypoglycemia in infants and children.

10.

11.

12.

13.

14.

Dalam : Elzouki AY, Harfi HA, Nazer HM, penyunting.


Text book of clinical pediatrics. Tokyo: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. h. 1350-8.
Steinberg A, Frank Y. Neurological manifestations of
systemic diseases in children (International review of
child neurology series). Dalam: Steinberg A, Frank Y,
Penyunting. New York: raven Press, 1993.
Frank Y, Ashwal S. Neurologic disorders associated with
gastrointestinal diseases, nutritional deficiencies, and
fluid-electrolyte disorders.Dalam : Swaiman K, Ashwal
S, penyunting. Pediatric neurology principles & practice. Toronto: Mosby, 1999. h. 1438-69.
Matto TK, Gruskin AB, Dabbagh S, Apostol E,
Fleishmann L. Hyponatremia and hypernatremia.
Dalam: Elzouki AY, Harfi HA, Nazer HM, penyunting.
Text book of clinical pediatrics. Tokyo : Lippincott Williams & Wilkins, 2001. h. 732-6.
Volpe JJ. Neonatal Seizures. Dalam: Volpe JJ,
penyunting. Neurology of the newborn. Tokyo: W.B.
Saunders company, 2001. h. 178-214.
McGraw ME, Halka-Ikse K. Neurologic developmental sequelae of chronic renal failure in infancy. J.
Pediatr 1985;106:579-82 (Dikutip oleh Menkes JH,
2000).

33