Anda di halaman 1dari 11

Pengaruh Irama Sirkadian dalam Perasaan Lemas dan Lelah

Abstract
Nowadays people in the world have had a transportation technology that allows them to travel
through areas with significant time difference. This allows the jet-lag, which is closely related to
a mechanism called the circadian rhythm. In the normal cycle of human experience night / day,
vital body functions changed in a period of 24 hours. This rhythm is known as circadian rhythms
and influenced by the environment. Master biological clock that serves as a pacemaker or pacemaker centers neural circadian timing system in mammals, including humans; was
suprakiasmatikus nucleus (SCN). Levels of clock proteins that fluctuate causing cyclic changes
in the signal out of the SCN, which in turn leads to cyclic changes in effector organs throughout
the day. In addition to endogenous factors (suprachiasmatic nucleus) that affect circadian
rhythms, there are also external factors, namely exogenous factors. Exogenous factors is
composed of various kinds, such as the Earth's rotation, illumination factor, season, temperature
factors, eating, and cues / clues on the timing and schedule of activities.
Keywords: jet lag, circadian rhythm, factors, mechanisms, nucleus suprakiasmatikus
Pendahuluan
Saat ini manusia di dunia telah memiliki teknologi transportasi yang memungkinkan
mereka untuk bepergian melintasi daerah yang memiliki perbedaan waktu signifikan. Hal ini
memungkinkan terjadinya jet-lag, yang berhubungan erat dengan suatu mekanisme yang disebut
irama sirkadian. Irama sirkadian atau yang sering disebut bioritmik mengatur tubuh manusia
untuk mendapat istirahat yang cukup, menjaga suhu tubuh, serta mengatur sekresi tubuh. Hampir
semua organisme, termasuk hewan dan tumbuhan juga memiliki irama sirkadian, karena itu
penting bagi kita untuk mengetahui mekanisme pengaturan irama sirkadian serta faktor-faktor
yang dapat memengaruhinya.
Setiap

manusia

pasti

memiliki

koordinasi

irama

sirkadian.

Sirkadian

merupakan arti dari, sirka yaitu kira-kira dan dian yaitu satu hari. Jadi dapat kita

Jadi irama sirkadian mengatur sadarnya dan tidur seseorang. ginjal. Rata-rata irama sirkadian untuk manusia adalah sekitar 25 jam.2 Pergiliran energi yang kita alami terikat pada ritme ultradian yang mengatur kerja penanda-penanda fisiologis kewaspadaan pada interval antara 90-120 menit. Variasi harian yang menonjol terjadi pada fungsi endokrin. titik dimana bagian dari serat saraf masing-masing mata menyilang ke belahan otak yang berlawanan. dan kognitif. Irama Sirkadian Pada manusia yang mengalami siklus normal malam/siang. saat tidak ada cahaya atau sumber pengingat waktu yang lain (misal penetapan waktu seperti waktu makan dan menonton televisi) mengadopsi rutinitas tidur bangun yang menyerupai 24 jam. Setiap individu atau manusia memiliki irama sirkadian yang berbeda-beda. termoregulasi. Waktu yang dibutuhkan adalah kurang lebih satu minggu. Apabila irama sirkadian terganggu atau terjadi perubahan irama yang diterima atau dirasakan. termasuk manusia. walaupun rentang irama sirkadian untuk orang yang berbeda beragam dari 16-48 jam. 3 Telah terbukti bahwa tubuh manusia. jantung. adalah nukleus suprakiasmatikus (SCN) (Gambar 1). Penghancuran bilateral nuklei ini menyebabkan hilangnya ritmisitas sirkadian . paru. fungsi vital tubuh berubah dalam periode 24 jam. maka tubuh akan membutuhkan waktu untuk menyesuaikan irama yang berbeda tersebut. Ritme ini dikenal sebagai ritme sirkadian dan dipengaruhi oleh lingkungan. gastrointestinal.4 Mekanisme dan fungsi Jam biologis induk yang berfungsi sebagai pemacu atau pace-maker neural pusat system waktu sirkadian pada mamalia. Irama ultradian menggambarkan bagian waktu di dalam irama sirkadian. termasuk manusia.1 Irama sirkadian adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan pola hidup organisme setiap hari. 2 Siklus tidur-bangun merupakan gambaran paling nyata dari irama 24 jam pada manusia. Irama sirkadian juga mengatur siklus irama tidur jaga seseorang.katakan bahwa sirkadian memiliki arti yaitu siklus yang berlangsung satu hari atau kira-kira sekitar dua puluh empat jam atau dapat kita katakan seperti weker yang ada didalam pikiran kita. Nukleus ini terdiri dari sekelompok badan sel saraf di hipotalamus diatas kiasma optik.

harvard. Gen-gen spesifik di dalam neuron SCN yang aktif sendiri memicu serangkaian proses yang menyebabkan terbentuknya protein jam di sitosol yang mengelilingi nukleus. Seiring dengan berjalannya hari. Periode dan fase oscillator neural endogena secara normal disinkronisasi terhadap periode 24 jam siklus lingkungan terang-gelap. Kadar protein-protein jam yang berfluktuasi menyebabkan perubahan siklik sinyal keluar dari SCN. Lingkungan yang gelap mengaktivasi sekresi melatonin dan sebaliknya cahaya menghambat sekresi tersebut. menuruni medula spinalis dan melalui ganglion servikal superior menuju kelenjar pineal. Nukleus suprakiasmatikus (SCN) Sumber: healthysleep.med.4.5 Mediator yang paling penting pada petunjuk ini adalah melatonin. Sinyal cahaya disampaikan ke kelenjar pineal melalui jalur saraf. yang pada gilirannya menyebabkan perubahan siklik organ-organ efektor sepanjang hari. akhirnya mencapai jumlah kritis.endogena yang hanya dapat disimpan dengan transplantasi struktur yang sama dari donor. protein-protein jam ini terus menumpuk. Di Gambar 1. Jalur ini berjalan melalui osilator sirkadian di hipotalamus. Melatonin disintesis dari serotonin oleh dua enzim yaitu N-asetiltransferase (NAT) dan hidroksi-indol-Ometiltransferase (HIOMT). Masing-masing siklus berlangsung selama satu hari. Karena tidak lagi dihambat maka gen-gen ini kembali aktif untuk memproduksi protein jam dan siklus kembali berulang. Kadar protein jam secara perlahan menurun karena mengalami penguraian di dalam nukleus sehingga pengaruh inhibitoriknya pada perangkat genetik protein jam berkurang.edu sini protein-protein tersebut menghambat proses genetik yang menyebabkan produksinya. suatu jarak monosinaptik yang menghubungkan retina dengan SCN. Pelepasan norepinefrin ke pinealosit yang diinduksi oleh gelap mengaktivasi reseptor β-adrenergik yang berhubungan . Melatonin adalah hormon kegelapan.5 Para ilmuwan telah berhasil mengungkap mekanisme molekular yang mendasari osilasi sirkadian SCN. saat protein tersebut diangkut ke nukleus. yaitu suatu hormone yang disekresi oleh kelenjar pineal. Irama sirkadian mamalia seperti kereta api oleh siklus teranggelap diperantarai melalui traktus retinohipotalamus.

melatonin. 18. Tahap REM lebih sering muncul pada siklus tidur bayi dan menghasilkan tidur yang lebih pendek.00. pada sore hari.4.dengan aktivitas cAMP (cyclic adenosine monophosphate) dan aktivitas NAT. Selama akhir hidup memasuki usia tua. ekskresi urin. kemudian menurun. pola ‘REM tenang’ (juga dikenal tidur tenang atau indeterminan) pada bayi masih tidak bisa disamakan dengan empat jenis pola EEG (electroencephalographic) yang biasa muncul pada pola orang dewasa. Siklus ini dimodulasi oleh siklus terang-gelap yang mempengaruhi jam dalam manusia.7 Tidur bagi bayi baru lahir amat berbeda dengan orang dewasa. suhu tubuh akan berfluktuasi sebanyak 1 derajat celcius. bayi langsung memasuki tahap REM aktif. Di tempat ini. memuncak di sore hari.5 jam sehari.9 Irama sirkadian memengaruhi suhu tubuh inti dan perifer. dan mencapai titik terendahnya di pagi hari. penurunan suhu inti tubuh dan denyut jantung. REM menempati persentase waktu tidur total yang lebih konstan dibandingkan tidur gelombang lambat. .5% tidur REM dengan sisa waktu tidur relatif konstan. Sejak awal tidur. 5-10% tidur tahap I. dan kortisol). pelepasan hormon (yaitu hormone pertumbuhan. tidur terjadi sekitar 10 jam sehari. mulai meningkat antara pukul 5 dan 6. 6 Terjaga-tidur merupakan ritme siklik. sedangkan pada orang dewasa hanya 20 persen. tidur hanya terjadi sekitar 7-9 jam sehari. tapi sebetulnya terdapat ratusan ritme sirkadian lainnya yang mempengaruhi fisiologis dan kinerja seseorang. serta peningkatan pelepasan prolaktin. rata-rata.00-18. Sekresi melatonin nocturnal menyebabkan rasa kantuk.1 Salah satu ritme sirkadian yang paling banyak diketahui adalah siklus terjaga-tidur (sleep-wake cycle). Suhu tertinggi terjadi pada pukul 16. Contohnya. Aktivasi sinaps simpatik β-adrenergik ini menstimulasi sekresi melatonin. Suhu tubuh terendah di malam hari. Tempat kerja melatonin berada di nukleus suprakiasmatik (SCN) di hipotalamus. Bayi yang berusia di bawah enam bulan menghabiskan 50 persen waktu tidurnya dalam tahap REM (rapid-eye-movement) aktif. yang tampaknya. Selain itu saat dewasa muda. Pada usia remaja tidur terjadi sekitar 8. Berbeda dengan orang dewasa yang umumnya tidak langsung masuk tahap REM sampai setelah 90 menit dalam satu siklus tidur. berjalan dalam siklus 25-jam jika tidak dipengaruhi oleh petunjuk luar. 20-25% tidur REM. Jumlah tidur REM turun tajam pada tahun kelahiran pertama dengan berkembangnya siklus REM-NREM. dan 10-20% tidur tahap III-IV. 50% tidur tahap II. 8 Profil usia yang berbeda ada untuk tidur REM. dan 20% tidur REM. memperlihatkan ritme sirkadian yang serupa dengan ritme untuk suhu tubuh. Sampai menginjak usia enam bulan. melatonin menghambat aktivitas metabolik. Pada usia sekolah. dan bahkan aktivitas enzim hepar. mencapai puncak.

yang beberapa di antaranya berkumpul membentuk pusat yang mengontrol reflex menelan.Ekskresi urin fosfat menunjukkan irama sirkadian. suhu tubuh.11 Formatio retikularis (Gambar 3) terdiri atas jaringan kompleks badan sel dan serabut saraf yang saling terjalin membentuk inti sentral batang otak.6. muntah serta reflex pernafasan dan kardiovaskular. Hipotalamus mengatur suhu tubuh dengan cara memicu timbulnya keringat atau menggigil. Hipotalamus juga mengintegrasikan respons-respons sistem simpatis dan parasimpatis. memiliki cabangcabang yang meluas ke dalam hipotalamus dan berakhir dekat pembuluh darah dan neuron. Hipotalamus terlibat dalam memantau dan berespons terhadap perasaan marah. Hipotalamus memiliki jam biologis yang mengontrol ritme tubuh sehari-hari.com penting dalam mengendalikan keseimbangan air. dengan tingkat terendah pada pagi hari dan tertinggi pada sore hari. Neuron ini mencakup jaras ascendens dan descenden. Hipotalamus terletak di batang otak tepatnya di diencephalon. Hipotalamus limbik. dekat dengan ventrikel otak ketiga (ventrikulus tertius). Hipotalamus dianggap sebagai kelenjar endokrin (hormonal) utama di tubuh dan mengontrol sekresi beberapa hormon penting. Hipotalamus adalah bagian otak yang Sumber: www. Bagian ini .upright-health. Ia terletak di sisi inferior thalamus.10 Struktur organ yang berperan Hipotalamus struktur Gambar primer bertanggungjawab di untuk 2) adalah otak yang mempertahankan homeostasis fisiologis. pertumbuhan tubuh. dan takut. Sel ependim yang telah dimodifikasi. tanisit. Hipotalamus juga dihubungkan melalui jaringan saraf yang luas ke struktur lain di sepanjang korteks serebri dan sistem Gambar 2. membentuk dasar serta bagian bawah sisi dinding ventrikel ketiga. dan rasa lapar. nafsu.

Sinyal inhibisi ini tampak disebabkan oleh pelepasan neurotransmitter serotonin oleh sel formatio retikularis. diubah. Fungsi utama sistem retikularis meliputi integrasi berbagai proses kortikal dan subkortikal yaitu penentuan status kesadaran dan keadaan bangun. modulasi transmisi informasi sensorik ke pusat-pusat yang lebih tinggi. dan konsentrasi. Nuklei raphe (Gambar 4) mengeluarkan zat yang menyebabkan tidur ringan. Neuron ini serta proyeksinya adalah bagian dari kelompok fungsional sel. pengaturan respons otonom. Proses tidur terjadi apabila pusat tertentu di batang otak mengirim sinyal inhibisi ke neuron di sepanjang RAS.12 Neuron yang berasal dari nuklei raphe media (mengandung serotonin). bukan kelompok anatomis sel. Berbagai neuron di formasio retikularis mengirim informasi ke area otak yang lebih tinggi untuk mempertahankan keadaan terjaga dan siaga. yang disebut sistem aktivasi reticular (reticular activating system. Serotonin menghambat stimulasi RAS.bg Fungsi formatio retikularis sangat penting untuk kehidupan. RAS). modulasi aktivitas motorik.berhubungan ke bawah dengan sel-sel intermunsial medula meluas atas ke spinalis dan ke dan dalam diensefalon dan telensefalon.framar. Proses tidur jaga juga berada di bawah kontrol formatio retikularis.11. sedangkan locus coeruleus merupakan sekelompok sel saraf pembentuk zat kimia noradrenalin . yang secara temporer mengakhiri perilaku yang disadari. perhatian. Gambar 3. Formasi retikularis batang otak terletak strategis di bagian tengah jaras saraf ascendens dan descendens antara otak dan medulla spinalis sehingga memungkinkan pemantauan lalu lintas saraf dan berpartisipasi dalam semua transaksi batang otak hemisfer otak. dan pengaturan siklus tidur-bangun. Formatio reticularis Sumber: medpedia. atau diinterupsi. pada daerah lokus coeruleus pada medulla oblongata dorsal (mengandung norepinefrin) menyumbang akson pada sistem desenden medulla oblongata ventromedial. Tidur dan terjaga biasanya mengikuti pola siklik kecuali pola tersebut dihambat. RAS mempertahankan keadaan terjaga.

Nuklei raphe faktor eksogen. makan. informasi sinar mencapai SCN melalui RHT (jalur monosinaptik dari sel-sel ganglion retina menuju SCN) dan melalui jalur kedua yang dinamakan GHT. faktor iluminasi cahaya. terdapat pula faktor dari luar. Informasi ini kemudian ditransmisikan menuju kelenjar pineal untuk meregulasi sekresi melatonin.13 Gambar 5.(sesuku dengan adrenalin) yang ada di batang otak yang mengirimkan julurannya ke cortex cerebri dan beberapa bagian otak lainnya. Cahaya terang diyakini sebagai zeitgeber yang paling penting. Sebuah pancaran cahaya yang diberikan terhadap organisme dalam kondisi yang konstan tanpa pengaruh waktu dengan segera mengatur ulang waktu dengan jumlah yang bergantung pada waktu dimana ia diberikan. yaitu Gambar 4. Tentu saja. pengaruh sosial yang berperan melalui irama tidur-jaga dapat menjadi sangat .000 lx yang jika dibandingkan dengan cahaya lampu ruangan. dan oleh karena itu. Locus coeruleus mengendalikan sekresi yang membuat otak tidur lelap. Perintis sirkadian berfungsi sebagai jam karena periode endogennya disesuaikan terhadap periode eksternal 24 jam melalui pergantian fase induksi sinar yang mengatur ulang getaran pace-maker. Locus coeruleus Faktor yang Sumber: www. seperti rotasi bumi.flyfishingdevon. hanya 500 lx atau kurang. suatu saat. faktor suhu. Para ilmuwan mempercayai bahwa sinar matahari dapat menghasilkan intensitas >100. tidak cukup dalam lingkungan yang diluar kendali. Faktor eksogen ini terdiri dari Sumber: www. Seperti yang telah disebutkan sebelumnya. pajanan cahaya terang.uk berbagai macam.uccs.edu mempengaruhi Selain suprakiasmatik) faktor yang endogen (Nukleus mempengaruhi irama sirkadian. dan isyarat / petunjuk waktu dan jadwal kegiatan.co. musim.

Temperatur tubuh aktual ditentukan melalui produksi panas dan kehilangan panas. Pengaruh tersebut bukanlah pengaruh langsung terhadap struktur-struktur sirkadian tetapi kemungkinan berupa pengaruh tidak langsung melalui pengaruh temperatur lingkungan terhadap keadaan terangsang organisme. Hal ini dapat menjelaskan mengapa papan nama suatu restoran dapat menarik perhatian kita ketika kita sedang mengendarai mobil di jalan raya dan sedang lapar. terutama daerah motoriknya dapat mengaktifkan RAS. Rangsang tertentu yang bermakna untuk individu tertentu dapat terseleksi sedangkan rangsang lainnya mungkin diabaikan. Serat-serat ini membentuk sistem pengaktif retikular (reticular activating system.12 . organ terbesar manusia. dan level aktivitas. meluas di seluruh batang otak dan masuk ke dalam thalamus. paparan cahaya. walaupun ada suara geledek yang keras. Hal lain yang sering terjadi adalah ketika seorang ibu dapat tertidur. Kehilangan panas terjadi melalui kulit. Kebanyakan dari percobaan ini dilakukan pada hamster dalam percobaan lari dalam roda. Serat-serat ascendens yang berasal dari formatio retikularis membawa sinyal ke atas untuk membangunkan dan mengaktifkan korteks serebri.penting. Temperatur telah dibuktikan mempengaruhi irama sirkadian pada beberapa spesies dan juga telah dibuktikkan kurang efektif pada beberapa spesies. berupa perubahan dalam level aktivitas dan suhu tubuh. tetapi terbangun ketika mendengar suara tangisan yang lemah dari bayinya merupakan suatu proses habituasi dari peran sistem retikularis. Sebaliknya serat-serat descendens dari korteks.Pemberian makan atau pola makan pada saat yang sama setiap hari akan menggerakkan beberapa respon rutin pada organisme. Masa laten permulaan tidur berhubungan baik dengan jumlah hilangnya panas sebelum tidur dan dicirikan oleh penyebaran panas dari dalam ke perifer tubuh.5 Sistem retikularis juga dianggap berperan dalam proses habituasi (kebiasaan) yaitu mengurangi respons terhadap rangsang monoton seperti berdetaknya jam dinding. RAS) yang mengontrol derajat keseluruhan kewaspadaan korteks dan penting dalam kemampuan untuk mengarahkan perhatian. Jaringan ini menerima dan mengintegrasikan semua masukan sinaptik sensorik yang datang.14 Koordinasi fungsi otak Terdapat suatu anyaman neuron-neuron yang saling berhubungan yang disebut formatio retikularis. Level aktivitas telah ditunjukkan terhadap pergantian fase menstimulasi pada binatang.

Karena neurotransmitter dilepaskan dari neuron prasinaps. Contoh neurotransmitter inhibisi adalah GABA. Glutamin adalah contoh neurotransmitter eksitasi. bumi dibagi menjadi 24 jam zona waktu. Neuromodulator biasanya membutuhkan waktu lebih lama untuk bekerja dibandingkan neurotransmitter dan dapat berfungsi untuk meningkatkan atau mengurangi transkripsi DNA dan sintesis protein. dan biasanya dopamin. yang disebut dengan neuromodulator. mood. Sindroma ini transien. sel pascasinaps harus memiliki reseptor spesifik untuk neurotransmitter tersebut di membrane selnya. Neuromodulator sering memengaruhi respons sel pascasinaps terhadap neurotransmitter. yang sering dihubungkan dengan tidur siang berlebihan. terjadi ketika seseorang melakukan perjalanan transmeridian melewati berbagai zona waktu. Neurotransmitter bekerja dengan cepat untuk memengaruhi neuron pascasinaps. terutama pada setengah malam pertama. nitrogen monoksida. glisin. Kebanyakan neurotransmitter disintesis di badan sel dan disalurkan melalui akson ke terminal akson. arah perjalanan dan fase dan usia orang yang berpergian yang mengganti kapasitas.11 Mekanisme jet-lag Lebih dari 60 juta penduduk mengalami perjalanan udara transmeridian setiap tahunnya. insomnia awita tidur dan bangun tidur sering. Karena itu. Agar berespons terhadap neurotransmitter tertentu. kotransmiter.Banyak neurotransmitter digunakan di sistem saraf. dan berkaitan dengan fungsi jangka panjang seperti belajar. Orang yang berpergian yang menghasbiskan waktu di luar rumah beradaptasi lebih cepat dibandingkan yang berada dalam ruang hotel. Beberapa neurotransmitter dapat merangsang atau menghambat sel pascasinaps. yang diduga akibat pemajanan cahaya ringan (di luar ruangan). Sering kali. seseorang mengalami perubahan dalam siklus terang- . tipikal berlangsung 2 sampai 14 hari tergantung pada jumlah zona waktu yang dilalui. Karena bumi berotasi pada porosnya setiap 24 jam. dan perkembangan. Sindroma perubahan zona waktu cepat atau yang lebih dikenal dengan jet lag. Rasa tidak enak di gastrointestinal sering terjadi. Akan tetapi sering kali memilik efek yang sama (eksitasi atau inhibisi) pada semua sel yang diikatnya. adalah tipe zat kimia yang sedikit berbeda dibandingkan neurotransmitter. masingmasing dengan 15 meridian. transmisi sinaptik biasanya terjadi dalam satu arah: dari neuron prasinaps ke neuron pascasinaps.

2. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2009. h. Psikologi.4. Brooker C. 48. Loeke J. Schust DJ. 191-3. Wade C. Schwaltz T. h. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2011. Sherwood L. At a glance sistem reproduksi. sehingga ia mengalami yang disebut dengan jet-lag. Residen Bagian Psikiatri UCLA. h. rasa mengantuk berlebihan sepanjang hari. sehingga menyebabkan tubuh harus kembali beradaptasi dengan lingkungan yang baru.Jakarta: Serambi Ilmu Semesta 2008. Fisiologi manusia: dari sel ke sistem. h. yaitu terutama iluminasi atau pencahayaan yang terbalik. h.11. Fauci AS. 87. Braunwald E. penulis mengambil kesimpulan bahwa laki-laki dalam skenario 3 mengalami kelelahan sebagai akibat dari perjalanannya melintasi zona waktu yang hampir terbalik. berkurangnya kesiagaan dan kinerja kerja sepanjang hari. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2005. Ed 13. Ed 6.14 Kesimpulan Sesuai dengan pembahasan diatas. . Akibat yang menyusul meliputi kesulitan memulai atau mempertahankan tidur. rasa tidak enak di gastrointestinal. Ed 9. Tavris C.152-5. 7. Heffner LJ. 4. Harrison: prinsipprinsip ilmu penyakit dalam volume 1.343-4. h. dan manifestasi psikosomatik lainnya.Jakarta: Erlangga 2007. Wilson JD. Isselbacher KJ. Terampil mengolah energi. Martin JB. Buku saku psikiatri. Daftar Pustaka 1. h. 5. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2003. 3. Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2004. Edisi kedua. berhubungan dengan faktorfaktor eksogen irama sirkadian.gelap dan ritme beraktivitas-istirahat dengan tujuan untuk menyesuaikan zona waktu yang baru. Ensiklopedia keperawatan. Kasper DL. sehingga terjadi perasaan lelah dan lemas pada laki-laki tersebut.749 6.

Muttaqin A. 10. h. h. Ed 3. Arvin AM. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2012. Asmadi. Kliegman RM. Nelson. 87-8. Buku ajar asuhan keperawatan dengan gangguan sistem persarafan. Clinical sleep disorders. Jakarta: Salemba Medika 2008. h.182 12.854.8. Insomnia dan gangguan tidur.Jakarta: Salemba Medika 2008.135-56. h. p. h. 11.Teknik prosedural konsep dan aplikasi kebutuhan dasar klien. Jakarta: penertbit buku kedokteran EGC 2009.Jakarta: penerbit buku kedokteran EGC 2003.Carney. Rafiudin R. . Bandung: Mizan Media Utama 2009.31-2.Jakarta: Elex Media 2004.Behrman RE.120-2. Ilmu kesehatan anak nelson. 9. 13.77. Buku saku patofisiologi. Unlimited potency of the brain. 14.Pasiak T. h.Corwin EJ. 2nd ed.