Acc Supervisor

Reading Assement
Divisi Endokrin-Metabolik

Dr. Krishna W Sucipto,SpPD.KEMD

Farmakologi dan Farmakokinetik Statin

Said Aandy Saida, Hendra Zufry, Krishna W Sucipto
Divisi Endokrin Metabolik - Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam
FK Unsyiah/RSUDZA Banda Aceh

1.

Pendahuluan
Farmakologis statin dinilai berdasarkan penghambatan pada jalur mevalonat endogen,

yang menyebabkan terjadinya biosintesis kolesterol dan isoprenoid. Statin mengikat

HMGCoA reduktase pada konsentrasi nanomolar, yang menyebabkan perpindahan efektif
dari HMGCoA substrat. Interaksi antara statin dan HMG-CoA reduktase dapat mencegah
konversi HMG-CoA ke L-mevalonate, sehingga mengakibatkan penghambatan biosintesis
kolesterol dan metabolit isoprenoid seperti geranylgeranyl pirofosfat (GGPP1) dan farnesyl
pirofosfat (FPP).1,2
Banyak penelitian telah membuktikan bahwa statin, selain digunakan pada penyakit
jantung koroner dan penurun kolesterol, statin menunjukkan berbagai efek pleiotropik yang
secara signifikan dapat berkontribusi terhadap inflamasi, neurologis, kondisi patologis dan
malignansi. Efek terapi yang utama pemberian obat-obat golongan statin dengan mereduksi
tingkat sirkulasi lipoprotein atherogenik melalui coenzim reduktase A yang bekerja
menghambat senyawa 3-hidroksi-3-metilglutaril (HMG-CoA) utamanya dalam jaringan liver.
Proses penurunan lipoprotein atherogenik ini mempunyai beberapa manfaat diantaranya pada
sistem vaskular, meliputi peningkatan derajat stabilitas lesi atherosklerotik dan meningkatkan
fungsi sel-sel endothel pada sistem vaskuler. Besarnya penurunan lipoprotein atherogenik ini
berbeda-beda tergantung jenis golongan statin yang digunakan.1,3
Meskipun golongan statin ini memiliki beragam bentuk sisi rantai yang rnenyerupai
HMG, namun statin "pharmacophore" lebih sering dikelompokkan sebagai senyawa lain yang
berbeda, khususnya dikaitkan dengan struktur dan substituen Cincin yang dimilikinya yang
ada diantara berbagai molekul statin yang berbeda. Perbedaan-perbedaan yang terjadi pada
farmakologi berpengaruh terhadap sifat senyawa tersebut antara lain meliputi: (1) Afinitas
1

terhadap bagian aktif dari enzim reduktase HMG-CoA, (2) Jumlah enzim yang bisa masuk ke
dalam jaringan-jaringan hepatik dan non-hepatik, (3) Keberadaan enzim ini dalam sirkulasi
sistemik yang diserap ke dalam jaringan non-hepatik, dan (4) Jalan dan cara proses
transformasi metabolik berikut proses eliminasinya. 1,3
Tinjauan dari segi farmakologi terhadap statin ideal ini adalah mencakup tingginya
afinitas lokasi aktif enzim tersebut, selektifitas statin pada sel-sel hepatik dibandingkan
dengan sel-sel non-hepatik, kondisi tinggi rendahnya kadar beberapa senyawa penghambat
baik aktif maupun sistemik, dan lamanya senyawa ini dalam memberikan efek terhadap
penurunan kadar lipoprotein tersebut. Kombinasi dari berbagai efek farmakologi obat ini
diharapkan dapat mengetahui lebih lanjut penggunaan obat statin ini terhadap peningkatan
profil klinis dari obat statin tersebut.4
II.

Farmakologi dan Farmakokinetik Statin

A.

Struktur A. Kimia dan Aktivitas Farmakologi

Desain struktural statin mempunyai fungsi yang berbeda dengan setiap komponen

tertentu dari molekul. Struktur kimia dari statin didasari oleh dua komponen, pharmacophore,
yang merupakan segmen asam dihydroxyheptanoic, Fungsi pharmacophore bergantung pada
penghambatan enzim HMG-CoA dengan cara kompetitif, tergantung dosis, dan reversibel.
Bagian dari pharmacophore, menurut sistem cincin kimia dimodifikasi dan sifat dari
substituen, menghasilkan struktur yang berbeda dari statin. Sistem cincin adalah struktur
hidrofobik yang kompleks, kovalen terkait dengan pharmacophore, yang terlibat dalam
interaksi ke HMG-CoA. Interaksi yang mengikat cincin dapat mengurangi kompetisi untuk
situs pengikatan antara statin dan endogen yang tertutup untuk enzim menghalangi
kemungkinan statin perpindahan oleh substrat endogen.1,3,5
Struktur cincin dapat mereduksi sebagian naftalena (lovastatin, simvastatin,
pravastatin), pirol (atorvastatin), indole (fluvastatin), pirimidin (rosuvastatin), piridin
(cerivastatin), atau quinoline (Pitavastatin). Substituen pada cincin menentukan kelarutan
statin, substituen yang berbeda pada struktur cincin menghasilkan struktur yang berbeda.
Misalnya, pada reduksi partial naftalena, akibat substituen dapat ditemukan pada CH3 dan
ester 2-methylbutyrate (lovastatin), atau ester 2,2- methylbutyrate (simvastatin), yang secara
substansial meningkatkan potensi obat; pada nitrogencontaining isopropil dan p substituen
-fluorophenyl (atorvastatin dan fluvastatin).1,5
Statin biasanya dikelompokkan dalam dua jenis; tipe 1, natural atau fungal derived
statin (lovastatin, simvastatin, pravastatin), menunjukkan dekat homologi struktural dan
2

berbeda dari tipe 2 dibentuk oleh statin sintetis. Statin tipe 1 awalnya diidentifikasi sebagai
metabolit sekunder jamur. Mevastatin, salah satu yang pertama diidentifikasi, diisolasi dari
Penicillium citrinum dalam bentuk aktif menyerupai HMGCoA prekursor kolesterol.
Selanjutnya, mevinolin atau lovastatin, diisolasi dari Aspergillus terreus.5,6
Perbedaan fungsional antara statin natural dan sintetis bergantung pada kemampuan
untuk berinteraksi dan menghambat HMG-CoA dan lipofilisitas. Statin tipe 2 membentuk
lebih banyak interaksi dengan HMG-CoA reduktase karena karakteristik struktural; misalnya,
atorvastatin dan rosuvastatin memiliki interaksi dengan mengikat hidrogen. Rosuvastatin juga
menunjukkan interaksi antara kelompok sulfonamide metana dan enzim HMG-CoA. Ini sifat
struktural yang membuat statin paling efisien dalam mengurangi aktivitas HMG-CoA sekitar
50%. Di antara statin disebutkan, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, dan fluvastatin yang
lipofilik, sedangkan pravastatin dan rosuvastatin lebih hidrofilik.5,6

Gambar 1. Jalur Mevalonat. Statin menghambat HMG-CoA reductase.1

B.

Farmakokinetik Statin
Farmakokinetik statin diatur oleh beberapa faktor, termasuk bentuk aktif atau lakton,

lipofilik atau hidrofilik dan metabolisme. Statin secara oral asam hidroksi aktif, kecuali untuk
lovastatin dan simvastatin, yang diadministrasikan sebagai prodrugs lakton dan kemudian
dihidrolisis untuk hidroksi dalam bentuk asam. Sifat farmakologi statin, disebut sebagai dosis
diberikan sebagai asam dan lakton dalam bentuk terbuka, Persentase penyerapan adalah
antara 30%-98% dan waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak (T max) adalah
dalam 4 jam setelah administrasi. Penyerapan sehari-hari dapat bervariasi sesuai dengan
3

waktu pemberian dan asupan makanan, misalnya; perubahan nilai lipid dan apolipoprotein
yang serupa setelah pagi dan sore setelah pemberian atorvastatin. Rate dan tingkat
penyerapan setara atorvastatin lebih rendah pada malam, bila dikonsumsi dengan makanan,
lovastatin yang lebih efisien diserap. Sedangkan fluvastatin, atorvastatin dan pravastatin dapat
mengurangi penyerapan, sedangkan penyerapan rosuvastatin, simvastatin dan cerivastatin
tidak terpengaruh oleh konsumsi makanan. Statin lipofilik menunjukkan aktivitas yang efisien
di hati dan ekstra hepatik, sedangkan statin hidrofilik lebih hepato selective.7,8
Tabel. 1. Farmakokinetik Statin.8

C.

Metabolisme Statin

1.

Sitokrom P450 berhubungan dengan Metabolisme Statin.

Dalam hati, lakton statin yang dihidrolisis menjadi bentuk asam terbuka secara kimia

atau enzimatik oleh esterase atau paraoxonases (pons). Bentuk asam terbuka diubah menjadi
lakton yang sesuai melalui jalur CoA melalui glucuronidation oleh UDP-glucuronosyl
transferase (UGT). Kedua asil glukuronida dan asil CoA derivatif dapat kembali ke asam
statin dengan hidrolisis. Selain itu, sedangkan statin asam terbuka yang ireversibel
dibersihkan oleh oksidasi dan proses glucuronidation, statin sebagai bentuk lakton cepat
mengalami oksidasi melalui mikrosomal sitokrom P450 (P450).1,9
The CYP3A4 isoenzim adalah enzim mikrosomal utama yang melakukan
metabolisme pada statin, termasuk lovastatin, simvastatin, atorvastatin, dan cerivastatin,
menjadi turunan aktif yang bertanggung jawab untuk penghambatan HMG-CoA. Secara
4

khusus, metabolit aktif utama simvastatin adalah asam hidroksi (6-hidroksi, 6-hidroksimetil,
dan turunannya 6-exomethylene), sedangkan untuk atorvastatin(2-hidroksi dan 4-Asam
hidroksi). Pembentukan metabolit aktif dalam Bacillus megaterium telah dilaporkan terjadi
melalui reaksi enzimatik dikatalisasi oleh isoenzim lain sitokrom P450 BM3, CYP102A1.9

Gambar 2. Struktur kimia statin.1

III.

Pleiotropik efek dari statin

A.

Proses biologis

1.

Efek statin pada Complex Mayor Histocompatibility.

Statin berhubungan dengan interaksi antara MHC (kelas I/kelas II) dan CD8/CD4

yang diperlukan untuk mencapai aktivasi sel-T yang efisien. Awalnya, imunomodulator
dengan penghambatan molekul MHC-II; Namun, percobaan klinis terbaru menunjukkan blok
p enanda aktivasi sel-T dengan atorvastatin. Semua statin dapat memblokir interferon (IFN)
diinduksi ekspresi MHC-II pada sel endotel, makrofag, dan mikroglia dengan mekanisme
5

yang melibatkan ekspresi induksi IFN-MHC-II transaktivator (CIITA. Namun, simvastatin

tidak mengatur CIITA mRNA atau aktivitas CIITA-PIII atau CIITA-PIV di sel, menunjukkan
bahwa obat ini bisa mengatur beberapa promotor. Bertentangan Data telah dilaporkan pada
regulasi MHC-I, mungkin dianggap berasal dari berbagai jenis statin natural atau sintetis,
tingkat yang berbeda dari lipofilisitas. Atorvastatin tidak mempengaruhi ekspresi MHC-I pada
sel endotel, sedangkan simvastatin menghambat IFN-MHC-I. Statin mungkin berhubungan
dalam gangguan terkait ekspresi menyimpang dari MHC-II (diabetes tipe I, beberapa
sclerosis, rheumatoid arthritis).2,10
2.

Efek statin pada kostimulasi.

Sebuah sel-T yang efektif membutuhkan bantuan costimulatory molekul yang

berinteraksi dengan ligan mereka, seperti CD80/CD86, CD28/CD40, CTLA4 /CD154. Statin
menghambat konstitutif serta IFN dengan menginduksi up regulasi molekul costimulatori,
CD80, CD86, CD40 pada limfosit, makrofag, mikroglia dan sel endotel, statin menekan
pematangan

sitokin

yang

diinduksi

sel

dendritik,

yang

akibatnya

gagal

untuk

mengekspresikan costimulatory ini molekul dan untuk menginduksi respon T-sel. Statin dapat
menimbulkan efek imunosupresif pada berbagai tahap.11
3.

Efek statin pada Adhesi Molekul.

Komponen lain pada sinaps imunologi selektif diblokir oleh statin sebagai fungsi

terkait limfosit antigen-1 (LFA-1). Awalnya, lovastatin ditunjukkan untuk memblokir LFA-1
dengan mengikat ke situs alosterik dari ekstraseluler I domain pada rantai-L (oleh karena itu
dikenal sebagai situs lovastatin). Namun, selanjutnya Studi menunjukkan bahwa turunan
lovastatin menghambat LFA-1 lebih poten tanpa efek pada HMG-CoA reduktase. Interaksi
antara diaktifkan LFA-1 dan adhesi intraseluler molekul-1 (ICAM-1) memberikan sinyal
untuk kedua leukosit migrasi dan kostimulasi juga diblokir oleh statin.8,11
Molekul adhesi lain dalam monosit dan T Sel-sel telah terbukti dihambat oleh statin,
ICAM-1, CD11b, CD18, CD49. Sebuah studi baru-baru ini pada pasien dengan sindroma
koroner akut ditemukan penurunan tingkat molekul adhesi ICAM-1 dan adhesi sel vaskular
molekul-1 setelah pemberian atorvastatin jangka pendek. Efek ini mungkin mengakibatkan
berkurangnya migrasi dan infiltrasi leukosit bersama dengan berkurangnya Aktivasi sel-T.11
4.

Efek statin pada mediator inflamasi.

Banyak sekali studi menunjukkan efek penghambatan statin pada produksi sitokin
proinflamasi, seperti IFN, tumor necrosis factor, interleukin (IL)-1, dan IL-6 di sel, termasuk
mikroglia, astrosit, dan mononuklear sel. Beberapa penelitian merekomendasikan
perpindahan respon Th1 ke Th2 oleh statin. Namun, apakah ini beralih benar-benar terjadi
masih kontroversial, karena beberapa in vitro dan in vivo model menyarankan induksi statin
sitokin Th2, IL-4, IL-5, IL-10, dan mengubah tumor growth factor (TGF), sedangkan, pada
inflamasi arthritis, simvastatin menekan respon Th1 tanpa peningkatan respon Th2, Selain
itu, pada penelitian tentang uveitis autoimun, lovastatin meberikan respon yang baik tanpa
induksi Th2, pada penyakit alergi seperti asma, simvastatin mengurangi produksi Th2 di paruparu. Statin juga mempengaruhi ekspresi kemokin dan reseptor inflamasi makrofag dan IL-8
dengan mengurangi jumlah dalam sel darah perifer, pemberian atorvastatin pada pasien
dengan penyakit koroner dengan ekspresi mRNA makrofag inflamasi CCR1 dan CCR2.11,13
Tabel 2. Perbandingan farmakokinetik statin.8

5.

Efek statin pada mekanisme molekular statin immunoregulation.

Mekanisme molekuler dari statin pada immuno modulation sering melibatkan

beberapa jalur bersama dengan regulasi gen yang mengkode molekul terhadap presentasi
antigen dan regulasi kekebalan tubuh. STAT anggota keluarga merupakan target statin.
Lovastatin penekanan IFN di induksi ekspresi oleh CD40 di mikroglia dengan mediasi oleh
penghambatan aktivasi STAT. Atorvastatin menurunkan fosforilasi STAT-4 dan diinduksi
STAT-6, yang dibutuhkan untuk Th1 dan Th2. Mekanisme lain melibatkan down-regulasi
7

nuklir faktor-B (NF-B) encoding transkripsi seperti MHC-1, kemokin, interferon-diinduksi

protein-10, protein monosit chemoattractant 1 (MCP-1), dan COX-2. Disarankan bahwa
atorvastatin mengurangi kemokin dengan menghambat aktivasi NF-B Simvastatin menekan
sel T aktivasi dan proliferasi secara selektif dengan merusak jalur RAS/MAPK.1,8
6.

Efek statin terhadap perbaikan disfungsi endotel

A.

Statin dan Angiogenesis.

Peningkatan fungsi endotel dan vasculo protective baik statin sebagai efek pleiotropic.

Statin telah dilaporkan untuk memproteksi otak dari stroke iskemik, cedera iskemia,
reperfusi hati, meningkatkan aliran darah, ameliorating respon vasomotor pada pasien.
Simvastatin diinduksi neovaskularisasi baik in vitro, melalui peningkatan endotel nitrat
oksida sintase (eNOS) aktivitas yang dimediasi oleh jalur AKT. Induksi respon angiogenik
adalah mekanisme fisiologis ptroteksi terhadap iskemia dan dianggap sebagai Strategi terapi
untuk arteri koroner dan perifer penyakit pembuluh darah. Di sisi lain, patofisiologi
angiogenesis terlibat dalam patogenesis kanker, aterosklerosis, retinopati diabetes, rheumatoid
arthritis dan penyakit lainnya.6,10
Statin mampu menghambat angiogenesis tumor yang diinduksi pada tikus dan
neovascular Pertumbuhan baik in vitro dan in vivo, melalui RhoA-dependent penghambatan
faktor pertumbuhan endotel vaskular reseptor (VEGFR), AKT, dan kinase adhesi focal, terapi
statin dosis rendah (0,5 mg/kg/dosis) diinduksi terhadap angiogenesis.Standar terapi statin
dapat menghambat neovaskularisasi. Beberapa pengecualian untuk teori biphasic telah
dilaporkan; misalnya, pada babi, dosis yang sama simvastatin adalah proangiogenic di ginjal
iskemik dan antiangiogenic pada awal aterosklerosis koroner. Kemampuan Statin untuk
menghambat angiogenesis dalam pengaturan patologis bisa menjadi alat yang berguna untuk
kontras aterosklerosis akibat stabilisasi plak, perkembangan kanker, dan angiogenesis retina.11
B.

Statin dan disfungsi endotel

Disfungsi endotel telah diakui sebagai prediktor independen terhadap risiko penyakit

kardiovaskular. Semua statin secara signifikan memperbaiki disfungsi endotel pada pasien
dengan penyakit arteri koroner (CAD) melalui low-density lipoprotein kolesterol (LDLC) Efek dan tindakan pleiotropic seperti eNOS menurunkan up-regulasi dan oksida nitrat (NO)
produksi; melalui Aktivasi AKT dan melalui penghambatan Rho prenilasi, antioksidan, dan
efek anti-inflamasi. Atorvastatin meningkat NO ketersediaan, mencegah produksi oksigen
radikal bebas serta mengatur ekspresi COX-2 dan produksi kontrak tersebut prostanoid 8
8

isoprostan. Pengobatan Pitavastatin pada perokok jangka panjang adalah terkait dengan
mengurangi LDL-C oksidasi dan perlindungan endotelium dari stres oksidatif.9
Pada pasien dengan CAD, Pitavastatin memperbaiki postprandial endotelium
tergantung vasodilatasi, menghambat stres oksidatif, Pravastatin juga dilaporkan menghambat
stimulasi aktivitas angiotensin II pada NADPH oksidase, sehingga kontras produksi radikal
superoksida. Apoptosis endotel berhubungan dengan disfungsi endotel dan terlibat dalam
patofisiologi aterosklerosis, yang menyebabkan erosi plak dan trombosis. Pengobatan
atorvastatin jangka pendek pada pasien dengan CAD dilaporkan menjadi regeneratif pada
endothelium, melalui penghambatan apoptosis endotel. Selain itu, penghambatan sintesi
ubikuinon dengan statin, sangat penting terhadap fungsi mitokondria, yang diduga sebagai
kemungkinan penyebab statin-induced miopati, menyarankan kemungkinan kontras efek yang
merugikan seperti dengan suplemen ubiquinone.12
7.

Efek statin terhadap Vascular Smooth Muscle Cell Fungction (SMCs)

Perpindahan fenotipik SMCs dari kontraktil ke sintetis sangat penting untuk perbaikan

pembuluh darah, tetapi juga terlibat dalam proliferasi vaskular penyakit. Statin telah
dilaporkan menghambat proliferasi SMC, migrasi, dan invasi dengan cara dicegah dengan
pemulihan intermediet jalur isoprenoid dan bukan oleh kolesterol. Secara khusus,
penghambatan prenilasi Rho. Statin lipofilik telah terbukti dapat menginduksi apoptosis
secara langsung. Statin hidrofilik tampaknya melindungi dari apoptosis.8,9
Namun, efek apoptosis pada dosis yang lebih tinggi daripada yang diberikan dalam
klinik praktek dan telah diamati secara eksklusif dalam penelitian kultur sel, karena dalam
spontan tikus hipertensi, atorvastatin tidak mampu menginduksi apoptosis. Dosis fluvastatin
yang rendah diberikan efek sitoprotektif terhadap stres oksidatif, sedangkan dosis yang lebih
tinggi yang proapoptotic, menunjukkan efek biphasic potensial.9
Atorvastatin mengurangi insiden CAD dengan 35% dibandingkan kelompok plasebo;
efek ini ditambah hingga 53% dalam kombinasi dengan kalsium channel blocker amlodipine.
Selain itu, statin, mempromosikan differentiasi dari SMC, bisa mengatur ekspresi kalsium,
Statin telah juga dilaporkan mengurangi penebalan neointimal dan meningkatkan disfungsi
endotel dan peradangan. Simvastatin menghambat platelet-derived growth factor-induced
proliferasi dan migrasi SMCs yang terisolasi dari paru-paru pasien yang menjalani
transplantasi paru-paru akibat idiopatik hipertensi.10
8.

Efek statin terhadap fungsi trombosit

9

Beberapa efek statin dalam mengurangi kejadian kardiovaskular dapat berasal

kemampuan untuk mencegah trombus pembentukan dengan mengerahkan efek modulatory
darah, kaskade koagulasi, mekanisme profibrinolytic dan fungsi trombosit. Salah satu efek
pertama kali dilaporkan adalah penurunan kadar kolesterol dari membran trombosit, yang
menghasilkan tingkat Ca2_ sitosol rendah dan modifikasi pH intraplatelet, serta seperti dalam
penurunan biosintesis tromboksan A2. Statin juga dapat menurunkan aktivasi platelet oleh
modulasi NO bioavailabilitas trombosit, mengurangi CD36 dan lektin seperti LDL reseptor-1,
statin menghambat platelet yang diinduksi ekspresi faktor dengan monosit dan makrofag,
juga menghambat platelet CD40 yang terinduksi kolagen (CD154). Akhirnya, beberapa statin
pada penelitian in vitro dan in vivo efek penghambatan dari platelet-activating factor, bisa
juga memberikan efek antiplatelet dengan mengurangi adhesi platelet ke endocardium.8,14

Gambar 3. Keuntungan dan kerugian terapi statin.11

9.

Efek statin terhadap metabolisme tulang

Kemampuan statin untuk mempengaruhi metabolisme tulang pertama kali dilaporkan

oleh Mundy dan kawan-kawan. Hanya lovastatin ditemukan memiliki efek ini, dengan
kemampuan konsekuen untuk merangsang pembentukan tulang baik secara in vitro, dan in
vivo pada osteoporosis postmenopause. Efek yang sama adalah ditemukan dengan statin
lipofilik (simvastatin, mevastatin, dan atorvastatin) yang juga sekarang tampaknya lebih
efektif daripada statin hidrofilik (rosuvastatin dan pravastatin) dalam melindungi tulang.
Dengan cara bisfosfonat seperti, statin juga bisa menghambat aktivasi osteoklas dengan

10

mencegah produksi mevalonate, yang menyebabkan hilangnya prenilasi dari GTPases kecil
dan, akibatnya, gangguan jalur sinyal intraseluler hilir osteoklas.15
10.

Efek statin terhadap sistem saraf

Hiperkolesterolemia dikaitkan dengan penyakit pembuluh darah yang dapat

meningkatkan risiko disfungsi kognitif dari defisit ringan sampai demensia vaskular dan
Alzheimer Penyakit (AD). Kolesterol LDL sebagai faktor independen untuk terjadinya
demensia. Studi observasional menunjukkan bahwa prevalensi AD pada pengguna statin
adalah 60% lebih rendah dari total populasi dan 73% lebih rendah dibandingkan pasien yang
memakai lainnya obat kardiovaskular. Yaffe dan kawan-kawan melakukan studi observasional
pada 1037 wanita postmenopause dengan penyakit jantung koroner dan menunjukkan bahwa
kadar serum yang lebih tinggi dari kolesterol total dan LDL dikaitkan dengan skor kognitif
yang lebih buruk dan probabilitas yang lebih besar dari penurunan kognitif.9,15

Gambar 4. Efek statin: neuroprotektor atau neurotoksik.15

11.

Efek Statin terhadap neovaskularisasi

Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru melalui sprouting

pembuluh darah yang terlibat dalam proses fisiologi dan patologis. Vascular endothelial
growth factor (VEGF) sebagai salah satu komponen respon angiogenik kompleks yang
terlibat dalam angiogenesis. Kadar VEGF plasma meningkat pada penderita hiperlipidimia
dengan atau tanpa aterosklerosis, penurunan lipid menghasilkan pengurangan bermakna kadar
VEGF. Statin secara potensial bisa menghambat atau meningkatkan neovaskularisasi. Pada
kultur sel endogen, kosentrasi rendah cerivastatin dan atorvastatin meningkatkan proliferasi,
migrasi, dan diferensiasi sel endotel, tetapi pelepasan VEGF endotel secara bermakna
dihambat dan apoptosis sel endotel ditingkatkan oleh kosentrasiobat yang lebih tinggi.8,11

11

12.

Gambar 5. Sintesis HMG-CoA.1

Efek statin terhadap metabolisme glukosa
Penelitian telah dilakukan tentang peranan statin terhdap kontrol glikemik. Terapi

statin pada penderita DM type 2 membantu mempertahankan keseimbangan metabolik

dengan mengurangi resiko komplikasi mikro dan makrovaskuler terutama infark miokard
akut. Beberapa studi mendapatkan bahwa terapi statin mengurangi resiko perkembangan
diabetes sebanyak 30%. Statin memprbaiki sensitifitas insulin sebagaimana yang diukur
dengan peningkatan index sensitivitas insulin. Mekanisme molekul yang medasari
peningkatan sensitifitas insulin pada penderita DM type 2 yang diterapi statin secara garis
besar tidak diketahui. Tahap awal signal facilitative glucose transporters (Glut-4) di simpan
pada vesikel intraseluler. Insulin yang berikatan dengan reseptor pada membran plasma
menyebabkan fosforilasi reseptor dengan mengaktivasi jalur P13/AKT. Statin ditemukan
dapat mengaktifkan Akt dan P13-kinase, karena itu dapat menstimulasi ekspresi Glut-4 dan
meningkatkan intake glukosa.5,10
Kesimpulan
Farmakologis statin dinilai berdasarkan penghambatan pada jalur mevalonat endogen,
yang menyebabkan terjadinya biosintesis kolesterol dan isoprenoid. Farmakokinetik statin
diatur oleh beberapa faktor, termasuk bentuk aktif atau lakton, lipofilik atau hidrofilik dan
metabolisme. Perbedaan fungsional antara statin natural dan sintetis bergantung pada
kemampuan untuk berinteraksi dan menghambat HMG-CoA dan lipofilisitas.
Perbedaan-perbedaan farmakologi statin berpengaruh terhadap sifat senyawa tersebut
antara lain meliputi: (1) Afinitas terhadap bagian aktif dari enzim reduktase HMG-CoA, (2)
Jumlah enzim yang bisa masuk ke dalam jaringan-jaringan hepatik dan non-hepatik, (3)
Keberadaan enzim ini dalam sirkulasi sistemik yang diserap ke dalam jaringan non-hepatik,
dan (4) Jalan dan cara proses transformasi metabolik berikut proses eliminasinya.
Kemampuan statin dalam menurunkan kadar lipoprotein atherogenik di sirkulasi
sebagai hasil dari inhibisi koenzim reduktase 3-hidroksi-3-metilglutaril A (HMG-CoA) pada
jaringan liver. Lovastatin, simvastatin, atorvastatin dan fluvastatin bersifat lipofilik,
sedangkan pravastatin dan rosuvastatin lebih hidrofilik. Statin menunjukkan berbagai efek

12

pleiotropik yang secara signifikan dapat berkontribusi terhadap inflamasi, neurologis, kondisi
patologis dan malignansi.

DAFTAR PUSAKA
1. Katzung BG. Agents Used in Hyperlipidemia. In Basic and Clinical Pharmacology.
10th Ed. Mc Graw-Hill. New York. 2012.
2. Janeway CA, Walport M, Shlomchik M. Immunobiology: The immune system in
health and disease. Fifth edition. New York; Churchill Livingstone, 2012: 1-34.
3. Almog Y, Shefer A, Novack V et al. Prior statin therapy is associated with a decreased
rate of severe sepsis. Circulation. 2012; 110: 880-5.
4. Almog Y. Statins, inflammation and sepsis. Chest. 2013; 124: 740-3.
5. Greenwood J, Mason JC. Statins and the Vascular Endothelial Inflammatory
Response. Trends Immunol. 2013; 28: 8898.
6. Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS. Statin Therapy and Autoimmune Disease: from
Protein Prenylation to Immunomodulation. Nat Rev Immunol 2012; 6: 35870.
7. Almog Y, Novack V, Eisinger M, Porath A Novack L, Gilutz H. The Effect of Statin
Therapy on Infection-Related Mortality in Patients with Atherosclerotic Diseases. Crit
Care Med 2011; 35: 3728.
8. Zelvyte I, Dominaitiene R, Crisby M, Janciauskiene S. Modulation of Inflammatory
Mediators and PPARgamma and NfkappaB Expression by Pravastatin in Response to
Lipoproteins in Human Monocytes in vitro. Pharmacol Res. 2012; 45: 147154.
9. Yasuda H, Yuen PS, Hu X, Zhou H, Star RA. Simvastatin Improves Sepsis-Induced
Mortality and Acute Kidney Injury via Renal Vascular Effects. Kidney Int. 2013; 69:
153542.
10. Arnaud C, Burger F, Steffens S. Statins Reduce Interleukin-6-Induced C-Reactive
Protein in Human Hepatocytes: New Evidence for Direct Anti inflammatory Effects of
Statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 25: 12316.
11. Neuhaus O, Strasser-Fuchs S, Fazekas F et al. Statins as immunomodulators
comparison with interferon-1b in MS. Neurology. 2012; 59: 9907.
12. Mach F. Statins as immunomodulatory agents. Circulation. 2014 :109:12-21.
13. McKay A, Leung BP, McInnes IB et al. novel anti-inflammatory role of simvastatin
in a murine model of allergic asthma. The Journal of Immunology. 2014; 172: 293-9.
14. Nie C, Yang D, Liu G et al. Statins induce immunosuppressive effect on heterotopic
limb allografts in rat through inhibiting T cell activation and proliferation. European
Journal of Pharmacology. 2012; 602: 16875.

13

15. Hillyard DZ, Cameron AJ, MCIntyre AH et al. Inhibition of proliferation and
signaling mechanisms in human lymphocytes by fluvastatin. Clin Exp Pharmacol
Physiology. 2012; 29: 673 8.

14