Farmakogenetik

Dipresentasikan oleh :
Rozi Abdullah
Pembimbing :
Dr.Instiaty, Phd, Sp.FK

Definisi

Farmakogenetik ilmu yang mempelajari variasi

genetik, yang mempengaruhi respon obat
Pengaruh gen reseptor -1 adrenergik terhadap
tekanan darah pada pemberian carvedilol
Farmakogenomik spektrum gen secara
keseluruhan menentukan efikasi dan keamanan
obat
interaksi antara gen CYP2D6 dan gen reseptor -1,
-2, dan -adrenergik pada pemberian carvedilol
Tujuan mengoptimalisasi terapi obat dan
membatasi toksisitas obat berdasar pada profil
genetik individu

Pendahuluan

Faktor yang memengaruhi respon obat:

faktor internal status kesehatan & genetik
faktor eksternal lingkungan

Variasi genetik:
Metabolisme obat Variasi gen yang mengkode
CYP P450
Transporter obat P-glikoprotein
perubahan farmakokinetik
Target obat reseptor, enzim, dan protein yang
terlibat dalam transduksi sinyal intraseluler
perubahan farmakodinamik

Polimorfisme genetik
Ditemukan pada enzim CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 dan NAT2.
Dalam hal enzim CYP, genotip populasi
terbagi menjadi

Extensive metabolizers (EM)

Poor metabolizers (PM),

Uenzim NAT2
Rapid acetylators (RA)
Slow acetylators (SA).

Polimorfisme genetik
Frekuensi PM pada keturunan Asia Tenggara untuk
enzim CYP2D6 hanya sekitar 1-2%, untuk enzim
CYP2C19 sekitar 15-25%
Untuk enzim NAT2 antara 5-10%.
Frekuensi PM pada populasi dunia untuk enzim
CYP2C9 antara 2-10%.
Bagi mereka dibutuhkan dosis yang jauh lebih
rendah untuk obat-obat yang merupakan substrat
dari enzim yang bersangkutan.
Penghambat enzim yang poten dapat mengubah
seseorang dengan genotip EM menjadi fenotip PM.

Variasi Genetik

Variasi genetik :
Polimorfisme terjadi pada 1% dari populasi manusia
gen yang mengkode enzim CYP450
Rare mutation terjadi pada < 1% populasi
penyakit keturunan cystic fibrosis, hemofilia
Single nucleotide polymorphisms (SNPs) terjadi
pada 1 dari 100-300 pasang basa (paling sering terjadi)
Mengubah kodon (substitusi basa nukleotida)
Menghasilkan dua kemungkinan alel Wild type &
Variant allele

SNPs dapat terjadi pada semua bagian gen

ekson mengubah fungsi protein

regulator mengubah jumlah protein yang diproduksi
intron seringkali bersifat silent kecuali jika
mengenai intron splicing

Multiple SNPs dapat bersifat linkage

disequilibrium dua atau lebih SNPs lebih
sering diturunkan bersama

Contoh: Dua SNPs (A46T dan G72C) terjadi pada suatu

gen jika T pada posisi 46 selalu terjadi dengan C
pada posisi 72 disebut complete linkage disequilibrium.

Set SNPs yang diturunkan bersama disebut

haplotip

Polimorfisme Gen Untuk Enzim

Metabolisme Obat

Metabolisme obat terdiri dari 2 fase:

Fase I isoenzim CYP450
Fase II:
N-asetiltransferase
uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT)
glutathione S-transferase

Enzim metabolisme berdasar-nukleotida:

thiopurine S-methyltransferase (TPMT)
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)

Enzim Sitokrom 450

(CYP450)

Pada manusia 57 isoenzim CYP450, 42

diantaranya terlibat dalam metabolisme
xenobiotik eksogen dan substansi
endogen.
Terlibat dalam metabolisme obat 15
isoenzim
Variabilitas aktivitas enzim akibat dari
faktor genetik memengaruhi
konsentrasi dalam plasma
Polimorfisme genetik fungsional
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP3A4/5

CYP2D6

Berdasarkan kecepatan metabolisme oleh suatu enzim,

populasi manusia digolongkan menjadi 2:
extensive-metabolizer (EM)
poor-metabolizer (PM)
Varian genotip CYP2D6:
CYP2D6*1 wild type
CYP2D6*2 aktivitas sama dengan CYP2D6*1 tapi dapat
berduplikasi atau amplifikasi
terdapat pada EM

CYP2D6*4 & CYP2D6*5 orang kulit putih (enzim inaktif

atau tidak memiliki enzim)
CYP2D6*10 (Pro34Ser) dan CYP2D6*17 (Arg296Cys)
keturunan asia dan afrika
terdapat pada PM

kisaran aktivitas CYP2D6 luas, mulai dari

ultrarapid metabolizers (UMs) hingga
hilangnya aktivitas pengaturan dosis
UMs (aktivitas CYP2D6 sangat tinggi)
menduplikasi atau amplifikasi alel mutan,
dihasilkan 2 atau lebih salinan alel
CYP2D6*1 atau CYP2D6*2

Pasien dengan 3 salinan gen CYP2D6*2

memerlukan dosis nortriptyline (substrat CYP2D6)
3-5 kali lebih tinggi dibanding normal

Implikasi terapi pada polimorfisme CYP2D6:

PM metabolisme lambat peningkatan
konsentrasi obat
jika substrat adalah prodrug
PM tidak dapat mengubah obat menjadi metabolit aktif
UMs dapat mengalami overdosis obat
kodein diubah oleh CYP2D6 menjadi morfin

PM dapat terlindungi dari penyalahgunaan opiat

obat tidak aktif

FDA menyetujui AmpliChip CYP450 test (Roche

Diagnostic) untuk menganalisa 27 alel CYP2D6
(juga termasuk CYP2D19*1, *2, dan *3) terapi
dapat disesuaikan dengan genotip pasien

CYP2C19

Polimorfisme genetik CYP2C19:

CYP2C19*2 (aberrant splice site)
CYP2C19*3 (kodon stop prematur)

Enzim CYP2C19 tidak aktif (PM)

peningkatan AUC omeprazol (substrat CYP2C19)
sebesar 12 kali lipat.

>> pada keturunan asia daripada orang

kulit putih

CYP2C9

Varian CYP2C9 yang paling banyak

CYP2C9*2
CYP2C9*3
substitusi asam amino perubahan aktivitas

Contoh substrat CYP2C9 warfarin, fenitoin,

tolbutamide (indeks terapeutik sempit)
Pada subjek dengan CYP2C9*3 homozigot
clearance warfarin berkurang 90% dibanding
dengan subjek homozigot wild type >>
kadar warfarin dalam plasma

CYP3A4/5

Tiga isoenzim CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7

CYP3A4 diekspresikan pada orang dewasa
pada intestinal (metabolisme lintas pertama
beberapa obat)
Varian CYP3A4, dengan substitusi asam
amino pada ekson 7 dan 12 berkaitan dengan
perubahan aktivitas katalitik pada nifedipin
(substrat CYP3A4)
CYP3A5 dilaporkan polimorfik pada 60%
Afrika-Amerika dan 33% kulit putih

Subjek dengan alel varian CYP3A5*3 (aberrant splice

site) pada intron 3 tidak memiliki enzim CYP3A5
yang fungsional.

Metabolisme Fase II dan Enzim

yang Memetabolisme
BasaNukleotida

Relevansi klinis polimorfisme genetik enzim

TPMT, DPD, dan UGT pengobatan kanker
TPMT
Tiga alel mutan gen TPMT:
TPMT*3A (paling banyak)
TPMT*2
TPMT*3C

Pasien dengan alel mutan TPMT homozigot

atau heterozigot berisiko tinggi mengalami
anemia berat selama terapi dengan
merkaptopurin

DPD
DPD metabolisme 5-fluorourasil
Pasien dengan defek alel pada gen DPD tidak dapat
memetabolisme 5-fluorourasil memperkuat efek
neurotoksisitas
UGT
Camptothecin (CPT-11) diaktifkan oleh karboksilase
menjadi SN-38 (inhibitor topoisomerasi I)
SN-38 diinaktifkan oleh UGT1A1 melalui proses
glukoronidasi
Polimorfisme pada daerah regulator gen UGT1A1
menghasilkan alel (TA)7TAA aktivitas glukoronidasi
SN-38 terganggu pada pasien homozigot
neutropenia & diare berat
FDA menyetujui Invader UGT1A1 Molecular Assay
untuk mengetahui genotip alel UGT1A1

Polimorfisme Pada Gen

Transporter Obat

Dapat memengaruhi distribusi obat yang

merupakan substrat protein ini dan mengubah
konsentrasi obat pada tempat kerja obat.
Contoh: P-glikoprotein

P-glikoprotein pompa efluks transmembran

yang bergantung energi, dikode oleh gen ABCB1
Pada sel normal enterosit intestinal, hepatosit, sel
tubulus proksimal ginjal, dan sel endotelial yang
melapisi sawar darah-otak
mentranspor substansi toksik atau metabolit keluar sel
protektif

Polimorfisme P-glikoprotein memengaruhi distribusi

beberapa agen nonkemoterapeutik digoksin,
siklosporin, takrolimus, antiretroviral protease inhibitor.
Peningkatan ekspresi pada intestin membatasi
absorpsi substrat P-glikoprotein menurunkan
bioavailabilitas
Penurunan ekspresi P-glikoprotein peningkatan
konsentrasi plasma
Beberapa polimorfisme telah diidentifikasi pada daerah
promoter dan ekson gen ABCB1
SNPs sering terjadi pada ekson 12 (C1236T), 21 (G2677T)
dan 26 (C3435T).
Ekson 21 dan 26 berkaitan dengan ekspresi ABCB1
intestinal, aktivitas P-glikoprotein, dan konsentrasi
plasma digoksin
Polimorfisme ekson 26 ABCB1 juga berkaitan dengan
konsentrasi plasma dan efek klinis inhibitor protease
pada pasien HIV

Polimorfisme Gen Target

Obat

Polimorfisme genetik paling sering terjadi

pada protein target obat:
reseptor
enzim
kanal ion
protein sinyal intraseluler.

Genotip Reseptor dan Respon

Obat

Reseptor adrenergik -1 dan -2 menjadi

fokus pada penelitian untuk mengetahui
respon pada pemberian agonis dan antagonis
reseptor adrenergik-.
Reseptor -1
di jantung dan ginjal regulasi irama jantung,
kontraktilitas jantung, dan tekanan darah
2 SNPs nonsynonymous kodon 49 (sergly) dan
389 (arggly) memengaruhi respon terhadap
metoprolol (penghambat reseptor beta-1) TD
diastolik dengan monoterapi metoprolol >

Reseptor -2
Pada sel otot polos bronkial bronkodilatasi pada
pajanan dengan agonis reseptor -2
2 SNPs nonsynonymous pada daerah yang mem-blok
pengkodean gen (kodon 16 dan 27) dan 1 SNP terjadi
pada sebelah atas blok pengkodean dalam daerah
promoter gen
Variasi gen reseptor multipel lebih akurat berkorelasi
dengan respon bronkodilator pada pemberian agonis -2
Interaksi beberapa gen reseptor dapat memengaruhi efek
obat.
Clozapin antipsikotik untuk terapi skizoprenia.
ES: agranulositosis pada 0,5-2% pasien
bekerja melalui reseptor dopaminergik, serotoninergik,
adrenergik, dan histaminergik pada SSP
Kombinasi 6 polimorfisme histamin dan gen reseptor
serotonin 2A dan 2C dan gen transporter serotonin dapat
memprediksi 77% respon antipsikotik clozapin.
kombinasi polimorfisme memberikan prediksi yang
lebih akurat terhadap respon clozapin.

Angiotensin-converting enzyme (ACE)

mengubah angiotensin I menjadi
angiotensin II
Delesi/insersi pada intron 16 gen ACE
menyebabkan ada atau tidaknya fragmen
pasangan basa 287
Terdapat beberapa protein yang terlibat
dalam jalur sinyal sistem renin-angiotensin
polimorfisme tunggal hanya sedikit
berkontribusi dalam respon terhadap ACE-I
secara keseluruhan

Gen Protein Sinyal Intraseluler,

Kanal Ion dan Respon Obat

Respon seluler berbagai obat diperantarai oleh protein G

Contoh: reseptor adrenergik -1
SNP pada subunit protein Gs memengaruhi respon
tekanan darah terhadap pemberian beta-blocker
Kanal ion
Contoh: ENaC (epithelial sodium channel)
di tubulus distal ginjal, duktus kolektikus nefron tempat
reabsoprsi Na
Mutasi subunit beta atau gamma kanal reabsorbsi Na
berlebihan hipertensi yang diturunkan (sindrom Liddle)
Amiloride menghambat kerja EnaC efek diuretik sangat
kecil pada penggunaan sebagai monoterapi hipertensi
Polimorfisme genotip thr594met pada orang kulit
hitam
TD resisten terhadap antihipertensif tradisional

Gen Enzim dan Respon Obat

Contoh vitamin K epoxide reductase (VKOR) &

angiotensin-converting enzyme (ACE)

Vitamin K epoxide reductase (VKOR)

Dikode oleh gen VKORC1
Warfarin menghambat VKOR mencegah karboksilasi
faktor pembekuan II, VII, IX, dan X efek antikoagulan
Mutasi pada gen VKORC1 resistensi warfarin (dosis )
SNPs yang sering terjadi pada bagian promoter dan
intron gen VKORC1
bersifat linkage disequilibrium dan membentuk beberapa
haplotip.
Haplotip VKORC1, bersama dengan genotipe CYP2C9,
menjelaskan 30-40% variabilitas dosis warfarin yang
diperlukan

Gen Protein Sinyal Intraseluler,

Kanal Ion dan Respon Obat

Respon seluler berbagai obat diperantarai oleh protein G

Contoh: reseptor adrenergik -1
SNP pada subunit protein Gs memengaruhi respon
tekanan darah terhadap pemberian beta-blocker
Kanal ion
Contoh: ENaC (epithelial sodium channel)
di tubulus distal ginjal, duktus kolektikus nefron tempat
reabsoprsi Na
Mutasi subunit beta atau gamma kanal reabsorbsi Na
berlebihan hipertensi (sindrom Liddle)
Amiloride menghambat kerja EnaC efek diuretik sangat
kecil pada penggunaan sebagai monoterapi hipertensi
Polimorfisme genotip thr594met pada orang kulit
hitam
TD resisten terhadap antihipertensif tradisional

Aplikasi Data Farmakogenetik

Pada Manajemen Penyakit

Klinisi dapat memprediksi bahwa seorang individu

akan berespon terhadap obat tertentu
menghindari efek samping dan berguna dalam
pengaturan dosis
warfarin diberikan pada dosis rendah dengan
pemantauan ketat pada pasien dengan haplotip
VKORC1 atau alel CYP2C9
Dapat mengeliminasi pendekatan trial and error pada
pemberian obat ke pasien klinisi dapat
menggunakan informasi genetik untuk mencocokkan
obat dan dosis yang tepat untuk pasien
Pemilihan antihipertensif yang tepat untuk pasien

Obat baru dapat dikembangkan berdasar pada

pengetahuan tentang pengaturan genetik
fungsi seluler.

penemuan bahwa leukemia mieloid kronik disebabkan

oleh translokasi kromosom dan produksi enzim
memungkinkan produksi limfosit yang mengancam
nyawa FDA menyetujui Gleevec (dikenal sebagai
STI-571), suatu inhibitor enzim yang tercipta karena
translokasi, sebagai terapi untuk leukemia mieloid
kronik.

Farmakogenetik dapat memperbaiki kualitas

kesehatan dan menurunkan biaya kesehatan
dengan menurunkan jumlah kegagalan terapi
dan jumlah kejadian efek samping obat dan
Farmakogenetik juga dapat memimpin
penemuan target genetik baru dan intervensi
terapeutik untuk manajemen penyakit

TERIMA KASIH