Maturity Onset Diabetes of the Young

Disusun oleh : Kelompok D2

Anggota :
Sari Prasili Suddin (102010029)
Vicktor (102010037)
Emily Nadya Akman (102010115)
Welin Wahyudi (102010143)
Claudia Narendar (102010209)
Christian Salim (102010268)
Melisa Pongtiku (102010291)
Norlida Binti Mohd Jamil (102010369)

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

1

Pendahuluan
Diabetes melitus merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan keadaan hiperglikemik
kronik yang banyak terjadi di daerah indonesia serta berbagai negara berkembang lainnya.
Penyakit diabetes melitus biasanya disertai berbagai kelainan metabolik akibat gangguan
hormonal yang menimbulkan berbagai komplikasi kronik yang mengakibatkan gangguan pada
mata, ginjal, saraf dan pembuluh darah. Diabetes melitus bukan merupakan suatu penyakit
tunggal, teratpi merupakan sekelompok kelainan metabolik dengan ciri hiperglikemik.
Karakteristik hiperglikemik yang terjadi yakni dikarenakan kelainan sekresi insulin, kelainan
kerja insulin, atau kedua-duanya.1
Diabetes melitus merupakan satu dari berbagai jenis penyakit degeneratif lainnya.
Sehingga angka prevalensi penyakit ini meningkat pada banyak negara barat dan negara
berkembang yang tata cara kehidupannya yang modern. Penyakit ini terbagi dalam beberapa
jenis yakni diabetes melitus type 1, diabetes melitus type 2, serta berbagai jenis diabetes melitus
type lain. Penyakit ini memiliki gejala klinis yang khas yakni polifagia, polidipsi, poliuri. Selain
ketiga gejala klinis tersebut, masih terdapat berbagai gejala klinis lainnya yang terbagi kedalam
masing-masing jenis dari diabetes melitus tersebut.1

Anamnesis
Merupakan suatu wawancara antara pasien dengan dokter untuk mengetahui riwayat
kondisi pasien, riwayat penyakit pasien dahulu, riwayat penyakit keluarga, gejala-gejala yang
dialami pasien. Berdasarkan kasus di atas, anamnesis yang dilakukan secara auto-anamnesis
yaitu anamnesis dimana pasien yang menderita penyakit langsung menjawab pertanyaan dokter. 2
Pertanyaan-pertanyaan yang biasa ditanyakan pada saat anamnesis pasien diabetes adalah gejalagejala khas diabetes serta komplikasi yang biasa sudah menyertainya pada saat diagnose.
Pertanyaan yang biasa diajukan antara lain :

Poliuria. Apakah pasien merasakan volume urin yang meningkat. Biasanya sering
disertai dengan adanya nokturia yang membangunkan pasien dari tidurnya dan sering
menganggu kualitas tidur.
2

Polidipsia. Tanyakan apakah pasien sering merasa haus. Polidipsia disebabkan oleh

banyaknya volume urin yang dikeluarkan.

Poliphagia. Tanyakan apakah pasien sering merasa lapar.
Penurunan berat badan.
Neuropati. Tanyakan apakah pasien mengalami kesemutan, hilang rasa pada bagian

distal tubuh seperti kaki.

Infeksi. Tanyakan apabila pasien mendapat luka, apakah luka tersebut sukar sembuh,

terutama pada bagian kaki..

Retinopati. Tanyakan pada pasien apakah ia mengalami gangguan penglihatan.2

Pemeriksaan Fisik
Sebagai tambahan dari pemeriksaan fisik komplit pada umumnya, perlu diberikan
perhatian khusus pada aspek-aspek yang berkaitan dengan DM seperti BMI, pemeriksaan mata,
tekanan darah ortostatik, pemeriksaan kaki, pemeriksaan denyut perifer. Tekanan darah > 130/80
mHg sudah dianggap sebagai tekanan darah tinggi pada pasien dengan diabetes. Pemeriksaan
ektremitas bawah yang teliti dilakukan untuk melihat adanya neuropati perifer, calus, infeksi
jamur superficial, penyakit kuku, reflex APR KPR, dan bentuk kaki yang abnormal (hammer
atau claw toes, dan charcoat foot). Dinilai juga kemampuan untuk merasakan sentuhan
menggunakan benang monofilament dan kemampuan untuk menentukan letak sakit/tusukan
(pinprick) untuk menentukan seberapa parah neuropati perifernya. Penyakit periodontal, gigi,
dan gusi lebih sering terjadi pada pasien DM, sehingga juga harus diperiksa.3

Pemeriksaan penunjang
Pasien dengan MODY perlu pemeriksaan lebih lanjut, yaitu pemeriksaan kadar antibodi
terhadap sel beta pancreas, kadar C peptide, dan pemeriksaan genetik. Kadar antibodi sel beta
pada pasien MODY sangat jarang ditemukan ditemukan dalam serum pasien, sehingga
pemeriksaan ini bisa membedakan pasien MODY dengan pasien DMT1 yang mempunyai >90%
antibodi sel beta dalam serum. Kadar C peptide pada pasien MODY biasanya normal, jadi bisa
membedakan dengan pasien DMT1 dengan kadar C peptide yang rendah atau tidak terdeteksi,
dan dengan DMT2 dengan kadar C peptide yang normal atau tinggi kadarnya dalam serum.4

Pemeriksaan genetik MODY saat ini sudah tersedia, tetapi masih sangat mahal untuk
dilakukan pada semua pasien diabetes. Pemeriksaan genetik direkomendasikan untuk orang
orang yang cocok dengan kriteria klinis yang spesifik: penderita diabetes dibawah umur 25
tahun, riwayat kuat keluarga menderita diabetes, dan bukti dari kebebasan terhadap terapi
insulin.4
Saat ini, pengujian untuk pemeriksaan MODY sangat penting. Di pusat pengujian
diagnostik di Inggris baru baru ini melaporkan keterlambatan diagnosis rata rata 13 taun
untuk membuat diagnosis genetic pada pasien MODY. Hal ini juga memperkirakan bahwa lebih
dari 80% dari kasus MODY di Inggris didiagnosa sebagai DMT1 atau DMT2. Penjelasan hal
hal tersebut dikarenakan keterbasaan biaya untuk mengakses pemeriksaan genetic dan perbedaan
keahlian klinis local tentang MODY. Pengetahuan dan pengalaman MODY terbatas selain di
pusat pusat spesialis diabetes, oleh karena itu diagnosis MODY jarang dipertimbangkan dalam
kebanyakan pasien dalam pelayanan primer.4

Diagnosis Kerja
Skenario 7
Seorang remaja laki-laki berusia 25 tahun datang ke dokter untuk berkonsultasi karena ia merasa
sering lemas sejak 2 minggu yang lalu. Nafsu makannya juga dirasakan meningkat drastis akhirakhir ini, disertai rasa haus yang berlebihan. Pada pemeriksaan fisik didapatkan KU baik, TD =
120/80, HR = 88x/menit, RR = 16x/menit. GDS = 252 mg/dl
Pada kasus diatas dapat diduga bahwa seorang remaja laki-laki berusia 25 tahun tersebut
diatas mengalami penyakit diabetes bentuk monogenik yakni MODY (maturity onset diabetes of
the young). Hal ini ditinjau dari gejala dan pemeriksaan yang menunjukan adanya ciri-ciri dari
MODY yakni usia remaja tersebut yang masih tegolong muda, hasil gula darah sewaktu 252
mg/dl, serta keluhan polifagia dan polidipsi.
Mature -onset diabetes of the young (MODY) adalah suatu bentuk
diabetes mellitus yang ditandai oleh autosomal dominant inheritance dan

biasanya timbul pada usia dibawah 25 tahun. Penyakit ini berkaitan dengan
kelainan pada sekresi insulin oleh sel beta () pancreas.5
MODY pada awalnya didefinisikan sebagai suatu subtype diabetes
mellitus tipe 2 yang timbul pada usia muda, biasanya dibawah umur 25
tahun, dengan factor autosomal-dominant inheritance. Setelah penelitian
lanjut, didapati bahwa MODY merupakan sekelompok gejala heterogeneous
genetic dan klinikal, ditandai dengan diabetes non-ketotik, autosomaldominant inheritance, dan timbul biasanya pada usia bawah 25 tahun,
terutama pada anak-anak dan remaja, dan terdapat kelainan primer pada
fungsi sel beta pankreas.5
Maturity onset diabetes of youth (MODY) atau DM pada kaum muda
ditandai dengan gangguan sekresi insulin dengan sedikit atau tanpa
resistensi insulin. Pasien MODY umumnya menunjukan gejala hiperglikemia
ringan pada usia muda. Penyakit ini diwariskan pada pola autosom dominan
dengan setidaknya 3 lokus yang berbeda. Kelompok pasien ini memiliki
ketidakmampuan

genetik

untuk

mengubah

proinsulin

menjadi

insulin

sehingga mengakibatkan hiperglikemia ringan. Demikian pula, produksi

insulin mutan dapat mengakibatkan intoleransi glukosa ringan. Beberapa
mutasi genetik yang terjadi pada reseptor insulin mengakibatkan resistensi
insulin.5

Diagnosis Banding
Diabetes Melitus Tipe 1
Diabetes Melitus tipe 1 adalah penyakit autoimun yang berkembang
sejak masa kanak-kanak atau dewasa awal, dan bentuk laten mungkin juga
terjadi pada beberapa kasus. DM tipe 1 terjadi pada sekitar 10% dari seluruh
kasus DM. DM tipe ini kemungkinan berkembang karena faktor genetik,
akibat autoimunitas sel -pankreas. Prevalensi autoimunitas sel -pankreas
sebanding dengan kejadian DM tipe 1.5
DM tipe 1 idiopatik adalah diabetes nonimun yang sering terjadi pada
kelompok minoritas keadaan insulin intermiten. Prevalensi DM tipe 1
5

meningkat dalam kurun waktu beberapa ratus tahun terakhir. Onset DM

pada kelompok muda yang memiliki cacat genetik dapat diidentifikasi pada
gen glukokinase, dan penyakit-penyakit sistem endokrin seperti akromegali
dan Cushing Syndrome dapat merupakan penyebab sekunder DM.

DM tipe ini terjadi akibat kerusakan autoimun dari sel -pankreas.2

Tanda kerusakan diantaranya adalah terbentuknya islet sel antibodi,
terbentuknya antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat, dan antibodi
terhadap insulin. DM tipe ini dapat terjadi pada semua usia. DM tipe 1 yang
terjadi pada anak-anak dan remaja akan memiliki tingkat kehancuran sel pankreas yang lebih cepat dan sering kali disertai dengan ketoasidosis.
Sedangkan bila terjadi pada orang dewasa umumnya kelompok pasien ini
lebih mampu mempertahankan sekresi insulin yang cukup dan mencegah
terjadinya ketoasidosis selama bertahun-tahun, yang sering disebut dengan
istilah diabetes autoimun laten pada orang dewasa (latent autoimmune
diabetes in adults (LADA).5
Diabetes Melitus Tipe 2
DM type 2 merupakan penyakit DM yang sering ditemukan pada pasien dengan usia
menengah atau manula. Penyebab penyakit ini umumnya diakibatkan oleh resistensi terhadap
kerja insulin di jaringan perifer.3,6 Resistensi insulin merupakan keadaan berkurangnya
kemampuan jaringan perifer untuk berespon terhadap kerja hormon insulin. DM type 2
merupakan jenis penyakit DM yang paling sering ditemukan karena peranannya dalam
kerentanan genetik serta akibat dari sekumpulan cacat genetik. Apapun penyebabnya, semua tipe
diabetes terjadi akibat defisiensi relative kerja insulin. Selain itu pada diabetes tipe 1 dan 2, kadar
glukagon tampaknya meningkat abnormal. Rasio glukagon-insulin yang tinggi menciptakan
keadaan yang dijumpai saat puasa dan menyebabkan terjadinya lingkungan super-puasa.6
Gangguan metabolik yang terjadi bergantung pada derajat penurunan insulin. Kadar
insulin yang lebih tinggi diperlukan untuk melawan efek glukagon di hati dan menghambat
pengeluaran glukosa oleh hati. Penurunan ringan kerja insulin mula-mula bermanifestasi sebagai
ketidakmampuan jaringan peka-insulin untuk mengurangi beban glukosa. Hal ini menimbulkan
hiperglikemia pasca-makan (postprandial hyperglycemia). Individu ini, yaitu umumnya pengidap
6

diabetes tipe 2 yang masih menghasilkan insulin tetapi mengalami peningkatan resistensi insulin,
akan memperlihatkan gangguan uji toleransi glukosa. Namun kadar glukosa puasa tetap normal
karena aktivitas insulin masih cukup untuk mengimbangi pengeluaran glukosa. Jika efek insulin
semakin menurun, efek glukagon terhadap hati tidak mendapat perlawanan yang berati sehingga
terjadi hiperglikemia pasca makan dan hiperglikemia puasa. Selain hiperglikemia puasa dan
pasca makan, mereka juga mengalami ketosis karena pengurangan nyata insulin menyebabkan
lipolisis simpanan lemak menjadi maksimal untuk menghasilkan substrat bagi ketogenesis di hati
yang dipicu oleh glukagon.6
Asam-asam lemak yang dibebaskan dari lipolisis, selain dimetabolisme oleh hati menjadi
bahan-bahan keton, juga mengalami re-esterifikasi dan dikemas menjadi VLDL. Selain itu,
defisiensi insulin menyebabkan penurunan lipoprotein lipase, yaitu enzim yng berperan dalam
hidrolisis trigliserida VLDL sebagai persiapan untuk penyimpanan asam lemak di jaringan
adipose sehingga pembersihan VLDL melambat. Karena itu, pada diabetes tipe 1 dan 2, dapat
terjadi peningkatan produksi VLDL dan penurunan bersihannya.6
Obesitas memiliki korelsi yang paling kuat. Korelasi obesitas dengan diabetes tipe 2 dan
resistensi insulin menjadi kelainan yang mendasarinya. Risiko terjadinya diabetes meningkat
sering indeks massa tubuh meningkat, dan keadaan ini menunjukkan korelasi dosis respon antara
lemak tubuh dan resisten insulin. Kadar asam lemak bebas yang tinggi di dalam darah dan sel ini
dapat mempengaruhi fungsi insulin (lipotoksisitas) dan sejumlah sitokin yang dilepaskan oleh
jaringan adipose (adipokim). PPAR- (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) yaitu
suatu reseptor nucleus adiposity yang diaktifkan oleh kelas preparat antidiuretik baru dapat
memodulasi ekspresi gen dalam adiposity dan hal ini akhirnya akan mengurangi resistensi
insulin.6
Disfungsi sel- bermanifestasi sebagai sekresi insulin yang tidak adekuat dalam
menghadapi resistensi insulin dan hiperglikemia. Disfungsi sel- bersifat kualitatif (hilangnya
pola sekresi insulin normal) maupun kuantitatif (berkurangnya massa sel-, degenarasi pulau
Lnagerhans, dan pengendapan amiloid dalam pulau Langerhans).6
Gejala klinis yang sering ada pada penderita DM type 2 ini adalah obesitas/kelebihan
berat badan atau datang dalam keadaan komplikasi penyakit-penyakit lain yakni penyakit
jantung iskemik, penyakit serebro-vaskular, gagal ginjal, ulkus pada kaki, gangguan
penglihatan).penanganan terhadap pasien-pasien ini umumnya berupa pengaturan diet,
7

pemberian obat hipoglikemik oral, serta pemberian insulin pada beberapa pasien dengan keadaan
tertentu.6

Diabetes Melitus Tipe Lain

Defek genetik kerja insulin

Resistensi insulin tipe A,

eprechaunism,

sindrom

Rabson

Mendenhall,

diabeteslipoatrofik
Penyakit eksokrin pankreas
Pankreatitis, trauma/pankreatektomi, neoplasma, fibrosis kistik hemokromatosis,

pankreatopati fibro kalkulus

Endokrinopati
Akromegali, sindrom cushing, feokromositoma, hipertiroidisme somatostatinoma,

aldosteronoma
Karena obat atau zat kimia
Vacor, pentamidin, asam

mikotinat,

glukokortikoid,

hormon

tiroid,

diazoxid,

aldosteronoma
Infeksi
Rubella congenital, CMV
Imunologi (jarang)
Sindrom Stiffman, antibodi anti reseptor insulin
Sindroma genetik lain
Sindrom down, sindrom klinefelter, sindrom turner, sindrom wolframs, ataksia
friedreichs, chorea hungtington, sindrom laurence moon biedl distrofi mitonik, porfiria,
sindrom prader willi.7

Epidemiologi
Menurut data dari Saxony, Jerman, dari kesemua kasus diabetes pada
anak di bawah usia 15 tahun, 2.4% dari mereka menderita MODY. Dalam
kebanyakan populasi, mutasi gen HNF-1a (MODY 3) adalah penyebab
terbanyak dari MODY, terutama pada orang dewasa. Lebih dari 120 mutasi
pada gen ini terdapat pada semua ras dan kelompok etnik contohnya orang
Eropa, Cina, Jepang, Afrika dan orang Indian Amerika. Berbeda dengan
8

mutasi HNF-4a (MODY 1) yang jarang terjadi. Di seluruh dunia, hanya 13

keluarga yang telah terdiagnosa dengan MODY 1 buat masa ini.8

Etiologi
Mature onset diabetes of the young (MODY) adalah suatu bentuk
diabetis mellitus yang ditandai oleh pewarisan dominan autosomal dan
biasanya timbul pada usia bawah 25 tahun. Penyakit ini berkaitan dengan
kelainan pada sekresi insulin oleh sel beta () pancreas.
Defek genetic fungsi sel beta pankreas:

Kromosom 12, pada gen hepatocyte nuclear factor 1 (HNF-1)

Kromosom 7, pada gen glukokinase (CGK)

Kromosom 20, pada gen hepatocyte nuclear factor 4 (HNF-4)

Kromosom 13, insulin promoter factor-1 (IPF-1)

Kromosom `17, pada gen hepatocyte nuclear factor 1 (HNF-1)

Kromosom 2, pada gen neurogenic differentiation 1 (NeuroD1).

DNA Mitokondria.9

Patofisiologi
MODY dapat terhasil akibat dari mutasi sekurang-kurangnya 6 gen
yang berbeda. Satu darinya mengkode glycolytic enzyme glucokinase
(MODY2), dan lima yang lainnya mengkode factor transkripsi; hepatocyte
nuclear factor (HNF)-4 (MODY1), HNF-1 (MODY3), insulin promoter factor-1
(MODY4), HNF-1 (MODY5), dan neurogenic differentiation 1 (NeuroD1) juga
dikenal sebagai beta-cell E box activator 2 (MODY6).9,10
Semua gen ini diekspresi dalam sel beta pankreas, dan mutasi pada
stadium heterogeneous membawa kepada disfungsi sel beta dan diabetes
9

mellitus. Gen gen ini juga diekspresi dalam jaringan lain, dan mengubah
fungsi hepar dan ginjal. Mungkin terdapat kelainan genital pada beberapa
bentuk

MODY,

sensitivitas

terutama

insulin

MODY5.

seperti

Factor-faktor

infeksi,

pubertas

yang
dan

mempengaruhi

kehamilan

dapat

mencetuskan diabetes dan mempengaruhi tahapan hiperglikemia pada

MODY.9,10
Mutasi pada HNF 1 alpha menyebabkan hampir 70 % kasus MODY.Ini
menyebabkan terjadinya diabtetes mellitus dengan menurunkan jumlah
insulin yang dihasilkan oleh pancreas.Pada masa anak-anak insulin yang
dihasilkan

mencukupi

kebutuhan

tubuh

namun

jumlah

insulin

yang

dihasilkan berkurang seiring dengan peningkatan usia.Jadi diabetes umumya

terdiagnosa ketika remaja atau awal dua puluhan namun ada juga yang tidak
terdiagnosa sehingga usia lanjut.9,10
Glukokinase berperan menolong tubuh untuk mengenali paras glukosa
darah didalam badan.Apabila gen ini tidak bekerja dengan baik maka tubuh
membiarkan kadar glukosa darah menjadi lebih tinggi dari sepatutnya.
Glukosa ditransport ke dalam sel beta melalui GLUT-2 yang berada di
permukaan sel. MODY terkait enzim glukokinase (MODY2) mengkatalisasi
transfer molekul fosfat dari ATP ke glukosa untuk membentuk glucose-6phosphate. Dalam reaksi ini, glukokinase berfungsi sebagai sensor glukosa
buat

sel

beta.

Penghasilan

ATP

melalui

glukolisis

dan

siklus

Krebs

menghambat dan menutup kanal kalium (target bagi obat sulfonylurea),

depolarisasi membrane plasma, pembukaan kanal kalsium, dan influx
kalsium ekstraselular dan mobilisasi kalsium dari intraselular, dan hal-hal ini
membawa kepada fusi granula sekretorik yang mengandung insulin dengan
membrane plasma, dan seterusnya melepaskan insulin ke dalam sistem
sirkulasi. Mutasi pada salah satu alel pada gen yang mengkode glukokinase
membawa

kepada

penurunan

aktivitas

glukokinase

sel

beta,

dan

mengakibatkan penurunan fosforilasi glukosa di sel beta dan pelepasan

glucose-stimulated insulin tanpa mengira konsentrasi glukosa darah.9,10

10

Gambar 1: Model Sel Beta Pankreas dan Protein yang Terlibat dalam MODY
MODY 2
Glukosa ditransport ke dalam sel beta melalui GLUT-2 yang berada di
permukaan sel. MODY terkait enzim glukokinase (MODY2) mengkatalisasi
transfer molekul fosfat dari ATP ke glukosa untuk membentuk glucose-6phosphate. Dalam reaksi ini, glukokinase berfungsi sebagai sensor glukosa
buat

sel

beta.

Penghasilan

ATP

melalui

glukolisis

dan

siklus

Krebs

menghambat dan menutup kanal kalium (target bagi obat sulfonylurea),

depolarisasi membrane plasma, pembukaan kanal kalsium, dan influx
kalsium ekstraselular dan mobilisasi kalsium dari intraselular, dan hal-hal ini
membawa kepada fusi granula sekretorik yang mengandung insulin dengan
membrane plasma, dan seterusnya melepaskan insulin ke dalam system
sirkulasi.9,10
Mutasi pada salah satu alel pada gen yang mengkode glukokinase
membawa

kepada

penurunan

aktivitas

glukokinase

sel

beta,

dan

mengakibatkan penurunan fosforilasi glukosa di sel beta dan pelepasan

glucose-stimulated insulin tanpa mengira konsentrasi glukosa darah. MODY
terkait factor transkripsi hepatocyte nuclear factor (HNF) 4a (MODY 1),
HNF-1a (MODY 3), insulin promoter factor 1 (IPF-1 [MODY 4]), HNF-1b (MODY
11

5), dan neurogenic differentiation factor 1 (NeuroD1), atau beta-cell E-box

transactivator 2 (BETA2 [MODY 6]) berfungsi di dalam inti sel beta dan
meregulasi transkripsi gen insulin (samada secara langsung/direk, contohnya
pada HNF-1a, HNF-1b, IPF-1, dan NeuroD1/BETA2, atau secara tidak
langsung/indirek, terhasil akibat ekspresi factor transkripsi lain, seperti yang
terjadi pada kasus HNF-4a); mereka juga meregulasi transkripsi gen-gen
yang mengkode enzim-enzim yang terlibat dalam transport dan metabolism
glukosa, di samping protein lain yang diperlukan untuk fungsi normal sel
beta. Lebih dari 130 mutasi yang menyebabkan MODY terjadi pada gen
glukokinase.9,10
Mutasi heterozigot pada glukokinase dikaitkan dengan hiperglikemia
ringan nonprogresif yang sering asimptomatik pada pemeriksaan dan
diterapi hanya dengan diet. Hiperglikemia puasa ringan (GD 110-145 mg/dL
atau 6.1-8.0 mmol/L) dan toleransi glukosa terganggu pada kebanyakan
karier dapat dikenalpasti melalui tes biokimia pada usia muda. Kurang lebih
50% karier wanita mungkin menghidap gestational diabetes. Kurang dari
50% dari karier mempunyai overt diabetes; dan di antara mereka ini, ramai
yang obes atau lansia. 2% dari karier memerlukan terapi insulin. Komplikasi
yang berkaitan dengan diabetes adalah jarang dalam MODY bentuk ini.9,10
Hiperglikemia pada pasien dengan MODY terkait glukokinase terjadi
karena penurunan sensitivitas sel beta terhadap glukosa, selain dari kelainan
pada sintesis glikogen postprandial di hepar. Mutasi heterozigot pada gen
yang mengkode glukokinase dikaitkan dengan MODY dan gestational
diabetes. Mereka juga dikaitkan dengan penurunan berat badan lahir
sebanyak 500g atau lebih, mungkin karena efeknya pada sekresi insulin
fetal. Mutasi homozigot menyebabkan defisiensi absolut glukokinase dan
dikaitkan dengan diabetes mellitus neonatal yang permanen, yang terlihat
melalui berat badan lahir yang rendah dan diabetes berat, di mana terapi
insulin diperlukan mulai beberapa hari pertama anak itu dilahirkan.9,10
Pada pasien dengan MODY 2, penurunan aktiviti sel beta pancreas
menyebabkan:
12

Penurunan fosforilasi glukosa pada sel beta

Penurunan sensitivitas sel beta pada glucose

Peningkatan threshold konsentrasi glukosa yang diperlukan untuk

menstimulasi sekresi insulin

Peningkatan konsentrasi glukosa basal dan postprandial

Hiperglikemia pada pasien pasien ini biasanya ringan dan tidak

meningkat secara signifikan buat beberapa tahun. Hal ini karena,sel beta
pancreas pada pasien dengan mutasi glukokinase beradaptasi secara
fisiologik untuk membatasi hiperglikemia yang terjadi.9,10
MODY 1 and MODY 3
Mekanisme patofisiologi MODY karena mutasi gen HNF-4a (MODY 1)
dan MODY karena mutasi gen HNF-1a (MODY 3) agak sama, memandangkan
HNF-4a meregulasi ekspresi HNF 1a. Pasien dengan mutasi gen HNF-4a atau
HNF-1a dapat menunjukkan gejala diabetis ringan. Walaupun elevasi GD
puasanya tidak begitu tinggi, mereka mempunyai kadar GD 2 jam setelah
pemberian glukosa yang lebih tinggi berbanding pasien dengan mutasi
glukokinase. Hiperglikemia pada pasien dengan MODY 1 dan MODY 3
cenderung

meningkat

seiring

masa,

maka

pengobatan

dengan

obat

hipoglikemik oral atau insulin perlu diberi. 30-40% dari pasien MODY 1 dan
MODY 3 memerlukan insulin. MODY 1 dan MODY 3 dikaitkan dengan
penurunan sekresi insulin yang progresif. Hal ini menunjukkan bahwa sel
beta tidak mampu mengkompensasi defisiensi HNF-4a.9,10
Pasien dengan MODY 3 atau MODY 1 dapat terkena komplikasi dari
diabetes. Komplikasi mikrovaskular, terutama yang berkaitan dengan retina
dan ginjal, sering terjadi pada pasien-pasien ini (tergantung durasi diabetis
dan tahap control glikemik).9,10

13

Penyebab primer dari MODY 1 dan MODY 3 adalah kerusakan fungsi sel
beta, dan bukannya kelainan pada aktivitas insulin. Setelah puasa selama
satu malam, sekresi insulin adalah normal. Namun, apabila konsentrasi
glukosa plasma meningkat 125-145 mg/dL (7.0-8.0 mmol/L), sekresi insulin
mulai stabil, dan tidak terus meningkat seperti halnya pada orang nondiabetik.9,10
Defisiensi HNF-1a dan HNF-4a mengganggu fungsi ginjal dan hepar.
Pasien dengan MODY 3 menunjukkan penurunan reabsorpsi renal terhadap
glukosa (renal threshold terhadap glukosa yang rendah) dan glukosuria. Pada
MODY 4 biosintesis trigliserida dan apolipoprotein terganggu dan hal ini
dikaitkan dengan pengurangan konsentrasi serum trigliserida sebanyak 50%
dan penurunan konsentrasi apolipoprotein AII dan CIII dan lipoprotein serum
sebanyak 25%.9,10

MODY 4
Mutasi pada gen yang mengkode IPF-1 jarang menyebabkan MODY. Ia
dikaitkan dengan agenesis pancreas kongenital yang menyebabkan neonatal
diabetes yang permanen dan insufisiensi eksokrin pankreatik. Kelainan ini
terjadi apabila terdapat frame-shift mutation yang homozigot pada gen IPF-1
dan kedua ibu bapa pasien merupakan heterozigot bagi mutasi ini. Riwayat
keluarga pasien menunjukkan prevalensi tinggi terhadap diabetes ringan
yang bercirikan autosomal dominan dan berhubungan dengan mutasi
heterozigot pada IPF-1.9,10
MODY 5
Karakteristik:

Mutasi pada gen yang mengkode HNF 1b

Diabetes mellitus

14

Atropi pankreas

Kista renal (hypoplastic glomerulocystic kidneydisease)

Karier wanita mungkin ada abnormalitas genital interna, termasuk

aplasia vaginal dan uterus rudimenter.9,10

MODY 6
Timbul karena mutasi dari factor transkripsi yang dikenal sebagai
neurogenic differentiation 1. Gen ini berada di kromosom 2 di lengan p yang
dikenal sebagai IDDM7 karena ia termasuk gen-gen yang mempengaruhi
kerentanan untuk mendapat DM tipe 1. NeuroD1 berkemampuan untuk
mengaktivasi proses transkripsi gen insulin dan gen-gen lain yang terlibat
dalam pembentukan sel beta dan sebagian system saraf.9,10
Ia juga adalah salah satu bentuk MODY yang sangat jarang. Cuma lima
keluarga dengan MODY 6 telah diidentifikasi setakat ini. Kebanyakan ahli dari
keluarga yang menghidap diabetes didiagnosa dengan penyakit tersebut
setelah berusai 40 tahun, tetapi hanya sedikit sahaja di antara mereka yang
membutuhkan insulin untuk mengawal GD.9,10

Manifestasi Klinis
Mody biasanya tampak sebagai hiperglikemia ringan pada orang muda yang resisten terhadap
ketosis.Ada dua jenis gejala klinis yang umumnya terjadi pada pasien MODY:

Beberapa bentuk MODY menghasilkan hiperglikemia yang signifikan dan tanda tanda

khas dari diabetes, seperti polifagi, polidipsi dan poliuri.

Sebaliknya, banyak orang dengan MODY menghasilkan hiperglikemia ringan yang
ditemukan secara tidak sengaja seperti saat pemeriksaan kesehatan dan pemeriksaan tes

toleransi glukosa oral (TTGO) saat kehamilan.

Pasien dengan MODY sangat jarang terkena komplikasi ketoasidosis.11

Karena kasus MODY jarang terjadi, banyak kasus MODY pada awalnya diasumsikan bentuk
umum dari diabetes; tipe 1 jika pasien masih muda dan tidak kelebihan berat badan, tipe 2 jika
15

pasien tua dan kelebihan berat badan, atau diabetes gestasional jika pasien sedang hamil.
Sehingga perawatan diabetes standar seperti insulin dan antidiabetika oral sering dimulai
sebelum dokter mecurigai MODY.12,13
Tipe mutasi genetic spesifik dari jenis jenis MODY menentukan gejala klinis, prognosis dan
terapi yang berbeda:

Pasien dengan mutasi gen GCK (MODY2)

Pasien dengan mutasi gen GCK mengalami peningkatan ambang batas (treshold) dari
kadar normal glukosa darah sejak lahir. Hal tersebut seringkali asimtomatik, atau terjadi
hiperglikemia ringan, stabil seumur hidup dengan kadar gula darah puasa 5,5-8mmol/L,
sedangkan diagnosis DM dibuat berdasarkan gula darah puasa sebesar >7mmol/L.
MODY2 juga memiliki sedikit peningkatan TTGO sebesar <3mmol/L. MODY2 sering
secara tidak sengaja ditemukan saat kehamilan, karena saat kehamilan MODY2
mengalami peningkatan gula darah yang signifikan dan mempengaruhi pertumbuhan
janin dalam kandungan, sehingga memerlukan terapi insulin. Pasien MODY2 seringkali
tidak mengalami obesitas.12,13

Pasien dengan mutasi HNF1A (MODY3) dan HNF4A (MODY1)

Pasien dengan MODY3 dan MODY4 umumunya normoglikemia saat kanak kanak
tetapi secara progresif akan terjadi kecacatan dalam produksi insulin, diabetes tipe
tersebut biasanya didiagnosis pada umur 15 45 tahun. Kebutuhan akan pengobatan
biasanya meningkat selama hidup mereka dan mereka rentan terjadi komplikasi
mikrovaskular dan makrovaskular yang berhubungan dengan diabetes. Kontrol ketat
kadar gula darah dan pengelolaan risiko kardiovaskular sangat penting untuk kesehatan
jangka panjang pasien. pasien dengan MODY 3 dan MODY 4 umumnya tidak obesitas
dan riwayat diabetes pada keluarga 60 90% menjadi penyebab MODY tipe tersebut.12,13

Penatalaksanaan
Non medika mentosa
Diet
Terapi nutrisi medis direkomendasikan pada semua pasien DM. Terapi
ini bertujuan untuk mencapai metabolisme yang optimal dan mengurangi
resiko komplikasi.Penurunan berat badan pada

pasien MODY dengan

16

obesitas menunjukkan penurunan hiperglikemia puasa dan peningkatan

konsentrasi glycoslated hemoglobin, menormalkan toleransi glukosa,
menurunkan hiperinsulinemia dan menurunkan resistensi insulin.Pada
pasien yang kurus memerlukan perencanaan makan yang moderat
dengan komposisi rendah karbohidrat terutama sukrosa bertujuan untuk
memastikan kadar glukosa darah post prandial tetap dibatas normal.14
Aktivitas
Peningkatan aktivitas umumnya akan memberikan keuntungan bagi
penderita DM. Olahrga aerobik akan membantu memulihkan resistensi
insulin

dan

kontrol

glukosa

darah,

mengurangi

resiko

penyakit

kardiovaskular, dan berkontribusi pada penurunan berat badan dan

pemeliharaan kesehatan

pada sebagian besar penderita DM. Pasien

harus memilih jenis olahraga yang mungkin untuk dijalankannya secara

rutin. Kegiatan olahraga ini harus dimulai secara perlahan sebelum
akhirnya menetap.14
Medika Mentosa
Insulin
Insulin merupakan hormon anabolik dan antikatabolik. Insulin memainkan
peran utama dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein.
Farmakokinetika

injeksi

subkutan

insulin

tergantung

pada

onset,

konsentrasi puncak dan durasi kerja. Penyerapan insulin dari depot

subkutan tergantung pada beberapa faktor diantaranya:
1. Sumber insulin
2. Konsentrasi insulin
3. Zat tambahan pada sediaan insulin (misal: seng, protamin, dll)
4. Aliran darah ke daerah penyuntikan (menggosok daerah penyuntikan,
peningkatan suhu kulit, latihan pada otot dekat lokasi penyuntikan
dapat meningkatkan laju penyerapan)

17

5. Tempat penyuntikan
Berdasarkan tempat penyuntikannya, urutan kecepatan penyerapan
insulin adalah sebagai berikut:
1. Lemak perut posterior
2. Lengan atas
3. Daerah paha lateral
4. Area bokong posterior.14
Sulfonilurea
Mekanisme utama kerja sulfonilurea adalah dengan meningkatkan sekresi
insulin. Sulfonilurea terikat pada reseptor spesifik sulfonilurea pada sel pankreas. Sulfonilurea diklasifikasikan dalam generasi pertama dan
kedua.

Sulfonilurea generasi 1: Asetoheksamide, klorpropamide, tolazamide,

dan tolbutamide

Sulfonilurea generasi 2: glimepirid, glikasid, glipizid, glibenklamid dan

gliburid.14

Biguanide
Metformin bekerja dengan meningkatkan sensitivitas insulin baik pada
jaringan hati maupun oleh jaringan.
Insulin sensitiziser
Tiazolidindion disebut juga dengan istilah TZD atau glitazon bekerja
dengan mengikat reseptor gama-pengaktivasi proliferator peroksisom
yang terdapat pada sel-sel lemak dan pembuluh darah. Tiazolidindion
meningkatkan sensitivitas insulin pada otot, hati, dan jaringan lemak.14
Inhibitor -glukosidase

18

Acarbose dan miglitol adalah 2 obat dari golongan ini. Inhibitor Glucosidase merupakan penghambat kompetitif yang menghambat enzim
maltase, isomaltase, sukrase dan glukoamilase diusus kecil sehingga
menghambat pemecahan sukrosa dan karbohidrat kompleks.14
Target pengobatan MODY adalah supaya kadar GD pasien mendekati
normal sebaik mungkin (good glycemic control) di samping meminimalkan
factor risiko penyakit vascular.
Terapi untuk mengawal MODY adalah sama seperti semua bentuk diabetes;
tes darah, perubahan diet, olahraga, obat hipoglikemik oral (OHO), dan
injeksi insulin.7,8 Dalam banyak kasus, target ini lebih mudah dicapai dengan
MODY berbanding DM tipe 1 dan DM tipe 2. Sesetengah pasien MODY
memerlukan suntikan insulin untuk mencapai normoglikemia sedangkan
yang lain hanya perlu mengawasi diet dengan ketat atau minum obat oral
untuk mengawal GD.14
Apabila OHO diberikan pada pasien MODY, sulphonylurea sentiasa dijadikan
terapi lini pertama. Pasien MODY lebih sensitive terhadap sulphonylurea
berbanding pasien DM tipe 2, dan dosis yang diberikan seharusnya lebih
rendah untuk mengelakkan hipoglikemia. Memandangkan pasien MODY tidak
ramai yang obes dan mengalami resistensi insulin seperti pasien DM tipe 2,
obat-obatan seperti metformin dan thiazolidinedione kurang digunakan.14

Pencegahan
Oleh karena

MODY mempunyai factor genetik yang kuat, beberapa

langkah dapat diambil untuk mendeteksi abnormalitas pada metabolism

karbohidrat sedini mungkin
TTGO setiap tahun pada anak muda (7-14 tahun) yang berasal dari
keluarga dengan riwayat diabetes. Ia dilakukan untuk:14

Mengambil langkah terapeutik yang diperlukan untuk menghalang

atau memperlambat progresivitas kelainan sekiranya ada
19

Merawat hiperglikemia berat dari awal

Menghalang timbulnya komplikasi kronik dari diabetes

Genetic screening buat keluarga yang berisiko tinggi

Capai dan pertahankan normoglikemia/euglikemia
Penting untuk para praktisi klinis untuk teliti untuk memeriksa pasien dengan diabetes
dibawah umu tahun untuk memberi diagnosa dini sehingga pasien bisa diterapi dengan optimal.
Pasien dengan MODY2 bisa dicegah menjadi DMT2 jika diberi edukasi agar pasien bisa
menjaga gula darahnya dengan pola makan yang sesuai dengan kebutuhan kalori dan menjaga
agar berat badan tetap sesuai dengan indeks masa tubuh. Pada pasien MODY1 dan MODY3 bisa
diarahkan untuk teratur minum obat dan menjaga kadar gula darahnya agar bisa memperlambat
perkembangan penyakitnya dan mencegah agar tidak terjadi komplikasi ke pembuluh darah.14

Komplikasi
Penyakit kardiovaskuler
Pasien dengan MODY mempunyai risiko yang tinggi dalam mendapatkan
penyakit berkaitan jantung dan pembuluh darah.Peningkatan glukosa darah
seiring waktu menyebabkan terdepositnya lemak didalam pembuluh darah
dan terjadinya penebalan pembuluh darah ( atherosclerosis).Diabetes
mellitus mudah menyebabkan terjadinya penyakit coronary artery (jantung),
serangan jantung ataupun stroke berbanding pasien non diabetic.14,15
Neuropati diabetik
Pasien dengan diabetes mellitus mudah mengalami kerusakan saraf pada
keseluruhan tubuh.Dibuktikan bahawa neuropati diabetik sering pada
mereka yang sudah menderita diabetes mellitus selama 25 tahun atau lebih,
kesukaran dalam menurunkan kadar glukosa

darah dan mempunyai

20

hipertensi

derta

kadar

kolesterol

yang

tinggi.

Penurunan

sensibilitas

terhadap sentuhan ringan dan penurunan sensibilitas nyeri dan suhu

membuat penderita neuropati beresiko untuk mengalami cedera dan infeksi
pada kaki tanpa diketahui.14,15

Penyakit Ginjal ( Nephropaty diabetik )

Kerusakan ginjal disebabkan oleh diabetes mellitus dapat menyebabkan
gagal ginjal pada dewasa.Kerusakan ginjal pada diabetes mellitus bermula
dan berjalan secara perlahan.Pada fasa awal kebanyakan pasien tidak
mempunyai

apa-apa

symptom

namun

nephropati

diabetik

dapat

menyebabkan total renal failure yang berakhir dengan dialysis atau

transplantasi ginjal.14,15
Retinopati Diabetik
Disebabkan oleh perubahan dalam pembuluh-pembuluh darah kecil pada
retina mata, bagian ini mengandung banyak sekali pembuluh darah dari
berbagai jenis pembuluh darah arteri serta vena yang kecil, arteriol, venula
dan kapiler. Diabetes dapat menyebabkan cedera atau kerosakan pada
pembuluh darah retina , kerusakan pada lensa (katarak) atau peningkatan
tekanan pada mata (glaucoma) dimana semua ini dapat menyebabkan
kehilangan penglihatan secara total.14,15

Prognosis
MODY 2 mewakili hampir 10-65 % kasus MODY dan didiagnosa ketika
masa anak-anak atau ketika hamil.8 MODY 2 jarang menyebabkan komplikasi
dan tidak memerlukan pengobatan intensif, hanya memerlukan terapi
diet.Bagi MODY bentuk lain, prognosisnya tidak baik.Dapat menyebabkan
komplikasi seperti

penyakit jantung, gagal ginjal, neuropati, kebutaan

21

seperti yang terjadi pada pasien DM tipe II.Kesemua komplikasi jangka

panjang MODY dapat teratasi dengan menurunkan kadar glukosa darah
senormal mungkin.14,15

Kesimpulan
Laki-laki yang berusia 25 tahun dengan keluhan lemas, polofagia, polydipsia GDS 252
mg/dl menderita MODY. Mature onset diabetes of the young (MODY) adalah
suatu bentuk diabetis mellitus yang ditandai oleh pewarisan dominan
autosomal dan biasanya timbul pada usia bawah 25 tahun. Penyakit ini
berkaitan dengan kelainan pada sekresi insulin oleh sel beta () pancreas.

Daftar Pustaka
1. Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Buku saku dasar patologis penyakit. Edisi ke-7.
Jakarta: EGC, 2008. h.670-9.

2. Bates. Buku Ajar Pemeriksaan Fisik dan Riwayat Kesehatan. Jakarta. EGC; 2009.
3. Schteingart DE. Pankreas: metabolisme glukosa dan diabetes melitus. Dalam: Price SA,
Wilson LM, editor. Patofisiologi. Volume 2. Edisi ke-6. Jakarta: EGC, 2006.h.1261-70.
4. Thanabalasingham G, Owen KR. Diagnosis and management of maturity onset diabetes of
the young. BMJ. 2011;343:d6044:1-9.
5. Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ. Joslins
Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins: Boston. 2005. P.
464-74.
6. McPhee SJ, Ganong WF. Patofisiologi penyakit: pengantar menuju kedokteran klinis. Edisi
ke-5. Jakarta: EGC, 2010. h.566-84.
7. Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Buku Ajar ilmu penyakit dalam
jilid 3. Edisi ke-5. Jakarta: Interna Publishing, 2009. h.1873-95.
22

8. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM. Diabetes mellitus - a fundamental and clinical text. 3rd
ed. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. 2004. P. 1029-38.
9. Davey P. At a glance medicine. Edisi ke-8. Jakarta: Erlangga, 2005. h.266-9.
10. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM. Diabetes mellitus - a fundamental and clinical text. 3rd
ed. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. 2004. P. 1029-38.
11. Harrison. Harrison prinsip prinsip ilmu penyakit dalam. Vol 5. 13th ed. Jakarta: EGC;
2012.p. 2200.
12. Thanabalasingham G, Owen KR. Diagnosis and management of maturity onset diabetes of
the young. BMJ. 2011;343:d6044:1-9.
13. Greenspan FS, Baxter JD. Endokrinologi dasar dan klinik. 4th ed. Penerbit Buku
Kedokteran ECG: Jakarta. H. 761
14. Dr Poonam Sachdev.What is Maturity Onset Diabetes of the Young?. 2012 Jan 03.
15. Diunduh dari http://www.onlymyhealth.com/what-maturity-onset-diabetes-young, 2012 Nov
11.

23