Anda di halaman 1dari 11

Pembentukan Kompleks Inklusi Famotidin dan -siklodekstrin dengan metode kneading

Auzal Halim1), Winda Rizal2),dan Erizal3)


Universitas Andalas Padang
Abstrak
Telah dilakukan penelitian tentang pembentukan kompleks inklusi famotidin dan -siklodekstrin dengan metode
kneading dengan variasi mol 1:1, 1:2 dan 2:1. Penelitian ini bertujuan untuk meningkatkan kelarutan dan laju
disolusi famotidin. Berdasarkan

hasil karakterisasi pembentukan kompleks inklusi yang dilakukan dengan

menggunakan Scanning Microscopy electron (SEM) dan Differential Thermal Analyzer (DTA) memperlihatkan
adanya interaksi antara famotidin dan -siklodekstrin sedangkan hasil difraksi sinar-x menunjukkan adanya
penurunan intensitas puncak difraktogram yang sangat tajam dibandingkan dengan famotidin murni. Hasil disolusi
pembentukan kompleks inklusi famotidin dan -siklodekstrin menunjukkan terjadinya peningkatan laju disolusi
terhadap famotidin tunggal
Kata kunci: Kompleks Inklusi, famotidin, -siklodekstrin, dan metode Kneading

PENDAHULUAN
Bioavaibilitas suatu sediaan oral dapat
dipengaruhi

beberapa

obat

dapat

berubah

karena

faktor

terbentuk kompleks inklusi. Kompleks yang

diantaranya laju disolusi, kelarutan, dan laju

terbentuk dapat meningkatkan kelarutan,

absorpsi dalam saluran cerna. Bioavaibilitas

laju disolusi, bioavabilitas,

obat yang sukar larut dapat ditingkatkan

obat (Bekers et al., 1991).

dengan

oleh

senyawa

memperbaiki

kelarutan

dan

kecepatan disolusi (Loftsson T & Brewster


ME,

1996).

disolusi

Kelarutan

dapat

dan

ditingkatkan

kecepatan
melalui

pengembangan kompleks inklusi padat.

Beberapa
membuat
pengeringan

metode
kompleks
beku,

dan stabilitas

digunakan

untuk

inklusi,

seperti

kopresipitasi,

co-

grinding, dan kneading. Metode kneading


merupakan teknik pembentukan kompleks

Proses pembentukan kompleks inklusi

inklusi yang didasarkan pada pencampuran

terutama dipengaruhi oleh sifat hidrofob

lebih dari satu substansi melalui pengadukan

senyawa obat yang berinteraksi dengan

sehingga

bagian dalam rongga siklodekstrin. Selain

(Chowdary KPR & Srinivas SV, 2006).

itu, interaksi juga dipengaruhi oleh bentuk

Efektivitas metoda yang digunakan sangat

dan ukuran senyawa obat. Sifat fisiko kimia

didapatkan

serbuk

halus

dipengaruhi oleh karakteristik obat dan

untuk mengembangkan sistem pengiriman

siklodekstrin.

obat yang efektif (Liu, 2000).

Famotidin adalah antagonis reseptor-H2.


Famotidin

banyak

diresepkan

Oleh karena itu, peneliti tertarik untuk

untuk

meneliti mengenai pembentukan kompleks

pengobatan gastric ulcers, duodenal ulcers,

inklusi famotidin dan -siklodekstrin dengan

Zollinger-Ellison

dan

metode kneading untuk mendapatkan laju

gastroesofageal reflux. Untuk penanganan

disolusi famotidin dan dapat meningkatkan

gastric ulcers dan duodenal ulcers dosisnya

kelarutan dan ketersediaan hayati obat

40 mg/hari sebelum tidur selama 4-8

famotidin sebagai senyawa model obat dan

minggu.

pengembangan sifat fisiko kimia famotidin.

syndrome,

Famotidin

tidak

diabsorpsi

sempurna di seluruh saluran pencernaan.


Bioavaibilitas

rendah

(40-45%),

waktu

paruh biologis yang singkat (2,5-4 jam) dan


juga memiliki efek samping seperti diare,
pusing, sakit kepala, mual muntah, dan juga
efek toksik lainnya jika digunakan dalam
jangka waktu panjang (Kumar et al., 2009).
Siklodekstrin (CD), dengan kemampuan
mereka

untuk

kompleks

membentuk

inklusi

molekul

dengan

zat

tanpa

mempengaruhi

sifat

farmakologis. Sebagai konsekuensi dari


proses inklusi, banyak sifat fisikokimia
seperti kelarutan, laju disolusi, stabilitas, dan
bioavailabilitas

siklodekstrin

Alat dan Bahan


Peralatan gelas standar laboratorium,
timbangan digital (Shimadzu-Aux 220),
spektrofotometer UV (Shimadzu UV-1700),
XRD (PAN Analythical, Netherland), SEM
(Jeol, Japan), DTA ( Analyzer Mettler
Toledo FP 80) dan alat uji disolusi (Hansen
Research).

obat

mempengaruhi banyak sifat kimia fisik dari


obat

Metode Penelitian

Famotidin
siklodekstrin

Famotidin

dapat
dengan

para

ilmuwan formulasi dalam upaya mereka

kalium
natrium

Pembuatan Kompleks Inklusi

menawarkan

bagi

Husada),

hidroksida (Bratachem), dan aquadest.

dicampur

baru

(Signa

Farma),

dihidrogen fosfat (Bratachem),

dipengaruhi. Dengan demikian, hal ini dapat


harapan

(Kimia

dilakukan

dalam
air

sama

dan

-siklodekstrin

mortir atau lumpang


banyak,

penekanan

kemudian

setempat

atau

kneading selama 1 jam kemudian hasil

penggerusan di keringkan di dalam oven

memperlihatkan

pola

titik

lebur

dari

dengan suhu 45 - 50 C selanjutnya

senyawa tunggal famotidin dan kompleks

divakumkan dan diayak dengan ayakan 100

inklusi yang terbentuk.

dan ditempatkan dalam desikator.


Uji disolusi
Analisis Difraksi Sinar-X
Penetapan pola difraksi sinar-X serbuk
kompleks

inklusi

dilakukan

dengan

Penentuan disolusi famotidin dan


kompleks

inklusi

famotidin

dilakukan

Analisis

dengan metode dayung dengan kecepatan 50

difraksi sinar-X serbuk sampel dilakukan

rpm. Labu diisi dengan medium dapar fosfat

pada suhu ruang dengan kondisi pengukuran

pH 4,5 sebanyak 900 mL dengan suhu diatur

sebagai berikut : target logam Cu, filter K,

pada 37oC 0,5oC, setelah suhu tersebut

voltase 40 kV, arus 40 mA, analisis

tercapai, masukkan sejumlah serbuk yang

dilakukan pada rentang 2 theta 50 350 .

telah ditimbang setara dengan 40 mg

Sampel diletakkan pada sampel holder

famotidin ke dalam labu disolusi. Setelah

(kaca) dan

itu, larutan dalam labu dipipet sebanyak 5

menggunakan

difraktometer.

diratakan

untuk

mencegah

orientasi partikel selama penyiapan sampel.

mL pada menit ke 5, 10, 15, 30, 45, dan 60.


Serapan larutan yang telah dipipet dari

Scanning Electron Miscroscopy


Sampel serbuk diletakkan pada sampel
holder aluminium dan dilapisi dengan emas
dengan ketebalan 10 nm. Sampel kemudian
diamati berbagai perbesaran alat SEM.
Voltase diatur pada 20 kV dan arus 12 mA.
Analisis Differential Thermal Gravimetric

medium disolusi diukur pada panjang


gelombang maksimum. Kadar famotidin
yang terdisolusi pada setiap waktu dapat
dihitung

Analisis dilakukan menggunakan alat


DTA-TG terhadap sampel famotidin murni
F1, F2 dan F3. Suhu pemanasan dimulai dari
30 - 350 0C, dengan kecepatan pemanasan
per

kurva

kalibrasi.
Hasil Dan Pembahasan
Analisis difraksi sinar-X dilakukan
kompleks

5C

menggunakan

pada famotidin dan -siklodekstrin dan

Analysis

dengan

menit.

Analisis

ini

akan

inklusi

famotidin

siklodekstrin. Hasil difraktogram famotidin


murni menunjukkan karakteristik kristalin.
Puncak-puncak kristalin famotidin terlihat
pada sudut 2 : 10o; 12 o, 20o dan 24o

Puncak kristalin -siklodekstrin terlihat jelas

.Jadi

pada 2 : 4o; 16o; 20o; 24o; dan 35o. Pada

bersama

kompleks inklusi formula 1

dengan

siklodekstrin akan mengakibatkan ukuran

perbandingan molar 1:1, puncak kristalinitas

partikel menjadi lebih kecil sehingga obat

terlihat pada sudut 2: 10o setinggi 1036.

akan lebih mudah masuk ke dalam rongga -

Pada kompleks inklusi formula 2 dengan

siklodekstrin

perbandingan molar 1:2, puncak kristalinitas

Grassi, 2009).

dengan

dilakukannya

obat

dengan

(Colombo,

penekanan

polimer

G.Grassi,

M.

terlihat pada sudut 2: 10o setinggi 1409 ,


sedangkan pada kompleks inklusi formula 3
dengan perbandingan
kristalinitas

molar 2:1, puncak

yang terlihat pada sudut 2:

10o setinggi 936.


kompleks

Difraktogram hasil

inklusi

siklodekstrin

famotidin

dan

menunjukkan

terjadinya

penurunan intensitas yang sangat tajam dari


puncak famotidin sampai mendekati profil
difraktogram -siklodekstrin.

Gambar 1. Difraksi Sinar-X (A) Famotidin

Hal ini menunjukkan bahwa molekul


famotidin

telah masuk ke dalam struktur

rongga dari -siklodekstrin. Sehingga yang

murni (B) -siklodekstrin (C) Kompleks


inklusi F1 (D) Kompleks Inklusi F2 (E)
Kompleks Inklusi F3

terlihat hanya difraktogram -siklodekstrin.


Penurunan intensitas puncak menunjukkan
perubahan
kompleks

derajat
inklusi

perbandingan
penurunan

kristalinitas.
formula

mol

intensitas

1:2

Pada
dengan

menunjukkan

puncak

famotidin

Pada

evaluasi

mikroskopis

Kompleks Inklusi dilakukan dengan foto


SEM (Scanning Electron

Microscope)

Famotidin, -siklodekstrin dan Kompleks


Inklusi. Gambar famotidin ditampilkan pada

dan

perbesaran 200 dan 2000 kali sedangkan etil

formula 3 dengan perbandingan mol 2 : 1

-siklodekstrin perbesaran 100 dan 2000

menunjukkan penurunan intensitasnya yang

kali. Hasil SEM Kompleks Inklusi dilakukan

paling tajam dibanding formula yang lain

pada perbesaran 200 dan 2000 kali untuk

kurang

tajam

dibanding

formula

masing-masing formula.

melainkan berubah menjadi bentuk yang


tidak beraturan atau amorf
amor membentuk
aglomerat. Dimana terlihat permukaan yang
tidak rata tersebut diperkirakan telah terjadi
1

interaksi

antara

zat

aktif

dengan

siklodekstrin.. Kompleks inklusi F2 dengan


perbandingan 1:2 perbesaran 2000 kali
3

terlihat adanya penggabungan famotidin dan

-siklodekstrin
siklodekstrin membentuk suatu agregat
dengan permukaan yang lebih kasar.
ka
Pada
formula 3 dengan perbandingan molar 2:1
dengan perbesaran 2000 kali menunjukkan

5
Gambar 2. Hasil SEM (1) Famotidi murni

bentuk yang lebih halus dimana bentuk

(2) -siklodekstrin (3) Kompleks Inklusi F1

famotidin

dan

(4) Kompleks Inklusi F2 (5)) Kompleks

dibedakan

walaupun

Inklusi F3

morfologi dari -siklodekstrin.


siklodekstrin. Hal ini
menunjukkan

Analisis
menggunakan
Microscope
perbesaran
dari

bentuk

perbesaran

dengan

pembentukan

masih

bahwa

serbuk

kompleks

sulit
terlihat
hasil
inklusi

alat

Scanning

Electron

menghasilkan senyawa yang sifatnya lebih

(SEM)

dengan

berbagai

amorf karena sifat kristalinitasnya telah

memperlihatkan

famotidin,

kompleks

partikel

-siklodekstrin
siklodekstrin

inklusi.

karakteristik

-siklodekstrin
siklodekstrin
Pada

berkurang.

dan

hasil

SEM

2000 kali, famotidin terlihat

seperti silinder dan -siklodekstrin


siklodekstrin pada
perbesaran 100 kali terlihat seperti
seper batang.
Pada

kompleks

inklusi

F1

dengan

perbandingan 1:1 perbesaran 2000 kali

Analisis termal menggunakan alat

masih terlihat sebagian kecil morfologi

DTA dilakukan
an untuk melihat titik lebur dan

famotidin murni sedangkan morfologi

mengevaluasi interaksi antara famotidin dan

siklodekstrin

-siklodekstrin
siklodekstrin

murni

tidak

terlihat

lagi

dalam

beberapa

perbandingan

formula.

Dari

hasil

oleh siklodekstrin, namun masih tetap

karakterisasi deengan menggunakan DTA,

muncul puncak endotermik dari famotidin

famotidin menunjukkan adanya puncak

dengan bergesernya ke suhu yang lebih

endotermik yang tajam pada suhu 168,50 C

rendah dibandingkan dengan termogram F1

yang merupakan titik lebur dari famotidin .

dan F2 yaitu pada suhu 166,090C.

Sedangkan siklodekstrin

menunjukkan

transisi gelas pada suhu 86,700C. Pada


kompleks inklusi masing-masing formula
masih terlihat puncak endotermik dari
masing-masing bahan dengan intensitas
puncak

yang

tidak

setajam

puncak

endotermik dari hasil karakterisasi masingmasing bahan.

F1

Dari hasil termogram DTA kompleks


inklusi

masing-masing

dikatakan

bahwa

formula

dengan

dapat

bertambah

banyaknya siklodekstrin yang digunakan


maka titik lebur dari famotidin akan terjadi
pergeseran ke suhu yang lebih tinggi. Hal ini
menunjukkan telah terjadi kompleks inklusi
antara famotidin dengan -siklodekstrin.

Termogram DTA komplek inklusi

Sesuai

(menunjukkan

puncak endotermik famotidin ini dapat

adanya

puncak

dengan

literatur,

berkurangnya

endotermik yang melebar pada 72,860C

disebabkan

yang merupakan transisi gelas yang dimiliki

amorf, dimana famotidin masuk ke dalam

oleh siklodekstrin, tetapi masih muncul

rongga siklodekstrin (Jug, et al, 2005).

puncak endotermik dari famotidin dengan

Struktur non kristalin akan memberikan

bergeser ke suhu yang lebih rendah yaitu

kurva titik lebur yang tidak tajam dan tidak

166,190C. Pada termogram komplek inklusi

defenitif (Charumanee, 2004). Jika suatu

F2 menunjukkan adanya puncak endotermik

molekul guest masuk ke dalam rongga

yang melebar pada 70,630C yang merupakan

siklodekstrin, maka titik lebur molekul guest

transisi

tersebut akan menghilang atau bergeser ke

siklodekstrin dan puncak endotermik dari

suhu yang lebih rendah (Manca, et al, 2005).

gelas

yang

dimiliki

oleh

famotidin masih terlihat dengan bergeser ke


suhu yang lebih rendah yaitu 166,550C.
Sedangkan

pada

termogram

kompleks

inklusi F3 juga menunjukkan adanya puncak


endotermik yang melebar pada 64,520C
yang merupakan transisi gelas yang dimiliki

karena

terbentuknya

kristal

% Zat Terdisolusi

Penetapan

100

model

kinetika

pembentukan kompleks inklusi famotidin

75
F murni

50

Formula 1

25

Formula 2

0
0

50

Formula 3

100

telah

dilakukan

berdasarkan persamaan orde nol, orde satu,


persamaan

Higuchi,

persamaan

peppas. Dari kelima model kinetika tersebut,

Gambar 3. Profil Disolusi (F) famotidin


murni (f1) kompleks inklusi

(1:1), (f2)

kompleks inklusi (1:2), (f3) kompleks


inklusi (2:1)

koefisien

korelasi

dari

persamaan

Langenbucherlah yang paling mendekati


satu. Harga koefisien korelasi formula 1,
formula 2 dan formula 3 secara berturut
turut dalam medium dapar fosfat pH 4,5

Persentase disolusi pada menit ke-5


untuk famotidin murni dan kompleks inklusi
F1, F2, F3 berturut-turut adalah 78,663%,
84,879%; 88,112% dan 83,879%. Pada
menit ke-60 adalah 89,709 % dan pada
kompleks inklusi F1 adalah 94,186%, F2
adalah 96,369% dan F3 adalah 90,994%.
Dari hasil yang diperoleh, persen terdisolusi
yang paling bagus adalah kompleks inklusi
formula 2 dengan perbandingan mol 1:2.
menyatakan

bahwa

semakin

banyak jumlah polimer yang digunakan,


maka persentase disolusi akan semakin
meningkat (Barzegar-Jalali, et al.,2007).
Dari hasil

-siklodekstrin

Langenbucher dan persamaan Korsemeyer-

waktu (menit)

Literatur

dan

terlihat peningkatan

persen

adalah 0,982; 0,964 dan 0,975 (Lampiran


10, Tabel 4.10). Berdasarkan tinjauan dari
aspek

kinetika

tersebut

maka

disolusi

pembentukan kompleks inklusi mengikuti


persamaan Langenbucher dimana nilai b > 1
sehingga kurva membentuk S atau sigmoid
dan jika nilai b < 1 maka kurva akan
berbentuk

parabola

dengan

kemiringan

(slope) awal yang tinggi dan setelah itu


konsisten terhadap eksponensial. Nilai b ini
dapat menggambarkan proses pelepasan
obat yang terjadi (Lucida, Erizal, & Rahmi,
2006)
Analisa statistik anova satu arah
antara perbandingan formula Kompleks

disolusi dibandingkan dengan famotidin

inklusi dan

tunggal.

efisiensi

famotidin dengan persen

disolusi

yang terlampir

pada

menunjukan data bahwa F hitung lebih besar

dari pada F tabel. Hal ini menunjukan

jika dibanding dengan famotidin

adanya pengaruh yang nyata

murni.
4. Hasil

penelitian

menunjukkan

terbentuknya kompleks inklusi,

KESIMPULAN
Dari

DTA

yang

dilakukan

dapat

hal ini dapat dilihat karena

disimpulkan

bahwa

telah

terjadi

adanya interaksi antara molekul

pembentukan

kompleks

inklusi

dengan

famotidin dengan molekul -

metoda kneading dengan variasi mol F1

siklodekstrin

(1:1), F2 (1:2) dan F3 (2:1).

bergesernya titik lebur famotidin

1. Pembentukan kompleks inklusi


famotidin

dan

-siklodekstrin

menyebabkan masuknya molekul


famotidin ke dalam molekul siklodekstrin

pembentukan

kompleks inklusi dapat dilihat


dari hasil sinar X, DTA dan
meningkatnya

kelarutan

famotidin pada disolusi.


2. Hasil

SEM

menunjukkan

terjadinya perubahan morfologi


dari masing-masing bahan dan
juga

terjadinya

sebagian

rekristalisasi pada waktu proses


pembentukan kompleks inklusi.
3. Hasil

difraksi

menunjukkan

sinar-X
terbentuknya

kompleks inklusi famotidin dan


-siklodekstrin

yaitu kompleks

inklusi menunjukkan terjadinya


penurunan

intensitas

puncak

difraktogram yang sangat tajam

dengan

ke suhu yang lebih rendah.


5. Hasil disolusi juga menunjukkan
terjadinya peningkatan kelarutan
dan

persentase

kompleks
dengan

inklusi
famotidin

terdisolusi
dibanding
tunggal.

Berdasarkan hasil karakterisasi


dan uji disolusi pembentukan
kompleks inklusi yang paling
baik secara berurutan adalah
dengan F2 (1:2), F1 (1:1) dan F3
(2:1).
6. Dari hasil uji Anova satu arah
untuk persen zat terdisolusi pada
menit

ke-60

hasil

yang

memperlihatkan
bermakna

atau

berbeda nyata antara famotidin


murni

dan

kompleks

semua
inklusi,

formula
dimana

signifikansi dari uji anova kecil


dari 0,05.

DAFTAR PUSTAKA
Abdou, H. M. 1989. Dissolution,
bioavaibility and bioequivalence.
Pennsylvania: Mack Publishing
Company.
Anonim. 2001. Introduction to fourier
transform infrared spectrometry.
United States of America : Thermo
Nicolet Corporation.
Anonim.
2003.
United
states
pharmacopoeia XXVI (revision).
Rockville
:
United
State
Pharmacopoeia Conventing Inc.
Anonim, 2008. Cavamax Cyclodexstrin
Forming ang Analyzing Drug
Inclusion Complexes. International
Specialty Products: USA
Anonim.
2010.
Scanning
electron
microscopy.
West
Lafayette:
Radiological
&
Environmental
Management, Purdue University.
Arya, Rajeshwar Kamal Kant., Ripudam
Singh.,
Vijay
Juyal.
2010.
Mucoadhesive Microspheres of
Famotidine
:
Preparation
Characterization and In Vitro
Evaluation. Int. J Eng Scie and Tech
Vol. 2(6), 1575-1580.
Asyarie,S., Noerono,S., Yenti, R. 2007.
Pengaruh Pembentukan Kompleks
Inklusi Ketoprofen dalam
siklodekstrin terhadap Laju Disolusi
Ketoprofen. (Majalah Kedokteran
Indonesia,vol 57, no : 1). Bandung :
Institut Teknologi Bandung.
Bhagyashree A. Chavan., Kailas K. Mali.,
Remeth J. Dias., Laxman D. Kate.,
2011 Solid state characterization of
multicomponent inclusion complex
domperidone with -cyclodextrin,

polyvinyl pyrrolidone and citric acid.


Der Pharmacia Lettre, 2011: 3 (5)
281-290.
Bazegar-Jalali, M., Valizadeh, H., Adibkia,
K., 2007, Enhancing Dissolution
Rate
of
Carbamazepine
via
Cogrinding with crosspovidone and
Hydroxypropylmethylcellulose,
Iranian Journal of Pharmaceutical
Research, 6(3), 159-165.
Bekers, O., Uijtendaal, E.V., Beijnen, J.H.,
Bult,
A.,
and
Undenberg,
W.J.M.,1991,
Cyclodextrin
in
Pharmaceutical Field, Drug Dev.
Ind. Pharm, 17 (11), 1503 1549.
Ben, E. S.. 2008. Teknologi Tablet. Padang:
Universitas Andalas.

Brittain, H. G. 1999. Analytical profiles of


drugs substances and excipients
(Volume 26). California : Academic
Press.
British Pharmacopoeia Commission. 2009.
British
pharmacopoeia
2009.
London: The Pharmaceutical Press.
Challa, C., Ahuja, A., Ali, J., Khar, R.K.,
2005, Cyclodextrins In Drug
Delivery An Updated Review, AAPS
Pharm. Sci. Tech., 26 January 2005,
hal. 13
Charumanee, S 2004, Amorphization and
Dissolution
Studies
of
Acetaminophen siklodekstrin
Inclusion Complexes, vol. 3, no. 1,
pp. 13-2.
Chowdary KPR, Buchi NN. Nimesulide and
- cyclodextrin inclusion complexes:
physicochemical
characterization
and dissolution rate studies. Drug

Dev Ind Pharm 2000; 26 (11): 12171220


Colombo, Grassi, G., Grassi, M. 2009. Drug
Mechanochemical
Activation,
Journal of Pharmaceutical sciences,
98, 11.
Dachriyanus 2004, Analisis struktur
senyawa
organic
secara
spektroskopi, Padang, Universitas
Andalas Press.
Dalimunthe, GI 2011, Penetapan kadar
famotidine dalam sediaan tablet
secara spektrofotometer ultraviolet,
Kultura, vol.12, no.1.
Dokoumetzidis, A. & Macheras, P. 2006. A
century of dissolution research : from
noyes
and
whitney
to
the
biopharmaceutics
classification
system, Int J. Pharms, 321, 111.
Ditjen POM. 1995. Farmakope Indonesia
edisi IV. Departemen Kesehatan
Republik Indonesia. Jakarta : 665666.
Frank SG., 1975,

Inclusion compound, J

Pharm Sci, 64(10), 1585- 1601.


Geneidi, AS., Elshamy, AH & Awad, GAS
2004,
Solid
dispersion
of
famotidine: factorially designed
capsule formulation and in vivo
evaluation of antiulcer activity,J
Saudi Pharm, vol. 12, no. 4, pp. 119129.
Katzung, B.G. 1998. Farmakologi Dasar
dan Klinik. (Edisi VI). Penerjemah :
A. Agoes. Jakarta : EGC.
Kumar, Ravi., M.B Patil, et al. 2009.
Formulation and Evaluation of
Effervescent Floating Tablet of
Famotidine.

Liu, Rong. 2000. Water Insoluble Drug


Formulation. United States of
America : CRC Press LLC.

Loftsson
T,
Brewster
ME.
1996.
Pharmaceutical applications of bsiklodekstrin I, drug solubilization
and stabilization. J Pharm Sci,
85(10), 1017- 1024.
Lucida, H., Erizal, Rahmi, S. 2006. A
comparative dissolution test between
generic and branded name of
furosemide tablets. Jurnal Sains dan
Teknologi Farmasi, 11 (2), 58-62.
Manca, A., Rice,N., Sculpher, M. J., and
Briggs,
A.
2005.
Assessing
generalisability by location in trialbased cost-effectiveness analysis: the
use of multilevel models. Health
Economics 14(5), 471485.
Martin, A., Swarbrick, J., & Cammarata, A.
1990. Farmasi Fisika, Dasar- dasar
Kimia Fisik dalam Ilmu Farmasetik.
Jilid 1. Edisi II. Diterjemahkan oleh
Yoshita.
Universitas
Indonesia
Jakarta.
Martindale, 1982, The Extra Pharmacopeia
28th ed, London : The Pharmaceutical
Press.
Neha, Preeti, C., Atin, K., Rajan, P., Kumar,
M. R., Santanu, M., Pardeep, K.,
Munsab, A., & Shamim, A. 2012.
Approaches to improve the solubility
and bioavailability of poorly soluble
drugs and different parameter to
screen them, Int. J Pharm Scie, 1(4),
171-182.
Reimer, L. 1998. Scanning electron
microscopy : physics of image

formation and microanalysis (Edisi


2). London : Springer.
Rowe, R. C., Sheskey, P. J., and Weller, P.
J.,
2009,
Handbook
of
Pharmaceutical Excipients Sixth
Edition, London : Pharmaceutical
Press.
Shargel, L. & Yu, A. B. C. 1988.
Biofarmasetika dan farmakokinetika
terapan (Edisi 2), diterjemahkan oleh
Fasich dan Siti Sjamsiah. Surabaya:
Airlangga University Press.
Shavi, GV., Kumar, AR., Usha YN.,
Armugam,
K.,
Ranjan,
OP.,
Ginjupally, K & Udupa, N 2010,
Enhanced
dissolution
and
biovaibility of gliclazide using solid
dispersion techniques, Int. J. Drug
Deliv, vol 2, pp 49-57.
Silverstein, R.M., Bassler, G.C., Morrill,
T.C.,
(1981).
Spectrometric
Identification
of
Organic
Compounds, 4th ed., New York: John
Wiley & Sons, hal. 108-120, 166170.
Sweetman, S.C. (Ed). 2009. Martindale, The
Complete Drug Reference (36th Ed).
London: The Pharmaceutical Press.
Szetjli, J.: Cyclodextrins ang their Inclusion
Complexes,
Akademiai
Kiado,
Budapest, 1982,24.
Wade, A. and Paul J,W. 1994. Handbook of
Pharmaceutical Excipient, (2nd Ed).
London: The Pharmaceutical Press.
West, A. R. 2001. Basic solid state
chemistry (Edisi 2). Toronto : John
Wiley & Sons.`