Anda di halaman 1dari 26

BENZODIAZEPINE

Benzodiazepine merupakan suatu jenis obat yang memiliki lima efek farmakologis utama
yakni: anxiolitik, sedasi, antikonvulsan, merelaksasi otot rangka melalui mediasi sumsum tulang
belakang (spinal cord), dan dapat menyebabkan amnesia anterogade (menerima atau mengkode
informasi baru). Potensi amenstik benzodiazepione lebih besar bila dibandingkan dengan efek
sedatifnya sehingga pasien lebih sering mengalami durasi efek amnestik yang lebih lama jika
dibandingkan dengan efek sedasi. Informasi yang telah tersimpan (amnesia retrogade) tidak
terpengaruh oleh benzodiazepine. Benzodiazepine tidak dapat memberikan cukup efek relaksasi
otot rangka dalam suatu prosedur pembedahan, selain itu obat ini juga tidak mempengaruhi dosis
obat-obatan pemblokade neuromuskuler. Karena semua khasiat tersebut, terutama dalam
mengatasi kecemasan dan insomnia, maka benzodiazepine telah digunakan secara meluasdi
seluruh dunia. Sebagai contoh, diperkirakan sekitar 4% populasi telah menggunakan obat tidur
selama satu tahun, dan 0,4% dari populasi menggunakan obat-obatan hipnotik selama lebih dari
satu tahun. Meskipun benzodiazepine efektif dalam mengatasi insomnia akut, penggunaannya
dalam mengatasi insomnia kronik justru tidak terlalu efektif. Jika dibandingkan dengan
barbiturat, benzodiazepine memiliki kecenderungan menghasilkan toleransi, lebih sulit
disalahgunakan, memiliki batasan keamanan yang lebih besar, dan tidak terlalu banyak
menghasilkan interaksi obat-obatan yang efeknya serius. Tidak seperti barbiturat, benzodiazepine
tidak menginduksi produksi enzim hati mikrosomal. Benzodiazepine memiliki efek adiksi yang
lebih sedikit jika dibandingkan dengan opioid, kokain, amfetamin, atau barbiturat.
Benzodiazepine telah menggantikan barbiturat sebagai medikasi preoperatif dan
penginduksi sedasi selama proses pemantauan perawatan anestesia. Dalam hal ini, midazolam
telah menggantikan diazepam sebagai golongan benzodiazepine yang paling sering diberikan
dalam periode perioperatif sebagai medikasi preoperatif dan sedasi interavena (IV). Selain itu,
karena waktu paruh diazepam dan lorazepam terlalu panjang, sehingga hanya midazolam yang
dapat diberikan pada prosedur operasi yang membutuhkan waktu lama dan harus segera
dipulihkan dari keadaan anestesia. Namun karena waktu paruhnya yang sangat panjang, maka
lorazepam merupakan pilihan yang cukup menarik dalam memfasilitasi sedasi pasien yang
dirawat di unit perawatan kritis. Tidak seperti obat-obatan intravena lain yang diberikan guna
menghasilkan efek sistem saraf pusat (SSP), benzodiazepine, sebagai suatu kelas/golongan obat,
memiliki efek farmakologis antagonis yang spesifik terhadap flumazenil.

HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR DAN AKTIVITAS


Secara struktur, obat-obatan golongan benzodiazepine memiliki bentuk dan metabolit
yang serupa. Istilah benzodiazepine berasal dari struktur kima yang tersusun atas sebuah cincin
benzene yang bersatu degan tujuh buah cincin diazepine. Karena semua benzodiazepine
mengandung sebuah subtituen 5-aryl dan sebuah cincin 1,4-diazepine, maka istilah yang tepat
untuk menjelaskan strukturnya adalah 5-aryl-1,4-benzodiazepine.
MEKANISME AKSI
Benzodiazepine dapat menimbulkan efek farmakologis dengan cara memfasilitasi aksi
gamma-aminobutyric

acid

(GABA),

suatu

neurotransmiter

inhibitor

utama

di

SSP.

Benzodiazepine tidak mengaktivasi reseptor GABAA namun memperkuat afinitas reseptor untuk
GABA. Akibat adanya peningkatan afinitas reseptor GABA untuk neurotransmiter inhibisi yang
terinduksi oleh benzodiazepine, maka terjadi peningkatan jumlah gerbang saluran klorida yang
terbuka sehingga meningkatkan konduktansi klorida, menghasilkan hiperpolarisasi membran sel
postsynaptic, dan mengubah neuron postsynaptic sehingga menjadi lebih resisten terhadap
eksitasi. Resistensi terhadap eksitasi dianggap sebagai mekanisme yang berperan pada
benzodiazepine dalam menimbulkan efek anxiolitik, sedasi, amnesia anterograde, potensiasi
alkohol, antikonvulsan dan relaksan otot rangka.
Kemungkinan besar efek sedatif benzodiazepine merefleksikan aktivasi reseptor GABAA
subunit -1, sedangkan aktivitas anxiolitik terjadi karena aktivasi reseptor -2. Reseptor GABA A
yang mengandung -1 merupakan subtipe reseptor yang paling banyak ditemukan pada otak
(terutama di korteks serebral, korteks serebelar, thalamus), jumlahnya mencapai sekitar 60% dari
semua jenis reseptor GABAA yang ada di otak. Jumlah reseptor GABAA subunit -2 tidak
sebanyak subunit -1, dan reseptor ini lebih sering ditemukan pada hippocampus dan amygdala.
Distribusi anatomis dari reseptor ini konsisten efek minimal obat tersebut di luar SSP (efek
sirkulasinya sangat minimal). Di masa depan, kita mungkin bisa mendesain suatu jenis
benzodiazepine yang selektif bekerja pada reseptor subunit -2 sehingga obat tersebut hanya
dapat menghasilkan efek anxiolitik tanpa menimbulkan sedasi. Signifikansi fisiologis dari
substansi endogen yang bekerja pada reseptor GABAA hingga saat ini masih belum diketahui
secara pasti.

Reseptor GABAA merupakan suatu makromolekul besar yang secara fisik terdiri atas
banyak lokasi pengikatan molekul (terutama pada subunit , , gamma) seperti GABA,
benzodiazepine, barbiturate, etonamide, propofol, neurosteroid, dan alkohol. Benzodiazepine,
barbiturate, etonamide, propofol, neurosteroid, dan alkohol dapat saling berinteraksi dan
memberikan efek sinergistik yang dapat meningkatkan kemampuan inhibisi pada SSP yang
dimediasi oleh reseptor GABAA. sifat ini dapat menjelaskan sinergi farmakologis dari masingmasing substansi tadi, serta resiko terjadinya overdosis jika masing-masing obat-obatan tadi
digunakan secara kombinasi, dan hal ini dapat menyebabkan depresi SSP yang mengancam jiwa.
Sinergi tersebut merupakan dasar farmakologi terjadinya toleransi silang/cross-tolerance antara
berbagai golongan obat yang berbeda dan hal ini konsisten dengan dengan penggunaan klinis
benzodazepine sebagai obat pilihan pertama untuk mengatasi detoksikasi alkohol. Sebaliknya,
benzodiazepine memiliki built in ceiling effect (efek batas dosis tertinggi) yang dapat mencegah
inhibisi GABA secara berlebihan ketika telah mencapai efek maksimum. Rendahnya toksisitas
dari benzodiazepine dan keamanan klinisna disebabkan oleh adanya batasan efek terhadap
neurotransmisi GABAergic/GABAergik.
Perbedaan onset dan durasi aksi di antara semua jenis benzodiazepine merefleksikan
perbedaan potensi (afinitas ikatan), kelarutan lemak, dan farmakokinetika (uptake, distribusi,
metabolisme, dan eliminasi). Semua benzodiazepine sangat larut dalam lemak dan sangat kuat
terikat pada protein plasma, terutama pada albumin. Hipoalbuminemia yang disebabkan oleh
sirosis hepatis atau gagal ginjal kronik dapat meningkatkan jumlah fraksi benzodiazepine yang
tidak berikatan (unbound fraction), sehingga dapat memperkuat efek klinis obat ini. Apabila
dilakukan pemberian secara oral, maka benzodiazepine dapat diserap dengan baik oleh traktus
gastrointestinal. Sedangkan pemberian secara injeksi intravena dapat membuat obat ini mudah
memasuki SSP dan organ-organ lain yang perfusinya baik.

Sistem Transporter Nucleoside


Benzodiazepine dapat menurunkan proses degradasi adenosine dengan cara menghambat
transporter nucleoside. Transporter nucleoside merupakan molekul yang berperan dalam
mekanisme penghancuran adenosine melalui reuptake ke dalam sel. adenosine merupakan
regulator yang penting dalam fungsi jantung (menurunkan kebutuhan oksigen jantung dengan
cara menurunkan denyut jantung dan meningkatka hantaran oksigen dengan cara vasodilatasi
koroner) dan efek fisiologisnya bersifat kardiproteksi selama proses iskemia miokardial.
Elektroensefalogram/Electroencephalogram
Efek benzodiazepine pada elektroensefalogram (EEG) menyerupai efek barbiturate,
yakni menurunkan aktivitas serta meningkatkan aktivitas yang voltasenya rendah dan cepat.
Pada benzodiazepine, pergeseran dari aktivitas ke lebih sering terjadi pada area frontal dan
rolandic, sedangkan penyebaran di daerah posterior tidak terjadi, dan hal ini berbeda dengan
barbiturate. Namun, secara umum efek benzodiazepine menyerupai barbiturate, karena tidak ada
gambaran toleransi ketika dipantau dengan EEG. Berbeda dengan barbiturate dan propofol,
midazolam tidak dapat menghasilkan isoelektrik EEG.
EFEK SAMPING
Kelelahan dan pusing merupakan efek samping yang sering ditemukan pada pasien yang
mendapat benzodiazepine dalam waktu lama. Sedasi yang dapat mengganggu aktivitas biasanya
dapat menghilang dalam waktu dua minggu. Pasien harus diinstruksikan agar menggunakan
benzodiazepine sebelum makan dan tidak boleh digunakan bersama antasida karena makanan
dan antasida dapat menurunkan absorpsi benzodiazepine dari traktus gastrointenstinal.
Pemberian benzodiazepine secara kronik tidak mempengaruhi tekanan darah sistemik, denyut
jantung, atau ritme jantung. Meskipun efek ventilasi bisa tidak ditemukan, namun sebaiknya
penggunaan obat ini tidak dilakukan pada pasien yang mengalami penyakit paru-paru kronik
dengan manifestasi gejala berupa hipoventilasi dan/atau penurunan oksigenasi arterial.
Penurunan koordinasi motorik dan gangguan fungsi kognitif dapat terjadi, terutama ketika
benzodiazepine digunakan bersama penggunaan obat depresan SSP lainnya. Pemberian
benzodiazepine secara akut dapat menyebabkan amnesia anterograde, terutama bila digunakan
bersama alkohol. Sebagai contoh, telah ada laporan yang menunjukkan terjadinya amnesia berat

pada para pelancong yang mengonsumsi triazolam bersama alkohol agar bisa tidur ketika sedang
melakukan perjalanan di atas pesawat yang melewati beberapa zona waktu yang berbeda.

Interaksi Obat
Benzodiazepine dapat memperkuat efek sinergistik sedatif ketika digunakan bersama
depresan SSP lainnya seperti alkohol, anestetik inhalan atau injeksi, opioid, dan agonis -2.
Dosis anestetik inhalan dan injeksi dapat diturunkan apabila kita menggunakan benzodiazepine.
Meskipun benzodiazepine, terutama midazolam, dapat mem-potensiasi efek depresan ventilasi
opioid, aksi analgesik opioid justru dapat diturunkan oleh benzodiazepine. Sehingga efek
antagonisme benzodiazepine terhadap fulamzenil dapat meningkatkan efek analgesik opioid.

Aksis Hipothalamus-Hipofisis-Adrenal
Benzodiazepine dapat menginduksi supresi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal yang
ditandai oleh penurunan kortisol dalam darah pasien yang mengonsumsinya. Pada hewan,
alprazolam dapat menyebabkan inhibisi hormon adrenokortikotropik dan sekresi kortisol. Efek
supresi ini lebih besar jika dibandingkan dengan jenis benzodiazepine lainnya, sehingga
alprazolam memiliki khasiat yang unik dalam mengatasi depresi mayor.

Ketergantungan
Meskipun diberikan dalam dosis terapeutik, benzodiazepine dapat menyebabkan
ketergantungan yang ditandai oleh timbulnya gejala fisik atau fisiologis begitu dosis diturunkan
atau dihentikan. Gejala ketergantungan dapat terjadi setelah penggunaan benzodiazepine potensi
rendah dalam jangka waktu >6 bulan. Gejala-gejala penarikan/putus obat/withdrawal (iritabilitas,
insomnia, gemetar) dapat terjadi begitu obat dihentikan. Gejala penarikan dapat timbul sekitar 12 hari pada penggunaan benzodiazepine kerja cepat, sedangkan pada benzodiazepine kerja
lambat, gejala itu timbul dalam 2 5 hari.

Usia
Penuaan dan penyakit hati lebih mempengaruhi glucoronidation jika dibandingkan
dengan jaras metabolik oksidatif. Sedangkan lorazepam, oxazepam, dan temazepam hanya
dimetabolisme dengan cara glukoronidasi dan tidak memiliki metabolt aktif. Karena alasan ini,
benzodiazepine jenis itu (lorazepam dll) lebih sering digunakan pada orang tua jika dibandingkan
dengan benzodiazepine jenis lain seperti diazepam, yang apabila dimetabolisme oleh enzim
mikrosomal hati, bisa menghasilkan metabolit aktif. Orang tua juga lebih sensitif terhadap
benzodiazepine, hal ini merefleksikan bahwa peningkatan respon obat terhadap usia dipengaruhi
oleh farmakodinamika dan farmakokinetika. Reaksi oksidasi benzodiazepine dapat dipengaruhi
oleh pemberian obat lain selama periode perioperatif.

Penggunaan benzodiazepine dalam waktu yang lama dapat mengakselerasi proses


penurunan fungsi kognitif pada orang tua. Gejala penarikan/putus obat benzodiazepine yang
dapat timbul pada orang tua antara lain adalah kebingunan. Kebingungan pasca-operasi lebih
sering ditemukan pada orang tua yang menggunakan benzodiazepine secara kronik (penggunaan
harian selama > 1 tahun) jika dibandingkan dengan pasien yang menggunakan benzodiazepine
jangka pendek atau tidak pernah menggunakannya sama sekali.

Agregasi Platelet
Benzodiazepine dapat menghambat faktor-faktor yang menginduksi agregasi platelet.
Hambatan agregasi platelet yang terinduksi oleh midazolam, merefleksikan adanya perubahan
konformasi pada membran platelet ketika berinteraksi dengan benzodiazepine.
MIDAZOLAM
Midazolam merupakan suatu benzodiazepine yang larut dalam air. Obat ini memiliki
cincin midazole pada strukturnya, dan hal tersebut berkontribusi dalam menghasilkan stabilitas
obat dalam cairan akua serta menyebabkn metabolisme yang cepat. Benzodiazepine ini telah
menggantikan penggunaan diazepam sebagai medikasi pre-operatif dan sedasi. Jika
dibandingkan dengan diazepam, midazolam memiliki potensi sekitar dua hingga tiga kali lebih
besar. Midazolam memiliki afinitas ikatan dengan reseptor benzodiazepine sekitar dua kali lebih
besar dari diazepam. Jika dibandingkan dengan benzodiazepine lainnya, midazolam memiliki
efek amnesiak yang jauh lebih besar dari efek sedasinya . sehingga pasien bisa saja siuman
ketika diberikan midazolam, namun tetap amnestik terhadap kejadian dan percakapan selama
beberapa jam.

Sediaan Komersial
Nilai pK midazolam adalah sekitar 6.15, dengan nilai sebesar itu, midazolam memiliki
sediaan dalam bentuk garam yang dapat larut dalam air. Larutan parenteral midazolam yang
digunakan secara klinis harus berada dalam larutan buffer dengan pH bersifat asam, sekitar 3,5.
Hal ini sangat penting karena midazolam memiliki ciri khas berupa fenomena pembukaan cincin
yang sangat bergantung pada kadar pH. Pada pH <4, cincin midazolam tetap terbuka sehingga
dapat tetap larut dalam air. Jika pH larutan >4, terutama ketika telah memasuki pH fisiologis
tubuh, maka otomatis cincin midazolam dapat tertutup dan menjadi bersifat sangat larut pada
lemak.
Karena adanya sifat larut dalam air, sehingga kita harus memperhatikan jenis pelarut
yang dapat digunakan untuk membuat sediaan midazolam. Sebaiknya kita tidak membuat
sediaan yang dapat mengiritasi vena atau mengganggu absorpsi obat. Midazolam sangat cocok
bila dicampurkan dengan larutan Ringer dan dapat dikombinasikan dengan obat-obatan lain yang
bersifat asam, seperti opioid dan antikolinergik.

Farmakokinetika
Midazolam dapat diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal dengan sangat cepat serta
mudah melewati sawar darah otak. Meskipun mudah memasuki otak, midazolam dianggap
memiliki efek equilibration yang lambat (sekitar 0.9 sampai 5.6 menit) jika dibandingkan dengan
obat-obatan lain seperti propofol dan thiopental. Dengan pertimbangan ini, maka dosis intravena
midazolam yang akan diberikan, harus disesuaikan terlebih dahulu agar dapat mencapai efek
klinis puncak, sebelum dilakukan pemberian dosis berikutnya. Hanya sekitar 50% konsentrasi
midazolam yang dapat mencapai sirkulasi sistemik ketika diberikan secara oral, hal ini
menunjukkan adanya efek first-pass hepatic. Seperti kebanyakan benzodiazepine, midazolam
memiliki ikatan yang sangat kuat terhadap protein plasma; ikatan ini tidak bergantung pada
konsentrasi midazolam dalam plasma. Durasi aksi yang singat dari midazlam meskipun
diberikan dalam dosis tunggal dapat terjadi karena obat ini memiliki kelarutan yang sangat tinggi

dalam lemak, sehingga sangat mudah diredistribusi dari otak ke jaringan yang inaktif sekaligus
dihantarkan lagi ke hati untuk segera dibuang. Karena memiliki waktu paruh yang lebih pendek
dari diazepam dan lorazepam, maka midazolam menjadi obat pilihan pertama dalam infus
kontinyu (berkelanjutan).
Waktu eliminasi midazolam adalah sekitar 1 hingga 4 jam, lebih pendek dari diazepam.
Waktu paruh eliminasi ini dapat memanjang hingga dua kali lipat pada orang tua, hal ini terjadi
karena adanya penurunan aliran darah hati dan aktivitas enzim. Volume distribusi (Vd)
midazolam dan diazepam memiliki nilai yang sama, hal ini mungkin disebabkan oleh tingkat
kelarutan dalam lemak dan kekuatan ikatan protein kedua obat tersebut hampir sama besarnya.
Orang tua dan pasien obesitas memiliki Vd yang lebih besar karena adanya peningkatan
distribusi obat ke jaringan lemak perifer. Proses pembersihan midazolam lebih cepat dari
diazepam, hal ini sesuai dengan waktu paruhnya. Karena itu, midazolam memiliki efek SSP yang
jauh lebih singkat jika dibandingkan dengan diazepam. Oleh karena itu, tes fungsi mental pasien
dapat segera normal hanya dalam jangka waktu sekitar 4 jam setelah pemberian midazolam.
Prosedur cardiopulmonary bypass dapat menurunkan konsentrasi plasma midazolam.
Perubahan ini berhubungan dengan adanya redistribusi cairan ke dalam jaringan tubuh. Sehingga
ketika telah memasuki jaringan tubuh yang mengandung banyak protein, maka midazolam jadi
lebih sulit melepaskan diri. Oleh karena itu, waktu paruh midazolam menjadi jauh lebih panjang
ketika dilakukan prosedur cardioplumonary bypass.

Metabolisme
Midazolam dimetabolisme secara cepat oleh enzim cytochrome P-450 (CYP3A4) hati
dan usus halus menjadi metabolit aktif dan inaktif. Metabolit utama dari midazolam adalah 1hydroxymidazolam. Konsentrasi metabolit ini mencapai sekitar separuh dari semua metabolit
yang dihasilkan dari metabolisme midazolam. Metabolit aktif tersebut dikonjugasikan secara
cepat menjadi 1-hydroxymidazolam glucoronide dan kemudian dibuang melalui ginjal. Metabolit
glucoronide ini memiliki aktivitas farmakologis yang substansial apabila konsentrasinya tinggi,
seperti yang ditemukan pada pasien-pasien gagal ginjal yang mendapat terapi midazolam
intravena dalam waktu yang lama. Pada pasien-pasien seperti itu, metabolit glucoronide
memiliki efek sedatif yang sinergistik dengan senyawa utama midazolam. Metabolit midazolam
lainnya yang aktif secara farmakologis seperti 4-hydroxymidazolam, tidak terlalu banyak
ditemukan pada pemberian midazolam secara intravena.
Metabolisme midazolam dapat mengalami perlambatan bila diberikan bersama obatobatan yang dapat menghambat enzim cytochrome P-450 (cimetidine, erythromycin, calcium
channel blocker, obat-obatan anti-jamur) sehingga kita tidak bisa memperkirakan efek depresi
SSP dari midazolam. Enzim cytochrome P-450 3A juga mempengaruhi metabolisme fentanyl.
Dengan pertimbangan ini, proses pembersihan midazolam oleh hati dapat dihambat oleh fentanyl
yang diberikan selama proses anestesia umum.
Secara umum, laju bersihan hati dari midazolam adalah sekitar lima kali lebih besar jika
dibandingkan dengan lorazepam dan sepuluh kali lebih besar jika dibandingkan dengan
diazepam.

Bersihan Ginjal
Waktu paruh eliminasi, Vd, dan bersihan midazolam tidak dipengaruhi oleh gagal ginjal.
Hal ini konsisten dengan metabolisme midazolam yang terjadi di hati.

Efek pada Sistem Organ


Sistem saraf pusat
Seperti benzodiazepine lainnya, midazolam dapat menurunkan kebutuhan oksigen
metabolisme serebral (CMRO2) dan aliran darah serebral yang analog terhadap barbiturat dan
propofol. Namun berbeda dengan semua obat-obatan tersebut, midazolam tidak dapat
menghasilkan isoelektik pada EEG, sehingga memperkuat ceiling effect obat ini yang dapat
menurunkan CMRO2 apabila dosis midazolam ditingkatkan. Modazolam dapat menyebabkan
perubahan dalam aliran darah serebral regional terutama pada area area yang berkaitan dengan
fungsi kesadaran, perhatian, dan memori. Respon vasomotor serebral terhadap karbon dioksida
bisa tetap dipertahankan selama pasien berada di bawah pengaruh anestesia midazolam.
Midazolam juga tidak meningkatkan tekanan intrakranial apabila diberikan dalam dosis 0.15
hingga 0.27 mg/kg IV. Dengan demikian, midazolam bisa menjadi pilihan alternatif sebagai
induksi anestesia pada pasien yang mengalami patologi intrakranial. Namun ada bukti yang
menunjukkan bahwa pasien yang mengalami trauma kepala berat dengan ICP <18 mmHg justru
mengalami peningkatan ICP (tekanan intrakranial) ketika diberikan midazolam (0.15 mg/kg IV)
secara cepat. Serupa dengan thiopental, induksi anestesia dengan menggunakan midazolam tidak
dapat mencegah peningkatan ICP yang berhubungan dengan laringoskopi direk selama intubasi
trakeal. Meskipun midazolam dapat meningkatkan keluaran hasil klinis neurologis setelah
adanya iskemia yang inkomplit, hingga saat ini belum ada bukti yang menunjukkan bahwa
benzodiazepine memiliki efek neuroprotektif.

Midazolam merupakan antikonvulsan yang poten dalam mengatasi status epileptikus.


Pemanjangan sedasi pada bayi yang dirawat di unit perawatan kritis (4 hingga 11 hari) dengan
menggunakan midazolam dan fentanyl, memiliki keterkaitan dengan ensefalopati ketika terjadi
putus obat benzodiazepine. Eksitasi paradoksal dapat terjadi pada sekitar <1% pasien yang
mendapat terapi kombinasi midazolam dan antagonis benzodiazepine, flumazenil.
Ventilasi
Midazolam dapat menurunkan ventilasi ketika diberikan pada dosis 0.15 mg/kg IV, dan
efek penurunan seperti itu juga dapat ditemukan pada pemberian diazepam dengan dosis 0,3
mg/kg IV. Pasien yang mengalami penyakit paru obstruktif kronis dapat mengalami depresi
pernapasan yang lebih hebat apabila mendapat midazolam. Apnea transien dapat terjadi setelah
pemberian injeksi midazlam dosis tinggi ( > 0,15 mg/kg IV), terutama ketika diberikan bersama
medikasi pra-operasi seperti opioid. Pada orang sehat, midazolam tidak memberikan efek depresi
ventilasi, namun ketika diberikan kombinasi midazolam 0,05 mg/kg IV dan fentanyl 2 g/kg IV,
kita dapat menemukan hipoksemia dan/atau hipoventilasi. Midazolam, 0,05 atau 0,075 mg/kg IV,
dapat menekan ventilasi istirahat pada orang sehat, sedangkan pada anestesia spinal (anestesia
setinggi T6) justru dapat menstimulasi ventilasi istirahat, dan penggunaan obat-obatan kombinasi
dapat memberikan efek sinergistik dalam menekan ventilasi istirahat. Benzodiazepine juga dapat
menekan refleks menelan dan menurunkan aktivitas jalan napas bagian atas.
Sistem Kardiovaskuler
Jika dibandingkan dengan diazepam, 0,5 mg/kg IV, maka midazolam, 0,2 mg/kg IV,
untuk induksi anestesia dapat menurunkan tekanan darah sistemik dan meningkatkan denyut
jantung yang nilainya jauh lebih besar. Sebaliknya, perubahan hemodinamik yang dipengaruhi
oleh midazolam ini menyerupai efek hemodinamik yang dihasilkan oleh thiopental, 3 hingga 4
mg/kg IV. Curah jantung tidak terpengaruh oleh midazolam, hal ini menunjukkan bahwa
perubahan tekanan darah terjadi karena penurunan resistensi pembuluh darah sistemik. Dengan
pertimbangan ini, maka benzodiazepine dapat bermanfaat dalam memperbaiki curah jantung
pada pasien yang mengalami gagal jantung kongestif. Pada keadaan hipovolemia, pemberian
midazolam dapat memperparah penurunan tekanan darah, seperti yang dilakukan oleh obatobatan induksi anestesia lainnya. Midazolam tidak dapat mencegah respon tekanan darah dan
denyut jantung yang diinduksi oleh intubasi trakeal, faktanya, stimulus mekanik seperti itu dapat
diimbangi oleh efek penurunan tekanan darah yang berasal dari pemberian midazolam intravena
dalam dosis besar. Efek midazolam dalam tekanan darah sistemik berhubungan secara langsung
dengan konsentrasi plasma benzodiazepine. Namun, nampaknya konsentrasi plasma plateau
(ceiling effect) juga mempengaruhi tekanan darah sistemik.

Penggunaan Klinis
Midazolam merupakan benzodiazepine yang paling sering digunakan untuk medikasi
preoperatif pada pasien pediatrik, sedasi intravena, dan induksi anestesia. Jika dikombinasikan
dengan obat-obatan lain, midazolam dapat digunakan untuk mempertahankan keadaan anestesia.

Seperti diazepam, midazolam merupakan antikonvulsan yang poten untuk mengatasi kejang
grand mal, yang ditimbulkan oleh toksisitas sistemik dari anestetik lokal.
Medikasi Preoperatif
Midazolam merupakan medikasi preoperatif yang paling sering digunakan pada pasien
anak. Midazolam sirup (2 mg/ml) sangat efektif dalam menimbulkan sedasi dan anxiolisis pada
dosis 0.25 mg/kg, dengan efek ventilasi dan saturasi oksigen yang minimal. Bahkan efek tersebut
tetap minimal meskipun diberikan pada dosis 1 mg/kg. Midazolam, yang diberikan dalam dosis
0.5 mg/kg secara oral selama 30 menit sebelum induksi anestesia, dapat memberikan efek sedasi
dan anxiolisis pada pasien anak tanpa menimbulkan kesulitan ketika pasien akan dibangunkan di
akhir prosedur. Meskipun direkomendasikan agar midazolam oral diberikan sekurang-kurangnya
20 menit sebelum pembedahan, terdapat bukti yang menunjukkan bahwa amnesia anterograde
yang signifikan lebih sering ditemukan pada pasien yang mendapat midazolam 0,5 mg/kg dalam
10 menit sebelum prosedur pembedahan dimulai.
Sedasi Intravena
Midazolam pada dosis 1,0 hingga 2,5 mg IV (onset dalam 30 hingga 60 detik, waktu
untuk mencapai efek puncak 3 hingga 5 menit, durasi sedasi 15 hingga 80 menit) sudah cukup
efektif untuk menimbulkan sedasi pada anestesia regional. Jika dibandingkan dengan diazepam,
midazolam memiliki onset kerja yang lebih cepat, efek amnesia yang lebih besar, efek sedasi
yang lebih kecil, serta masa pemulihannya lebih cepat. Nyeri injeksi dan thrombosis vena yang
diakibatkan oleh midazolam jauh lebih jarang ditemukan jika dibandingkan dengan injeksi
diazepam.
Efek samping utama midazolam adalah depresi ventilasi yang disebabkan oleh penurunan
rangsangan hipoksik. Efek depresi ventilasi midazolam jauh lebih besar bila dibandingkan
dengan diazepam dan lorazepam. Depresi ventilasi yang diinduksi oleh midazolam dapat
diperparah (efek sinergistik) oleh adanya opioid dan obat-obatan depresan SSP lainnya. Penderita
penyakit paru obstruktif kronik dapat mengalami depresi ventilasi yang parah apabila diberikan
benzodiazepine.

Induksi Anestesia
Anestesia dapat diinduksi dengan menggunakan midazolam 0,1 hingga 0,2 mg/kg,
selama 30 hingga 60 detik. Meskipun begitu, thiopental bisanya dapat memberikan induksi
anestesia sekitar 50% hingga 100% lebih cepat jika dibandingkan dengan midazolam.
Onset ketidaksadaran (interaksi sinergistik) dapat semakin dipermudah terutama jika
dilakukan pemberian opioid dosis kecil (fentanyl, 50 hingga 100 g IV atau ekuivalennya)
sekitar 1 hingga 3 menit sebelum pemberian midazolam. Dosis midazolam yang dibutuhkan
untuk induksi anestesia IV akan jauh lebih sedikit apabila medikasi preoperatif dilakukan
bersama kombinasi obat-obatan depresan SSP lain. Orang tua membutuhkan lebih sedikit dosis
midazolam intravena jika dibandingkan dengan orang muda.
Pada pasien sehat yang mendapat benzodiazepine dosis rendah, depresi kardiovaskuler
yang berkaitan dengan pengaruh obat jarang sekali terjadi. Ketika terjadi respon kardiovaskuler
yang signifikan, maka kemungkinan besar hal tersebut disebabkan oleh vasodilatasi perifer.
Sama seperti depresi ventilasi, perubahan kardiovaskuler yang diakibatkan oleh benzodiazepine
dapat diperparah oleh adanya penggunaan depresan SSP lainnya seperti propofol dan thiopental.
Mempertahankan Kondisi Anestesia
Midazolam dapat diberikan sebagai suplemen terhadap opioid, propofol, dan/atau
anestetik inhalasi selama kondisi anestesia. Kebutuhan akan anestetik inhalasi dari anestetik
volatil dapat diturunkan dengan menggunakan midazolam. Proses siuman yang terjadi setelah
anestesia umum dengan menggunakan induksi midazolam jauh lebih cepat sekitar 1 hingga 2,5
kali lebih cepat bila dibandingkan dengan thiopental.
Proses siuman yang bertahap pada pasien yang mendapat midazolam jarang sekali
disertai gejala-gejala seperti mual, muntah, atau eksitasi tiba-tiba. Satu jam setelah pembedahan,
pasien akan benar-benar memasuki kesadaran penuh.
Sedasi Postoperatif
Pemberian midazolam intravena dalam jangka panjang (loading dose 0,5 hingga 4 mg IV
dan dosis maintenance 1 hingga 7 mg/jam IV) guna menimbulkan sedasi pada pasien yang
diintubasi dapat mempengaruhi saturasi jaringan periferal dan proses pembersihan metabolit obat
tidak lagi terpengaruh oleh redistribusi ke dalam jaringan periferal dan lebih dipengaruhi oleh
metabolisme hati. Pasien yang memiliki konsentrasi midazolam yang tinggi dalam darahnya
membutuhkan waktu yang lebih lama untuk siuman. Penggunaan midazolam dapat mengurangi
dosis opioid yang digunakan sehingga pasien bisa lebih cepat siuman.
Gerakan Paradoksal Pita Suara
Gerakan paradoksal pita suara terjadi karena adanya obstruksi non-organik pada jalan
napas bagian atas dan stridor yang timbul di periode pasca-operasi. Midazolam 0.5 hingga 1 mg
intravena bisa menjadi terapi yang efektif guna mengatasi gerakan paradoksal pada pita suara.
DIAZEPAM

Diazepam merupakan benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak, dan memiliki masa
kerja yang lebih panjang dari midazolam.

Sediaan Komersial
Diazepam tidak dapat larut dalam air, hanya pelarut organik (propylene glycol, natrium
benzoate) yang dapat melarutkannya. Larutannya mudah melekat, dengan kadar pH 6.6 hingga
6.9. Pengenceran dengan menggunakan air atau larutan salin dapat menimbulkan gambaran
berawan pada larutan namun tidak mempengaruhi potensi obat. Injeksi melalui rute
intramuskuler atau intravena dapat menimbulkan rasa nyeri. Ada sediaan diazepam yang berada
dalam formulasi kacang kedelai yang dapat digunakan dalam rute intravena. Formulasi seperti
itu dapat menurunkan rasa nyeri yang timbul saat injeksi.

Farmakokinetika
Diazepam sangat mudah diabsorpsi oleh traktus gastrointestinal pada pemberian secara
oral, dan pada orang dewasa, konsentrasi puncak dapat tercapai dalam 1 jam, sedangkan pada
anak-anak, konsentrasi puncak dapat tercapai dalam 15 hingga 30 menit. Uptake diazepam ke
otak terjadi dengan sangat cepat, yang kemudian diikuti oleh redistribusi ke lokasi-lokasi yang
inaktif, terutama pada lemak, karena benzodiazepine sangat larut dalam lemak. Vd diazepam
sangat luas, merefleksikan tingginya uptake diazepam ke jaringan. Wanita yang memiliki banyak
kandungan lemak, memiliki Vd diazepam yang jauh lebih besar dari pria. Diazepam dapat
melewati sawar plasenta, sehingga janin bisa saja memiliki konsentrasi diazepam yang lebih atau
sama tingginya dengan konsentrasi yang dimiliki oleh ibunya. Durasi aksi benzodiazepine tidak
berhubungan dengan kerja reseptor namun ditentukan oleh laju metabolisme dan eliminasi.
Ikatan Protein
Ikatan protein benzodiazepine sebanding dengan kelarutannya dalam lemak. Oleh karena
itu, diazepam sangat mudah berikatan dengan protein. Sirosis hati atau gagal ginjal dapat
menyebabkan penurunan ikatan diazepam pada protein sehingga bisa meningkatkan insidensi
efek samping obat. Tingginya ikatan dengan protein dapat membatasi khasiat hemodialisis dalam
mengatasi overdosis diazepam.
Metabolisme
Diazepam dimetabolisme oleh enzim mikrosomal hati dengan menggunakan jalur
oksidatif N-demethylation. Dua metabolit utama diazepam adalah desmethyldiazepam dan
oxazepam, dan metabolit yang konsentrasinya lebih sedikit adalah temazepam.
Desmethyldiazepam lebih lambat dimetabolisme jika dibandingkan dengan oxazepam serta
hanya sedikit lebih poten dari diazepam. Oleh karena itu, kemungkinan besar efek samping

berupa rasa pusing yang timbul dalam 6 hingga 8 jam setelah pemberian diazepam, dapat
bertahan lama karena adanya efek dari metabolit-metabolit tersebut. Resirkulasi enterhepatik
dapat memberikan kontribusi dalam rekurensi sedasi. Konsentrasi plasma diazepam pada saat
resirkulasi enterohepatik tidak terlalu signifikan secara klinis dan kemungkinan besar terjadi
karena efek bersihan dari konjugasi asam glucoronic. Desmethyldiazepam dieksresi melalui urin
dalam bentuk metabolit teroksidasi dan terkonjugasi. Diazepam tidak bisa dieksresi secara
langsung melalui urin. Benzodiazepine tidak menginduksi enzim hati.
Cimetidine
Cimetidine dapat menghambat enzim mikrosomal hati P-450 sehingga hal tersebut dapat
memperpanjang paruh waktu eliminasi diazepam dan desmethyldiazepam. Efek sedasi bisa
mengalami pemanjangan jika diazepam diberikan secara bersamaan dengan cimetidine.
Waktu Paruh Eliminasi
Pada orang sehat, waktu paruh eliminasi diazepam adalah sekitar 21 hingga 37 jam.
Sirosis hati dapat memperpanjang waktu paruh tersebut hingga mencapai lima kali lipat. Waktu
paruh eliminasi diazepam dapat meningkat secara progresif seiring dengan bertambahnya usia,
dan hal ini konsisten dengan peningkatan sensitivitas pasien terhadap efek sedatif obat.
Pemanjangan waktu paru eliminasi pada pasien sirosis hati terjadi karena adanya penurunan
ikatan obat terhadap protein, sehingga dapat meningkatkan Vd diazepam. Jika dibandingkan
dengan lorazepam, diazepam memiliki waktu paru eliminasi yang lebih panjang namun dengan
durasi kerja uang lebih singkat karena obat ini terurai lebih cepat dari reseptor GABAA jika
dibandingkan dengan lorazepam, sehingga diazepam lebih mudah diredistribusi ke jaringan yang
inaktif.
Desmethyldiazepam yang merupakan metabolit utama diazepam, memiliki waktu paruh
eliminasi sekitar 48 hingga 96 jam. Sehingga penggunaan diazepam secara kronik dapat
menyebabkan akumulasi metabolit tersebut yang dapat berakibat pada pemanjangan gejala
somnolen. Oleh karena itu ketika diazepam dihentikan penggunaannya, maka dibutuhkan waktu
lebih dari seminggu agar semua senyawa metabolit benar-benar bersih dari plasma darah.

Efek pada Sistem Organ


Diazepam, seperti benzodiazepine lainnya, dapat memberikan efek minimal pada
ventilasi dan sirkulasi sistemik. Fungsi ginjal dan hati juga tidak terpengaruh oleh obat ini.
Diazepam tidak meningkat insidensi mual dan muntah. Obat ini juga tidak mempengaruhi respon
hormon stres (katekolamin, vasopresin, kortisol).
Ventilasi
Diazepam memberikan efek depresi minimal pada ventilasi, di mana peningkatan PaCO2
hanya dapat terdeteksi ketika dosisnya mencapai 0.2 mg/kg IV. Sedikit peningkatan PaCO2
terjadi karena adanya penurunan volume tidal. Meskipun begitu, diazepam dalam dosis kecil

(<10 mg IV) jarang menyebabkan apnea. Kombinasi diazepam dan depresan SSP lainnya
(opioid, alkohol) atau pemberian obat ini pada pasien yang menderita penyakit paru obstruktif
dapat menimbulkan depresi pernapasan.
Sistem Kardiovaskuler
Diazepam yang diberikan dalam dosis 0.5 hingga 1 mg/kg IV dalam induksi anestesia
dapat menurunkan tekanan darah sistemik, curah jantung, dan resistensi pembuluh darah
sistemik yang polanya menyerupai aktivitas tidur. Kita dapat menemukan penurunan denyut
jantung yang dimediasi oleh respon baroreseptor. Pada pasien yang mengalami peningkatan
tekanan end-diastolic ventrikel kiri, maka pemberian diazepam dapat menurunkannya dalam
porsi kecil. Diazepam tidak memiliki aksi langsung terhadap sistem saraf simpatetik dan tidak
menimbulkan hipotensi ortostatik.
Insidensi dan besarnya penurunan tekanan darah masih jauh lebih kecil bila dibandingkan
dengan efek yang ditimbulkan oleh barbiturate. Meskipun begitu, pasien bisa saja mengalami
hipotensi yang tidak dapat diprediksi. Penambahan nitro oksida setelah induksi anestesia dengan
menggunakan diazepam tidak berhubungan dengan efek samping yang timbul pada jantung.
Oleh karena itu, nitro oksida dapat diberikan bersama dengan diazepam untuk memastikan agar
pasien tidak siuman ketika prosedur operasi sedang berlangsung. Hal sebaliknya terjadi pada
penggunaan nitro oksida yang dikombinasikan dengan opioid, kombinasi ini dapat menyebabkan
depresi miokardial dan penurunan tekanan darah sistemik. Pemberian diazepam 0,125 mg hingga
0,5 mg/kg IV yang diikuti dengan injeksi fentanyl, 50 g/kg IV, dapat menimbulkan penurunan
resistensi pembuluh darah dan tekanan darah sistemik, di mana hal tersebut tidak terjadi pada
penggunaan opioid secara tunggal.

Otot Rangka
Diazepam memiliki efek relaksan otot rangka pada neuron spinal internuncial dan tidak
mempengaruhi neuromuscular junction. Namun efek relaksan otot rangka benzodiazepine dapat
mengalami toleransi.

Overdosis
Intoksikasi SSP dapat terjadi apabila konsentrasi diazepam dalam plasma mencapai
>1000 ng/ml. Meskipun terjadi overdosis diazepam masif, namun sekuele serius tidak akan
terjadi apabila fungsi jantung dan paru-paru masih terjamin serta tidak ada keterlibatan
penggunaan obat-obatan lain seperti alkohol.

Penggunaan Klinis
Diazepam hingga saat ini masih menjadi obat oral yang sering digunakan sebagai
medikasi preoperatif pada orang dewasa dan merupakan golongan benzodiazepine yang dipilih
untuk mengatasi delirium tremens dan kejang yang terinduksi oleh anestetik lokal. Relaksasi otot
rangka yang ditimbulkan oleh otot rangka sering digunakan dalam mengatasi penyakit lumbar
disc dan bisa dipakai untuk pasien yang mengalami tetani. Midazolam saat ini telah
menggantikan peran diazepam dalam sedasi IV dan medikasi preoperatif pada anak.
Aktivitas Antikonvulsan
Pemberian diazepam, 0,25 mg/kg IV, pada hewan dapat melindungi hewan tersebut dari
serangan kejang yang diakibatkan oleh anestetik lokal. Diazepam, 0,1 mg/kg IV, cukup efektif
dalam mengatasi aktivitas kejang yang ditimbulkan oleh lidocaine, delirium, tremens, dan status
epileptikus.
Khasiat diazepam sebagai antikonvulsan menggambarkan kemampuannya dalam
memfasilitasi aksi inhibisi dari neurotransmiter GABA. Berbeda dengan barbiturate, yang dapat
menghambat aktivitas kejang secara nonselektif pada SSP, diazepam memiliki aksi yang selektif
pada sistem limbik, terutama hippocampus. Jika diazepam diberikan guna mengatasi kejang,
maka sebaiknya diberikan juga obat antiepilepsi yang memiliki masa kerja yang lebih lama,
seperti fosphenytoin.
LORAZEPAM
Lorazepam memiliki stuktur yang menyerupai oxazepam, yang membedakannya hanya
keberadaan sebuah atom klorida tambahan pada posisi ortho di molekul 5-phenyl moiety.

Lorazepam memiliki efek sedatif dan amnesik yang jauh lebih besar dari midazolam dan
diazepam, sedangkan efek ventilasi, sistem kardiovaskuler, dan pengaruhnya pada otot rangka,
menyerupai benzodiazepine lainnya.

Farmakokinetika
Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glucoronic pada hati guna membentuk metabolit
inaktif yang dapat diekskresikan melalui ginjal. Hal ini berbeda dengan pembentukan metabolit
diazepam dan midazolam yang aktif secara farmakologis. Waktu paruh eliminasi obat ini
mencapai 10 hingga 20 jam, dan mayoritas diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk lorazepam
glucoronide. Jika dibandingkan dengan midazolam, lorazepam lebih lambat mengalami proses
pembersihan oleh tubuh.
Karena terjadi pembentukan metabolit glucoronide maka lorazepam tidak sepenuhnya
bergantung pada enzim mikrosomal hati, sehingga metabolisme lorazepam tidak terlalu
dipengaruhi oleh fungsi hati, penambahan usia, atau pun obat-obatan yang menghambat enzim P450 seperti cimetidine.
Sehingga waktu paruh eliminasi lorazepam tidak akan mengalami pemanjangan pada
pasien tua atau pada pasien yang mendapat terapi cimetidine. Lorazepam memiliki onset aksi
yang lebih lambat dari midazolam atau diazepam karena rendahnya kelarutan zat ini dalam
lemak serta lambatnya zat ini memasuki SSP.

Penggunaan Klinis
Lorazepam dapat diabsorpsi dengan baik pada pemberian secara oral maupun injeksi IM.
Setelah pemberian oral, konsentrasi plasma maksimal dari lorazepam akan tercapai pada 2
hingga 4 jam dan akan bertahan pada kadar terapeutik selama 24 sampai 48 jam. Dosis
lorazepam oral yang direkomendasikan untuk medikasi preoperatif adalah 50 g/kg, dan tidak
boleh melebihi 4 mg. Dengan dosis tersebut, amnesia anterograde dapat bertahan selama 6 jam,
dan efek sedasinya tidak akan terlalu eksesif. Durasi kerja lorazepam yang terlalu panjang
merupakan salah satu kekurangan lorazepam, sehingga jarang digunakan sebagai medikasi
preoperatif apabila kita menginginkan agar pasien lebih cepat siuman.
Infus intravena lorazepam dapat menunjukkan onset kerja dalam 1 hingga 2 menit, dan
efek puncaknya terlihat dalam 20 hingga 30 menit, efek sedasinya akan bertahan selama 6
sampai 10 jam. Obesitas dapat memperpanjang efek sedasi lorazepam.
Karena memiliki onset yang lambat maka lorazepam jarang digunakan sebagai (a)
induksi anestesia intravena, (b) sedasi intravena selama anestesia regional, atau (c) sebagai
antikonvulsan. Meskipun tidak larut dalam air, dan membutuhkan pelarut seperti polyethilene
glycol atau propylene glycol, namun lorazepam jarang menimbulkan rasa nyeri ketika diinjeksi
serta tidak terlalu sering menimbulkan trombosis vena seperti yang terjadi pada diazepam.

Lorazepam dapat digunakan sebagai medikasi preoperatif dengan pertimbangan lebih


ekonomis. Resiko keterlambatan siuman dari sedasi dapat mengalami peningkatan terutama jika
digunakan sebagai sedasi postoperatif dan efek amnestiknya dapat bertahan hingga beberapa
hari.
OXAZEPAM
Oxazepam merupakan salah satu metabolit aktif diazepam yang tersedia secara
komersial. Durasi kerja obat ini sedikit lebih singkat jika dibandingkan dengan diazepam karena
oxazepam dikonversi menjadi metabolit yang tidak aktif secara farmakologis dengan
mengkonjugasikannya dengan asam glucoronic. Waktu paruh eliminasi obat ini adalah sekitar 5
hingga 15 jam. Seperti lorazepam, durasi aksi oxazepam tidak dipengaruhi oleh disfungsi hati
atau pun pemberian cimetidine.
Absorpsi oral oxazepam relatif lebih lambat. Sehingga obat ini tidak bisa digunakan
untuk mengatasi insomnia yang manifestasinya berupa kesulitan tidur. Sebaliknya, oxazepam
dapat digunakan untuk mengatasi insomnia yang manifestasinya berupa sering bangun tengah
malam atau pemendekan durasi tidur.
ALPRAZOLAM
Alprazolam memiliki efek anti-anxietas yang sangat signifikan, terutama pada pasien
yang mengalami anxietas primer dan serangan panik. Karena efek ini maka alprazolam dapat
menjadi alternatif midazolam dalam medikasi preoperatif. Obat ini memiliki efek inhibisi
hormon adrenokortikotropik yang jauh lebih besar bila dibandingkan dengan golongan
benzodiazepine lainnya.

CLONAZEPAM
Clonazepam merupakan benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak dan dapat
terserap dengan baik pada pemberian secara oral. Clonazepam dimetabolisme menjadi metabolit
terkonjugasi dan tak terkonjugasi yang tidak aktif lalu kemudian diekskresikan melalui urin.
Waktu paruh eliminasi obat ini adalah 24 hingga 48 jam. Clonazepam sangat efektif dalam
mengontrol dan mencegah kejang, terutama mioklonik dan spasme infantil.
FLURAZEPAM
Flurazepam memiliki sifat kimia dan farmakologis yang menyerupai benzodiazepine
lainnya, namun obat ini lebih sering digunakan untuk mengatasi insomnia. Setelah pemberian
sekitar 15 hingga 30 mg secara oral pada orang dewasa, efek hipnotiknya akan timbul dalam 15
hingga 25 menit lalu bertahan selama 7 sampai 8 jam. Periode pergerakan mata secara cepat
(REM) dapat diturunkan oleh obat ini. Metabolit utama flurazepam adalah desalkylflurazepam.
Metabolit ini secara farmakologis cukup aktif dan memiliki waktu paruh eliminasi yang sangat
panjang, sehingga dapat bermanifestasi dalam bentuk sedasi sepanjang hari (hangover). Selain
itu, pengulangan dosis flurazepam dapat menyebabkan akumulasi metabolit, yang menimbulkan
sedasi kumulatif. Pasien tua sangat rentan terhadap efek samping obat ini.
TEMAZEPAM
Temazepam merupakan benzodiazepine yang dapat diberikan secara oral guna mengatasi
insomnia. Pada pemberian oral, obat ini dapat diabsorpsi secara sempurna, namun konsentrasi
puncak obat baru terbentuk ketika telah mencapai 2,5 jam setelah pemberian. Metabolisme obat
ini terjadi di hati dan menghasilkan metabolit yang dikonjugasikan dengan asam glucoronic.
Waktu paruh eliminasi zat ini adalah sekitar 15 jam.

Temazepam, yang diberikan secara oral 15 hingga 30 mg, tidak mempengaruhi proporsi
pergerakan mata yang cepat (REM) saat tidur. Meskipun memiliki waktu paruh eliminasi yang
relatif panjang, temazepam yang dapat digunakan sebagai terapi insomnia, tidak memberikan
efek pusing residual pada pagi hari. Toleransi atau tanda-tanda putus obat tidak terjadi, meskipun
obat ini digunakan selama 30 hari berturut-turut.
TRIAZOLAM
Triazolam merupakan benzodiazepine yang dapat digunakan untuk mengatasi insomnia.
Konsentrasi puncak obat ini dalam plasma dapat tercapai dalam 1 jam setelah pemberian oral
dengan dosis 0.25 mg hingga 0.5 mg. Waktu paruh eliminasi obat ini adalah 1,7 jam, dengan
waktu paruh seperti itu, triazolam merupakan benzodiazepine yang memiliki durasi kerja paling
singkat. Dua metabolit utama triazolam memiliki efek hipnotik yang lebih kecil, dan waktu
paruh eliminasinya adalah <4 jam. Karena alasan tersebut, maka efek residual atau efek sedasi
kumulatif triazolam jauh lebih sedikit jika dibandingkan dengan benzodiazepine lainnya.
Triazolam tidak mempengaruhi proporsi pergerakan mata yang cepat ketika sedang tidur.
Namun insomnia rebound, dapat terjadi apabila kita menghentikan penggunaannya. Amnesia
anterograde dapat terjadi ketika obat ini digunakan untuk mengatasi masalah tidur selama
perjalanan melintasi beberapa zona waktu yang berbeda. Pada orang tua, triazolam dapat
memberikan efek sedasi atau gangguan psikomotir yang jauh lebih besar dari yang dialami oleh
orang muda. Hal ini terjadi karena penurunan proses pembersihan obat ini oleh tubuh dan
peningkatan konsentrasi plasma. Karena alasan inilah sehingga direkomendasikan agar pada
orang tua, dosis triazolam diturunkan hingga sebesar 50%.

FLUMAZENIL
Flumazenil, suatu derivat 1,4-imidazobenzodiazepine, merupakan antagonis yang spesifik
dan ekslusif terhadap benzodiazepine. Agen ini memiliki afinitas yang sangat kuat terhadap
reseptor benzodiazepine, dengan sedikit aktivitas agonis. Sebagai antagonis kompetitif,
flumazenil dapat mencegah atau membalikkan efek agnois benzodiazepine. Flumazenil juga
efektif sebagai antagonis efek benzodiazepine pada depresi ventilasi yang terjadi karena
penggunaan kombinasi benzodiazepine dan opiod. Metabolisme flumazenil dilakukan oleh
enzim mikrosomal hati.
Dosis dan Pemberian
Dosis flumazenil harus dititrasi secara individual agar dapat mencapai level kesadaran
yang sesuai. Dosis awal yang dianjurkan adalah 0,2 mg IV (8 hingga 15 g/kg IV), dengan dosis
seperti itu, flumazenil dapat membalikkan efek benzodiazepine pada SSP dalam 2 menit. Jika
diperlukan, dosis sebesar 0,1 mg IV (dengan dosis total 1 mg IV) dapat diberikan dalam interval
60 detik. Secara umum, dosis total 0,3 hingga 0.6 mg IV sudah cukup adekuat untuk
menurunkan tingkat sedasi pada pasien yang disedasi dengan menggunakan benzodiazepine,
sedangkan dengan dosis total 0,5 mg sampai 1 mg IV sudah cukup untuk menghilangkan efek
terapeutik benzodiazepine secara komplit. Kegagalan flumazenil dengan dosis lebih dari 5 mg
untuk menyadarkan pasien yang tidak sadar akibat overdosis obat yang tidak diketahui jenisnya
mengindikasikan adanya zat selain benzodiazepine yang terlibat atau terdapat kelainan organik
fungsional yang mendasari ketidaksadaran tersebut. Durasi aksi flumazenil adalah sekitar 30
hingga 60 menit, dan dosis suplemental dapat diberikan untuk mempertahankan tingkat
kesadaran. Salah satu alternatif pemberian flumazenil guna mempertahankan tingkat kesadaran
adalah dengan menggunakan infus flumazenil dosis rendah, 0,1 sampai 0,4 mg/jam.

Pemberian flumazenil sebaikanya tidak diberikan pada pasien yang diterapi dengan
menggunakan obat antiepileptik karena hal ini dapat mepresipitasi serangan kejang akut.
Efek Samping
Pada pasien postoperatif, antagonisme flumazenil tidak menyebabkan kecemasan akut,
hipertensi, takikardia, ataupun peningkatan respon stres neuroendokrin. Flumazenil tidak
mempengaruhi fungsi dan hemodinamika jantung serta jumlah kebutuhan (MAC) anestetik
volatil.

HIPNOTIK-SEDATIF KERJA CEPAT


Zaleplon, zolpidem, dan zopiclone memiliki aksi yang menyerupai aktivitas
benzodiazepine di kompleks reseptor GABA. Obat obatan ini memiliki reseptor subunit GABA
yang lebih selektif, sehingga khasiatnya lebih baik dalam mengatasi gangguan tidur. Obat-obatan
ini juga memiliki lebih sedikit efek samping jika dibandingkan dengan benzodiazepine
konvensional. Karena adanya variasi dalam ikatan reseptor subunit GABA, maka tiga obat ini
menunjukkan perbedaan dalam mempengaruhi stadium tidur. Zaleplon (10 mg secara oral) dapat
dieliminasi secara cepat sehingga efek sampingnya jauh lebih sedikit ketika digunakan dalam
dosis tunggal sebelum tidur. Zolpidem (10 mg secara oral) dan zopiclone (7,5 mg secara oral)
memiliki masa eliminasi yang jauh lebih lambat. Sehingga kedua obat ini memiliki efek samping
yang relatif lebih banyak dari zaleplon.
1.
Midazolam
Midazolam adalah obat golongan benzodiazepine yang larut air. 2 Midazolam
mempunyai sifat ansiolitik, sedative, antikonvulsif, dan amnesia retrogard. 3 Mula
kerjanya 2 menit (iv) hingga 15 menit (oral dan im) dengan durasi 2,5 jam, kira-kira dua
kali lebih cepat dan singkat daripada diazepam. Eliminasi waktu paruh antara 1,5-5 jam
sehingga termasuk golongan benzodiazepin kerja singkat. Metabolisme utama di hepar
berupa hidroksilasi dengan metabolit utama berupa -hydorxymethylmidazolam yang
tidak bermakna secara klinis dan diekskresi melalui ginjal. 3 Midazolam bekerja pada
reseptor benzodiazepin yang spesifik yang terkonsentrasi pada korteks serebri,
hipokampus, dan serebelum.3
Mekanisme kerja midazolam adalah sebagai agonis benzodiazepin yang terikat
dengan spesifisitas yang tinggi pada reseptor benzodiazepin, sehingga mempertinggi
daya hambat neurotransmitter susunan saraf pusat di reseptor GABA sentral. 2
Midazolam sebagian besar (95%) terikat protein plasma, hanya sekitar 5% berada
dalam bentuk fraksi bebas.3
Midazolam saat ini lebih popular sebagai obat premedikasi dengan dosis yang
biasa diberikan adalah 0,007-0,1 mg/kgBB im. Pemberian preinduksi (0,02-0,04
mg/kgBB) secara intravena biasa diberikan sebagai premedikasi atau sebagai
coinduction bersama obat anestesi intravena lain.
Midazolam menyebabkan depresi ringan vaskuler sistemik dan curah jantung. Laju
jantung biasanya tidak berubah. Perubahan hemodinamik yang berat dapat terjadi jika
pemberian dilakukan secara cepat dalam dosis besar atau bersama-sama dengan
narkotik. Pemberian midazolam juga menyebabkan depresi ringan pada volume tidal,

laju napas, dan sensitivitas terhadap CO 2. Hal ini makin nyata bila digunakan bersama
dengan opioid dan pada pasien dengan penyakit jalan napasobstruktif. Pada pasien
yang sehat, midazolam tidak menyebabkan bronkhokonstriksi. Midazolam tidak memiliki
efek iritasi setelah penyuntikan intravena. Hal ini terlihat dari tidak adanya nyeri saat
penyuntikan dan tidak ada gejala-gejala sisa pada vena.