Anda di halaman 1dari 38

PRAKTIKUM FARMASETIKA SEDIAAN STERIL

PEMBUATAN SEDIAAN SEDIAAN SUSPENSI HIDROCORTISONE ASETAT 2,5


%

Oleh:
Ani Mubayyinah

112210101047

Liza Fairus

112210101055

Nurul Faridah

112210101064

Awalia Annisafira

112210101065

Fathimah A Maulidiyah

112210101067

Elly Febri T

112210101071

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JEMBER
2014

1. TUJUAN
1.1.

Memahami dan mampu melakukan pembuatan sediaan steril dengan teknik


aseptis.

1.2.

Memahami dan mampu membuat injeksi hidrokortison asetat suspensi.

2. TEORI DASAR
Hidrokortison asetat digunakan pada heumatoid arthritis sebagai antiinflamasi dan
immunosuppresif. Hidrokortison asetat bekerja dengan mengganggu antigen T limfosit,
menginhibisi prostaglandin dan sintesis leukotrin, menghibisi neutrofil dan turunan
monosit superoksidaradikal. Hidrokortison asetat juga mengganggu migrasi seldan
menyebabkan redistribusi monosit, limfosit, dan neutrofil, sehingga mengumpulkan respon
inflamasi dan autoimun.
Suspensi hidrokortison asetat steril digunakan untuk mengobati rheumatoid pada
sendi dan penggunaannya disuntikkan di intraartikular. Inflamasi kronik jaringan sinovial
yang melapisi kapsul sendi dihasilkan dalam proliferasi jaringan ini. Karakteristik
sinovium yang mengalami proliferasi dari rheumatoid diseut pannus. Pannus ini
menyerang kartilago dan akhirnya permukaan tulang, memproduksi erosi tulang dan
kartilago dan menyebabkan kerusakan sendi. (Dipiro, 2008)
Sendi sinovial adalah sendi yang paling umum dari kerangka apendikular
manusia. Meskipun sendi ini dianggap bergerak bebas, tingkat kemungkinan gerak
bervariasi sesuai dengan desain struktural individu dan fungsi utama (gerakan stabilitas).
Komponen dari sendi sinovial yang khas mencakup unsur-unsur tulang, tulang subkondral,
Kartilago artikular, membran sinovial, kapsul sendi fibroligamentous, dan reseptor sendi
artikular.
Cairan sinovial digunakan sebagai pelumas sendi atau setidaknya untuk
berinteraksi dengan tulang rawan artikular untuk mengurangi gesekan antara permukaan
sendi. (Tortora G. J., Derrickson B, 2009). Fungsi cairan sinovial meliputi mengurangi
gesekan dimana cairan sinovial akan melumasi sendi, shock absorption yaitu sebagai
cairan dilatant, cairan sinovial ditandai dengan menjadi lebih kental di bawah tekanan,
cairan sinovial dalam sendi diarthrotic menjadi tebal saat diterapkan untuk melindungi
sendi dan selanjutnya menipis keviskositas normal untuk melanjutkan fungsi pelumas.
Selain itu digunakan pula untuk transportasi nutrisi dan limbah dimana cairan mensuplai
oksigen dan nutrisi dan menghilangkan karbon dioksida dan limbah metabolik dari
kondrosit dalam kartilago. Jaringan sinovial terdiri dari jaringan ikat vascularized yang

tidak memiliki membran basement. Dua jenis sel (tipe A dan tipe B) yang hadir: Tipe A
berasal dari monosit darah. Tipe B menghasilkan cairan sinovial. Cairan sinovial terbuat
dari asam hialuronat dan lubricin, proteinase, dan kolagenase. Cairan sinovial
menunjukkan karakteristik aliran non-Newtonian; koefisien viskositas tidak konstan dan
cairan tidak linear kental. Cairan sinovial memiliki karakteristik tiksotropi; viskositas
menurun dan menipis cairanselama stres berlanjut.

Gambar 1. Cairan Sinovial

Gambar 2. Struktur komponen Chondroitin dan keratin

Gambar 3. Model Lubrikan Untuk Sendi Sinovial

Viskositas cairan sinovial hampir seluruhnya tergantung pada keberadaan asam


hialuronat. Ada dua faktor yang menentukan viskositas cairan sinovial yaitu:
1)

Konsentrasi asam hialoronat dalam cairan

2)

Polimerisasi dari molekul asam hialuronat (Jebens, et al,1959).

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa viskositas cairan sinovial yang


diperoleh dari pasien dengan efusi sendi yang terkait dengan penyakit jaringan ikat akan
menurun.

Pada pasien Osteoarthitis maupun trauma sendi terdapat perbedaan pH cairan sinovial jika
dibandingkan manusia normal. Perbedaan tersebut adalah sebagai berikut

(Jebens, et al,1959)
3. PERMASALAHAN DAN PENYELESAIAN
Permasalahan

Hidrokortison asetat tidak larut dalam air.

Sediaan harus dapat melalui syiringe injeksi 18-21 gauge

Penyelesaian

Dibuat sediaan suspensi, karena jika obat tidak larut didispersikan kedalam basis
yang disterilkan dengan panas kering dan dicampur secara aseptis dengan obat dan
tambahan yang steril.

Ukuran partikel suspense hidrokortison yang akan dibuat hendaklah lebih kecil
atau sama dengan ukuran suspensi yang ideal dan dapat melewati syringe injeksi
ukuran tersebut. Oleh karena itu, dalam proses pembuatan dilakukan proses
pengecilan ukuran partikel bahan aktif dengan cara digerus. Kesetaraan ukuran
syringe 18 - 21 gauge sama dengan 1,2/1,3 mm 0,8 mm (www.unimed.ch).
Sedangkan menurut Martin et al., 1993 sediaan suspensi yang ideal memiliki
ukuran partikel sebesar 0,5 1,0 m atau 0,0005 0,01 mm.

4. PRAFORMULASI BAHAN AKTIF


No.
1.

Bahan Aktif

Efek Utama

Hidrokortison

Diberikan secara per

Efek samping

serbuk hablur putih /

kelarutan pada suhu

oral bebas alkohol

lebih kecil pada

hampir putih. Tidak

25C adalah : 0,28

terutama untuk terapi kulit dan kecil

berbau, rasa pahit,

mg/ml dalam air ; 15

pengganti pada

kemungkinan

berbentuk polimorf

mg/ml dalam etanol ;

insufisiensi

mengakibatkan

(Martindale, 1535)

6,2 mg/ml dalam etanol

adrenokortikal akut

supresi adrenal

; 9,3 mg/ml dalam

atau kronis.

daripada

aseton ; 1,6 mg/ml

kortikosteroid

dalam kloroform ; 72,3

topikal lainnnya.

mg/ml dalam eter dan

Penggunaan 20
sampai 30 mg per
hari (umumnya
digunakan dalam 2
dosis, pagi hari lebih
besar dan malam hari
lebih kecil). Untuk
anak-anak diberikan
400-800

Efek Samping

Karakteristik Fisik

Karakteristik Kimia

12,7 mg/ml dalam


propilenglikol. Larut
dalam asam sulfat
pekat dengan
memberikan
fluoresensi hijau yang
kuat (Stabilitas Obat

mikrogram/kg

Kimiawi, 353)
tidak larut dalam air,

perhari dalam 2 atau

sedikit larut dalam

3 dosis terbagi,

alkohol dan aseton,

adjust jika

sedikit larut dalam

Sifat Lain

diperlukan.

diklorometana (Ph.Eur

Penambahan sodium

6,2)

klorida mungkin
dibutuhkan jika
terjadi sekresi
aldosteron defektif,
tetapi aktivitas
mineralokortikostero
id umumnya
2

Hidrokortison

Kortikosteroid (BP

(sama dengan

Asetat

2006) dimana dapat

Hidrokortison)

dibuat menjadi :
- sediaan injeksi
berupa suspense
(sebagai
kortikosteroid)
- Ear Drops bersama
Neomycin (sebagai
kortilosteroid dan
antibakteri
- Salep (sebagai
kortikosteroid)

- Penampilan : putih atau - Rumus molekul :


hampir putih, serbuk

C23H32O6

Kristal (Clarke, 2003) - BM : 404,5


- Kelarutan : praktis

- Lindungi dari
cahaya
- Stabilitas : stabil,
sensitive

tidak larut dalam

terhada

air, sedikit larut

cahaya dan

dalam etanol

kelembaban,

anhidrat dan

inkompatibel

dalam metilene

dengan agen

klorida

pengoksidasi

- Titik lebur : 220oC,


dengan
dekomposisi

kuat
- Kesetaraan
dengan 100

- Salep bersama

(Clarke, 2003)

mg

Neomycin (sebagai

hidrokortison

kortikosteroid dan

adalah 112 mg

antibakteri)
-Krim (sebagai

- Digunakan untuk
injeksi

kortikosteroid)

intraartikular

(BP 2006)

dengan dosis
5-50 mg
tergantung
ukuran sendi
(Martindale,
2009)
- pH Hidrokortison
asetat suspense
injeksi antara
5,0- 7,0 (USP
29

- Injeksi suspense
memiliki
viskositas
antara 15
hingga 80
centipoise pada

suhu 25C
(Chronin John
p. et al, 1959.
Low Viscosity
CMC
Pharmaceutica
l Vehicle.United
State Patent
Office)
3

Hidrokortison

Sebagai

(sama dengan

Buteprate

antiinflamasi (untuk

Hidrokortison)

topical) tergantung
pada pembawa,

- Rumus Kimia :

- Penyimpanan

C28H40O7

pada suhu
ruang

- BM : 488,613

(PubChem)

Biasanya

tempat

igunakan

aplikasi,konsentrasi

dalam sediaan

(AHFS Drug

topical seperti

Information, 2006)

krim atau
salep dengan
rentang dosis
0,1 2,5 %
(martindale,
2009)
- Kesetaraan

dengan 100
mg
Hidrokortison
adalah 135 mg
(Martindale,
4

Hidrokortison

(sama dengan

(sama dengan

hydrogen

Hidrokortison)

Hidrokortison)

succinate

- Bubuk higroskopis

- Praktis tidak larut

2009)
- Simpan dalam

putih atau hampir

dalam air. Larut

wadah kedap

putih.

dalam alkohol

udara.

(Ph.Eur.6.2)

dehidrasi dan

Lindungi dari

dalam aseton.

cahaya.

Larut dalam

(Ph.Eur.6.2)

larutan encer
karbonat alkali
dan hidroksida
5

Hidrokortison

(sama dengan

(sama dengan

sodium fosfat

Hidrokortison)

Hidrokortison)

alkali (Ph.Eur.6.2)
- Bubuk higroskopis putih - Mudah larut dalam air, - Lindungi dari
atau hampir putih (BP

praktis larut dalam

cahaya. (BP

2008)

alkohol dehidrasi dan

2008)

- Serbuk berwarna putih

dalam

kloroform.

sampai kuning terang.

0,5% larutan dalam

Tidak berbau atau

air mempunyai pH

hampir tidak berbau.

7,5-9,0 (BP 2008)

Sangat higroskopis.

- Kelarutan dalam air

(USP 31)

1:1,5 ; sedikit larut


dalam alkohol:
praktis tidak larut
dalam kloroform,
dalam dioksan dan
dalam eter. (USP 31)

Hidrocortison

(sama dengan

(sama dengan

Berwarna

e Sodium

Hidrokortison)

Hidrokortison)

higroskopis dan bentuknya

perbandingan 1:3 dan

dijadikan

serbuk

larut

sediaan

Succintae

putih, - Larut dalam air dengan kristalin

atau

dalam

etanol

serbuk amorf. Titik leleh :

dengan perbandingan

169C

1:34;

hingga

172

praktis

intramuscular

tidak

(Clarkes Analysis of Drug

larut dalam kloroform

and Potions; 2005)..

dan eter. Tidak stabil

absorpsinya
tergolong
cepat

dalam bentuk larutan

(martindale,

(Clarkes Analysis of
Drug

and

- Sedikit larut dalam aseton


(Martindale,
USP 31)

2009)

Potions;

2005).
2009;

Apabila

Disimpan
dalam wadah
kedap udara
dan terhindar
dari cahaya
(martindale,
2009).

Kesetaraan dg
hidrokortison
: 134 mg

Digunakan
pada sediaan
injeksi untuk
keadaan
emergency
karena larut
air dan
absorbsinya
cepat

- Biasanya

digunakan
pada injeksi
untuk jaringan
yang lunak
dengan dosis
100mg200mg
(martindale,
7

Hydrocortiso

(sama dengan

(sama dengan

- Praktis tidak larut dalam

Berbentuk

serbuk -

2009)
Biasanya

ne Valerate

Hidrokortison)

Hidrokortison)

air, larut dalam etanol

kristalin

dan metanol; sedikit

putih, titik leleh 217 -

dalam sediaan

larut

20 C) (USP SDS

topical seperti

US)

krim atau

dalam

propylenglycol (USP

berwarna

igunakan

SDS US)

salep dengan
rentang dosis
0,1 2,5 %
(martindale,
2009)
-

Kesetaraan
dengan
hidrokortison
sebesar
123mg
(martindale,

Hydrocortiso

Untuk penggunaan

Efek samping

Putih, tidak berbau,

ne Butyrate

topikal mengatasi

lebih kecil pada

berbentuk serbuk kristal. dalam air, larut dalam

gangguan kulit,

kulit dan kecil

alcohol, dalam aseton,

setara dengan

sediaan dalam

kemungkinan

dan dalam metal-

100 mg

bentuk krim, salep,

mengakibatkan

alkohol. Mudah larut

hidrokortison.

atau lotion.

supresi adrenal

dalam kloroform,

Konsentrasi

daripada

Praktis tidak larut

2009)
Hidrokortison
butirat 119 mg

penggunaan pada

kortikosteroid

sedikit larut dalam eter.

topikal lainnnya.
9

Hydrocortiso

Diberikan secara per

(sama dengan

ne Cipionate

oral bebas alkohol

Hidrokortison)

umumnya dari
0.1 hingga 2.5%.

Hidrokortison
cipionat 134 mg

terutama untuk terapi

setara dengan

pengganti pada

100 mg

insufisiensi

hidrokortison.

adrenokortikal akut
atau kronis.
Penggunaan 20
sampai 30 mg per
hari (umumnya
digunakan dalam 2
dosis, pagi hari lebih
besar dan malam hari
lebih kecil). Untuk
anak-anak diberikan
400-800
mikrogram/kg
perhari dalam 2 atau
3 dosis terbagi,

adjust jika
diperlukan.
Penambahan sodium
klorida mungkin
dibutuhkan jika
terjadi sekresi
aldosteron defektif,
tetapi aktivitas
mineralokortikostero
id umumnya
digunakan sebagai
suplemen seperti
fludrokortison asetat
secara per oral.
Kondisi yang sama
juga digunakan
untuk memperbaiki
defisiensi
glukokortikoid
dalam penurunan
kadar garam dari
congenital adrenal

hyperplasia.

5. ALASAN PEMILIHAN BAHAN AKTIF


a. Sediaan yang akan dibuat diindikasikan untuk mengobati rheumatoid pada sendi. Dengan
demikian dibuat sediaan injeksi lokal bukan sistemik dengan harapan efek langsung pada
sendi dan tidak berefek pada organ lain sehingga mengurangi efek samping.
b. Dipilih hidrokortison asetat karena obat inilah yang biasanya digunakan untuk injeksi
secara local dimana penggunaannya secara intraartikular.
c. Sediaan dibuat suspense agar dapat berefek secara long acting (sehingga tidak diinjeksi
berkali-kali) dan hidrokortison asetat terabsorbsi secara lambat apabila diadministrasikan
secara intraartikular.
d. Pada sediaan injeksi yang akan kami buat mengandung hidrokortison asetat sebesar 2,5
% (25 mg/ml). Hidrokortison 2,5% artinya 2,5 g dalam 100 ml. Sehingga tiap ml
mengandung 25 mg hidrokortison.
2,5 %

2,5 g
100 ml

2500 mg
100 ml

25 mg
1 ml

Menurut BNF (British National Formulation ) edisi 57 hal 562, dosis hidrokortison asetat
sebagai sediaan yang diadministrasikan secara intra-artikular atau injeksi intrasinovial
memiliki dosis sebesar 5 50 mg tergantung dari ukuran sendi, interval pemberian
selama 21 hari, dan dalam sehari tidak boleh lebih dari 3 sendi yang menerima terapi atau
injeksi.
Menurut Dipiro et al., 2008, suntikan intraartikular kortikosteroid dapat digunakan untuk
mengobati sinovitis dan rasa sakit pada persendian. Rute intraartikular lebih disukai
karena efek samping sistemik yang lebih kecil dibanding rute lain. Jika berkhasiat,
suntikan intraartikular dapat diulang setiap 3 bulan. Tetapi tidak ada satu sendi yang
disuntikkan lebih dari dua sampai tiga kali per tahun karena dapat meningkatkan resiko
kerusakan sendi dan atrofi tendon. Jaringan lunak seperti tendon dan bursae juga dapat
disuntikkan untuk mengontrol rasa sakit dan peradangan yang terkait dengan struktur ini
(Dipiro et al., 2008).
Dosis :
a. Dosis hidrokortison asetat bila digunakan untuk injeksi intraartikular adalah 5-50 mg
tergantung ukuran sendi.

b. Sediaan dibuat 2 vial dengan kandungan 2,5% dengan volume masing-masing 10 mL.
Sehingga dalam 10 mL sediaan mengandung 25 mg hidrokortison asestat.
6. PRAFORMULASI BAHAN TAMBAHAN
A. AGEN TONISITAS
1. Gliserin
-Fungsi

: Pengawet, cosolvent; emollient; humectant; plasticizer; pelarut; pemanis;


agen tonisitas. (HPE, 2009; 283)

-Sifat fisika

: cairan jernih tidak berwarna tidak berbau manis diikuti rasa hangat (FI
III; 271)

-Sifat kimia

: dapat bercampur air dan etOH 95%, praktis tidak larut dalam CHCl3( FI
III; 271)

-Sifat Fisika Kimia (HPE 2009, 283)


-

Pemerian : bening, tidak berwarna,tidak berbau, viscous, larutan higroskopis; rasa


manis 0,6 x sukrosa

Kelarutan :

Stabilitas : Gliserin bersifat higroskopis, gliserin terdekomposisi dengan pemanasan


dan berubah menjadi acrolein toksik, campuran gliserin dengan air, alkhohol 95% dan
propilen glikol stabil secara kimia. Gliserin mengalami kristalisasi pada suhu rendah

Cara sterilisasi: -

Inkompatibilitas: Gliserin dapat meledak jika dicampur dengan agen pengoksidasi


kuat seperti chromium trioxide, potassium chlorate, or potassium permanganate.

Dengan adanya cahaya, gliserin berubah warna menjadi hitam atau ketika kontak
dengan zinc oxide or basic bismuth nitrate.
-

Konsentrasi: -

2. Hydroxypropyl Betadex (HPE 2009, 315)


-

Fungsi : agen pengompleks; enhancer; release-modifying agent; sequestering agent;


solubilizing agent; stabilizing agent; agen tonisitas.
Sifat Fisika Kimia

Pemerian : putih sampai hampir putih, amorf dan serbuk kristal.

Kelarutan : mudah larut dalam air dan propilen glikol. Larut dalam metanol,
dimethyl sulfoxide dan dimethylformamide.

Stabilitas : Simpan dalam wadah tertutup

Inkompatibilitas: -

Konsentrasi: -

3. Mannitol (HPE 2009, 424)


-

Fungsi : Pengisi; plasticizer; agen pemanis; pengisi tablet dan kapsul; agen terapetik ;
agen tonisitas.
Sifat Fisika Kimia
-

Pemerian : putih, tidak berbau, serbuk kristalin, or freeflowing granules. Mempunyai


rasa manis, polimorfism.

Kelarutan :

Stabilitas : manitol stabil pada keadaan kering. Larutan disterilisasi dengan filtrasi
dan autoklave.

Inkompatibilitas: Larutan Mannitol, 20% w/v, mengalami salting out dengan adanya
KCl atau NaCl. Manitol 25% w/v mengalami pengendapan jika kontak dengan

plastik. Sodium cephapirin at 2 mg/mL and 30 mg/mL incompatibel dengan larutan


mannitol 20% w/v. Mannitol is inkompatibel dengan infus xylitol dan membentuk
kompleks dengan logam seperti aluminum, tembaga, and besi. Mannitol menurunkan
bioavaibilitas oral dari cimetidine dibanding sucrose.
-

Konsentrasi: -

4. NaCl (HPE 6th, 2009: 637)


- Fungsi
: Agen tonisitas (HPE 6th, 2009: 637)
- Konsentrasi untuk injeksi 0,9% w/v. Jadi pada resep, konsentrasi NaCl sesuai
-

dengan literatur
Pemerian : serbuk kristal, tidak berwarna atau warna putih, rasa asin, dalam kondisi
padat tidak mengandung air meskipun mengkristal pada suhu di bawah 0 oC, garam

mengkristal sebagai dihidrat.


Kelarutan : 1:2,8 dalam air; 1:2,6 dalam air mendidih; 1:10 dalam gliserin; 1:250

dalam etanol.
Stabilitas : Stabil tetapi saat disimpan menyebabkan pemisahan partikel padat dari

wadah gelas tertentu, sebaiknya disimpan dalam wadah tertutup, sejuk dan kering.
Cara sterilisasi
: Autoklaf/filtrasi
Inkompatibilitas : Lrutan NaCl korosif terhadap besi, bereaksi membentuk endapan
dengan perak, timbal dan garam merkuri; oksidator kuat membebaskan klorin dari
pengasaman larutan NaCl; Larutan NaCl menurunkan kelarutan dari metil paraben;
viskositas karbomer gel dan larutan hidroksi etil selulosa atau hidroksi propil selulosa
berkurang dengan penambahan NaCl.

B. BAHAN TAMBAHAN SUSPENDING AGENT


1. CMC-Na (HPE 6th Edition, 2009:118)
A. Tinjauan Farmakologi
- Fungsi
: Suspending agent, agen peningkat viskositas
- Efek samping
: Reaksi hipersensitivitas dan anafilaksis
B. Tinjauan Sifat Fisika Kimia
- Pemerian
:
Putih sampai hampir putih, tidak berbau, tidak berasa, bersifat higroskopis setelah
-

pengeringan.
Kelarutan
:
Praktis tidak larut dalam aseton, etanol 95%, eter, dan toluena. Mudah didispersikan

dalam air pada semua temperatur membentuk koloidal.


Stabilitas
:
CMC-Na stabil meskipun higroskopis. Dibawah kondisi kelembaban tinggi, dapat
menyerap > 50% air, larutan stabil pada pH 2-10, presipitasi terjadi dibawah pH 2 dan
viskositas menurun secara cepat diatas pH 10. Secara umum, larutan menunjukkan

viskositas dan stabilitas maksimum pada pH 7-9.


Cara sterilisasi
:
Oven pada suhu 1600C selama 1 jam menyebabkan penurunan viskositas yang signifikan
dan beberapa kerusakan dalam sifat sediaan yang dipreparasi. Sterilisasi autoklaf
menyebabkan penurunan viskositas 25% dimana tingkat penurunannya lebih kecil
daripada sterilisasi menggunakan oven. Radiasi sinar gamma juga menyebabkan

penurunan viskositas.
Inkompatibilitas
:
CMC-Na inkompatibel dengan larutan asam kuat dan dengan garam besi yang mudah
larut serta beberapa logam lain seperti alumunium, merkuri, dan zinc. Presipitasi terjadi
pada pH dibawah 2 dan juga saat dicampur dengan etanol 95%, CMC-Na membentuk
komplek dengan kolagen dan mampu mengendapkan protein tertentu yang bermuatan
positif.

Konsentrasi

2. HPMC (HPE 6th Edition, 2009:326)


A. Tinjauan Farmakologi
- Fungsi
: suspending agent
B. Tinjauan Sifat Fisika Kimia
- Pemerian
:
Tidak berbau, tidak berasa, putih atau cream putih berserat, serbuk granul.
- Kelarutan
:
Larut dalam air dingin, membentuk larutan koloidal, praktis larut dalam campuran etanol
dan diklorometan, & campuran air alkohol. Sejumlah tertentu larut dalam aseton,
-

campuran diklorometan dan propan-2-ol, dan pelarut organik lain.


Stabilitas
:
Stabil pada pH 3-11, peningkatan temperatur menyebabkan penurunan viskositas larutan.
HPMC mengalami perubahan reversibel antara sol- gel apabila mengalami pemanasan
dan pendinginan yang berturut- turut. Titik perubahan gel adalah sekitar 50C- 90C,

tergantung pada grade dan konsentrasi material.


Cara sterilisasi:
Disterilisasi menggunakan autoclaf
3. Methylcelulosa ((HPE 6th Edition, 2009:438)
A. Tinjauan Farmakologi
- Fungsi
: Suspending Agent, Emulsifying Agent
B. Tinjauan Sifat Fisika Kimia
- Pemerian
:
Berwarna putih, granul berserat, tidak berbau, dan tidak berasa.
- Kelarutan
:
Praktis tidak larut dalam aseton, metanol, kloroform, etanol 95%, eter, garam jenuh,
-

toluen, dan air panas.

Larut dalam asam asetat glacial dan campuran etanol dan

kloroform dengan perbandingan volume yang sama. Metilselulosa mengembang dalam


-

air dingin.
Stabilitas
:
Sedikit higroskopis. Sebaiknya disimpan dalam wadah dingin kedap udara, dan
ditempatkan didaerah kering. Stabil pada larutan basa dan asam pada pH 3-11 suhu

temperatur.
Cara sterilisasi:
Disterilisasi menggunakan autoklaf, namun dapat menurunkan viskositas. Pada pH <4

dapat mengurangi viskositas lebih dari 20%


Inkompatibilitas
:
Metylcelulosa inkompatibel dengan aminacrine hidroklorid, klorocresol, merkuri klorida,
fenol, resorcinol. Selain itu juga inkompatibel dengan pengoksidasi kuat.

4. Carbopol (HPE 6th Edition, 2009:110)


A. Tinjauan Farmakologi
- Fungsi
: Bahan bioadesiv, suspending agent, emulsifying agent, stabilitas agent.
B. Tinjauan Sifat Fisika Kimia
- Pemerian
:
Putih, serbuk higroskopis, dan sedikit berbau.
- Kelarutan
:
Larut dalam air, gliserin dan etanol 95% netral.
- Stabilitas
:
Stabil, bahan higroskopi sehingga dapat dipanaskan pada 104 0C . apabila dipanaskan
-

pada 30 0C selama 260 0C dapat meyebabkan dekomposisi.


Cara sterilisasi:
Dengan autoklaf
Inkompatibilitas
:
Inkompatibel dengan fenol, asam kuat, resorsinol.

C. PENGAWET
1. Benzalkanium klorida
Pemerian
Serbuk amorf berwarna putih atau putih kekuningan, higroskopis, rasa pahit, bau

aromatik, berbentuk gel kental atau serpihan seperti gelatin.


Konsentrasi

Untuk sediaan parenteral digunakan sebesar 0,01 % w/v


Kelarutan
Praktis tidak larut dalam eter, sangat larut dalam aseton, etanol (95%), metanol,
propanolol dan air. Larutan berair benzalkonium klorida dapat berbusa ketika dikocok,

mempunyai tegangan permukaan rendah.


Stabilitas
Higroskopis dapat dipengaruhi cahaya, udara dan logam. Larutan benzalkonium
klorida stabil pada rentang pH dan suhu yang luas. Serbuk benzalkonium klorida harus

disimpan dalam wadah tertutup, terlindung dari cahaya dan tempat kering.
Cara sterilisasi
Dengan metode autoklaf
Inkompatibilitas
Inkompatibel dengan alumunium, surfaktan anionik, sitrat, hidrogen peroksida, kaolin,

salisilat, zink oksida, garam, protein.


2. Benzil Alkohol
Pemerian
Bentuk cair, tidak berwarna, tidak berbau, berasa seperti terbakar
Konsetrasi
Untuk sediaan parenteral konsentrasi yang digunakan hingga 2 %
Kelarutan
Dalam air 3,5 bagian pada suhu 20 oC; Larut dalam alkohol, eter, kloroform, aseton,
benzena, dan pelarut Aromatik

Stabilitas
Benzil alkohol dapat teroksidasi perlahan di udara menjadi benzaldehida dan asam
benzoat ; tidak bereaksi dengan air . harus disimpan dalam wadah kaca atau logam.
Benzil alkohol harus disimpan dalam wadah kedap udara , terlindung dari cahaya , di
tempat yang sejuk dan kering .

Cara sterilisasi
Larutan air dapat disterilkan dengan filtrasi atau autoklaf

Inkompatibel
Benzil alkohol inkompatibel dengan oksidator dan kuat asam . Hal ini juga dapat
mempercepat autoksidasi lemak . Aktivitas antimikroba berkurang dengan adanya
surfaktan nonionik , seperti polisorbat 80 , pengurangan aktivitas ini kurang dengan

ester hidroksibenzoat atau kuaterner senyawa amonium . Benzil alkohol tidak


kompatibel dengan metilselulosa.
3. Metilparaben (Metil Hidroksi Benzoat) (HPE edisi 5, hal 466)

Pemerian
Kristal tidak berwarna atau serbuk kristal putih dan tidak berbau.

Konsentrasi
Injeksi IM, IV, SC sebesar 0.0650.25%

Kelarutan
Kelarutan pada suhu 250C:
Ethanol

1 pada 2

Ethanol

(95%) 1 pada 3

Ethanol

(50%) 1 pada 6

Ether

1 pada 10

Glycerin

1 pada 60

Minyak mineral praktis tidak larut

Minyak kacang

1 pada 200

Propilen glikol

1 pada 5

Water

1 pada 400, 1 pada 50 0 C, 1 pada 3 bagian pada suhu 80 0C

Stabilitas :
Stabil pada pH 3-6 (kurangdari 10% dekomposisi), bertahan hingga 4 tahun pada
temperatur ruang, ketika pH 8 akan megalami hidrolisis.

Cara sterilisasi :

Larutan berair dari metilparaben pada pH 36 disterilisasi menggunakan autoklaf 120 0C


selama 20 menit, tanpa dekomposisi.

Inkompatibel :
Metilparaben dan paraben lainnya inkompatibel dengan surfaktan nonionik, sehingga
surfaktan akan mengalami reduksi, contohnya polisorbat 80.

4. Propil Paraben

Pemerian
Putih, Kristal, tidak berbau, tidak berasa.

Konsentrasi
0.0050.2% untuk injeksi IM, IV dan SC

Kelarutan
Kelarutan pada suhu 200 C :

Aseton

sangat larut

Etanol (95%)

1 pada 1.1

Etanol (50%)

1 pada 5.6

Eter

sangat larut

Gliserin

1 pada 250

Propilen glikol

1 pada 3.9

Propilen glikol (50%)

1 pada 110

Air

1 pada 4350 150 C, 1 pada 2500, 1 pada 225 di 800 C

Stabilitas:
Stabil pada pH 3-6 (dekomposisi kurang dari 10%)
Cara sterilisasi:
Larutan berair propil paraben pH 3-6 dapat disterilisasi menggunakan autoklaf tanpa
dekomposisi.
Inkompatibel:
Propil paraben dapat berinteraksi dengan surfaktan nonionik sehingga menurunkan
aktivitasnya.
Dipilih pengawet benzyl alcohol karena merupakan pengawet yang biasa digunakan
untuk sediaan injeksi, merupakan agen bakteriostatik spectrum luas yang digunakan pada
produk injeksi multi dosis.

D. WETTING AGENT
1. Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters / Polisorbat
A. Tinjauan Farmakologi
Fungsi : Wetting Agent
B. Tinjauan Sifat Fisika Kimia
Penggunaan : Dispersing agent, emulsifying agent, surfaktan, suspending agent, dan

wetting agent
Pemerian : Mempunyai bau yang khas, rasa pahit, cairan berminyak warna kuning
(intensitas warna berbeda dari batc ke batc dan dari produksi satu ke produksi yang
lain)

Kelarutan : larut dalam etanol dan air, tidak larut dalam minyak mineral dan minyak

sayur
Stabilitas

: polisorbat stabil terhadap elektrolit, asam dan basa lemah; saponifikasi

terjadi dengan adanya asam dan basa kuat; bersifat higroskopik dan sebaiknya diuji
kandungan airnya sebelum digunakan; dikeringkan bila perlu; penyimpanan dalam
waktu yang panjang dapat mendukung terbentuknya peroksida; polisorbat sebaiknya

disimpan dalam pada wadah tertutup rapat, kering, sejuk dan hindarkan dari sinar
Inkompatibilitas : penghilangan warna dan presipitasi terjadi dengan banyak zat
khususnya, fenol, tannin, tar dan bahan lain yang mirip tar. Aktivitas antimicrobial
preservative paraben berkurang dengan adanya polisorbat. Saat terjadi dekomposisi

karena pemanasan dapar mengeluarkan asap tajam dan uap yang iritatif.
Cara penggunaan dan dosis : wetting agent (0.1%-3%), solubilizing agent dan

suspending agent (1%-15%),


2. Sodium Lauryl Sulfate
A. Tinjauan Farmakologi
Fungsi : Wetting Agent
B. Tinjauan Sifat Fisika Kimia

Pemerian : kristal berwarna putih atau krem sampai kekuningan, serbuk halus,
Kelarutan : mudah larut dalam air, membentuk larutan putih, praktis tidak larut

dalam kloroform fan eter


Stabilitas : stabil dalam kondisi dibawah normal, tapi pada kondisi yang extrem
misal pada pH <2,5 terjadi hidrolysis menjadi lauryl alkohol dan sodium bisulfat.
Sebaiknya dikemas dalam wadah tertutup baik dan disimpan ditempat yang sejuk

dan kering agar terlindungi dari oksidator kuat.


Inkompatibilitas : Dapat bereaksi dengan surfaktan kationik, inkompatibel dengan

ion polifalen seperti aluminium, membentuk endapan dengan garam potasium.


Konsentrasi :

3. Sorbitan esters / Span


A. Tinjauan Farmakologi
Fungsi : Wetting Agent
B. Tinjauan Sifat Fisika Kimia
Pemerian : Span memberikan warna krem sampai kuning pucat pada sediaan cair
dan padat dengan warna dan rasa yang jelas.

Kelarutan : Span larut atau terdispersi dalam minyak, dapat larut dalam sebagian
besar pelarut organik. Didalam air, meskipun tidak larut tapi Span dapat
terdispersi.

Stabilitas : Span stabil dalam asam dan basa lemah, sebaiknya dikemas dalam

wadah tertutup baik dan disimpan di tempat yang sejuk dan kering.
Inkompatibilitas : Konsentrasi :

Penggunaan : dispersing agent, emulsifying agent, surfaktan, suspending agent,


dan wetting agent

Digunakan Polisorbat 80 karena larut dalam minyak dan pelarut organik, sedangkan sediaan
yang diinginkan adalah sediaan injeksi yang bersifat hidrofilik.
E. AQUA PRO INJECTION (FI III, hal: 97)
-

Pengertian : Merupakan air suling segar yang disuling kembali disterilkan dengan cara
sterilisasi A atau C.

Fungsi : pembuatan injeksi

Cara pembuatan : pembuatan suling air suling segar menggunakan alat kaca netral atau
wadah logam yang cocok yang dilengkapi dengan labu percik. Buang sulingan pertama,
tampung sulingan berikutnya dalam wadah yang cocok. Sterilkan segera dengan cara
sterilisasi A atau C tanpa penambahan bakterisida. Untuk memperoleh air untuk injeksi
bebas udara yang disebut juga air untuk injeksi bebas karbondioksida, didihkan sulingan
selama tidak kurang dari 10 menit sambil mencegah sesempurna mungkin hubungan
dengan udara, dinginkan masukkan dalam wadah tertutup kedap, sterilkan segera dengan
cara sterilisasi A.

7. HASIL PENGAMATAN

Oven 1800C selama 60 menit (Serbuk NaCl, Hidrokortison asetat dan Polisorbat 80)
1. Waktu pemanasan

: 56 menit

2. Waktu kesetimbangan

: 20 menit

3. Waktu pembinasaan

: 60 menit

4. Waktu tambahan jaminan sterilitas

: 10 menit

5. Waktu pendinginan

: 11 menit

TOTAL WAKTU

: 157 menit

Autoklaf 1210C selama 30 menit (CMC-Na + aqua pro injeksi)


1. Waktu pemanasan

: 23 menit

2. Waktu pengeluaran udara

: 8 menit

3. Waktu menaik

: 29 menit

4. Waktu kesetimbangan

: 20 menit

5. Waktu pembinasaan

: 30 menit

6. Waktu tambahan jaminan sterilitas

: 10 menit

7. Waktu penurunan

: 9 menit

8. Waktu pendinginan

: 12 menit

TOTAL WAKTU

: 141 menit

8. KEMASAN, BROSUR DAN ETIKET


Kemasan

Isi Bersih : 12,5 ml


KOMPOSISI
Tiap ml mengandung :
Hidrokortison Asetat 25 mg.

INDIKASI
Anti Inflamasi, kortikosteroid, pengobatan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dan ankylosing spondylitis.

CARA PEMAKAIAN
Injeksikan 1 ml pada bagian yang mengalami peradangan.

Keterangan lengkap lihat brosur

SIMPAN DI BAWAH SUHU 30C DAN TERLINDUNG DARI CAHAYA

Diproduksi Oleh:
PT. Pharma Steril
Jember-Indonesia

Etiket
Isi Bersih : 12,5 ml

INDIKASI, KONTRAINDIKASI, KONTRAINDIKASI, EFEK


SAMPING, PERHATIAN, DOSIS (Lihat brosur terlampir).
SIMPAN DI BAWAH SUHU 30oC DAN TERLINDUNG DARI CAHAYA. KOCOK DAHULU SEBELUM DIGUNAKAN.

No. Reg :DTL9858992159A1

Diproduksi Oleh:
PT. Pharma Steril
Jember-Indonesia

Brosur

Kortison
Injeksi Hidrokortison Asetat 2,5%

Komposisi
Tiap ml mengandung :
Hidrokortison Asetat 25 mg
Farmakologi
Hidrokortison merupakan hormon kortikosteroid
Indikasi
Anti Inflamasi, kortikosteroid, pengobatan rheumatoid arthritis,
osteoarthritis, dan ankylosing spondylitis.
Kontraindikasi
Penderita yang mengalami hipersensitivitas pada alkohol dan
hidrokortison.
Dosis dan Cara Pemakaian
Injeksikan 1 ml pada bagian yang mengalami peradangan.
Peringatan dan Perhatian
Obat digunakan sebagai obat aksi lokal. Kocok dahulu sebelum
digunakan
Efek Samping
Mengganggu keseimbangan elektrolit, mempengaruhi sistem
saraf, hipersensitivitas dan anafilaksis.
Kemasan
Vial berisi 12,5 ml

No. Reg : DKL9858992143A1

SIMPAN DITEMPAT SEJUK, KERING, DAN TERLINDUNG


CAHAYA. KOCOK DAHULU SEBELUM DIGUNAKAN
Batch
MD
ED

: 680542
: 11 2014
: 11 2018
Diproduksi Oleh:

PT. Pharma Steril


Jember-Indonesia

9. PEMBAHASAN
Pada praktikum ini dibuat sediaan suspensi Hidrocortisone Acetat 2,5 %. Sediaan harus
dibuat dalam bentuk steril karena digunakan dengan diinjeksikan. Hidrocortisone acetat yang
dibuat

diindikasikan

untuk

mengurangi

inflamasi

dan

mengobati

persendiaan,

rehumatoid,osteoatritis, dan ankylosing sponditas.


Bahan aktif yang digunakan adalah hidrocortisone acetat. Diketahui hidrocortesone acetat
tidak larut dalam air, kelarutannya dalam air sebesar 1 : lebih dari 10.000 bagian, sehingga
dibuatlah sediaan suspensi dengan pembawa air (PAI). Dipilih pembawa air (API) karena
kompatibilitas air dengan jaringan tubuh, selain itu air juga mempunyai konstanta dielektrik
tinggi sehingga lebih mudah melarutkan elektrolit yang terionisasi dan larutan hidrogen. Selain
pembawa aqua pro injeksi, digunakan bahan tambahan lain seperti CMC Na, polisorbat 80,
NaCl dan benzyl alkohol. CMC Na dan polisorbat dalam formula berfungsi sebagai surfactant.
Surfaktan adalah zat zat yang molekul dan ionnya diadsorbsi pada antar muka yang akan
mengurangi tegangan permukaan atau tegangan antar muka. Surfactant bila dilarutkan dalam air,
akan menurunkan sudut kontak dan membantu memindahkan fase udara pada permukaan dan
menggantikan dengan suatu fase air. CMC Na adalah bahan tambahan yang berfungsi
mendispersikan partikel tidak larut dalam pembawa dan meningkatkan viskositas sehingga
kecepatan sedimentasi diperlambat. Sedangkan polisorbat 80 berfungsi untuk menurunkan sudut
kontak antar permukaan zat padat dan cairan pembasah. Sudut kontak adalah sudut antara tetes
cairan dan permukaan ke atas dimana ia menyebar sehingga dapat menurunkan tegangan
permukaan. Benzyl alkohol digunakan sebagai pengawet dan NaCl sebagai agent tonisitas untuk
membuat sediaan isotonis karena sediaan ini dimasukan dalam tubuh. Sehingga harus sesuai
dengan tonisitas tubuh. Untuk mengetahui sifat tonisitas sediaan maka harus diketahui terlebih
dahulu kelarutan masing masing bahan dalam pelarut air kemudiaan jumlah bahan yan terlarut
dikalikan ekuivalensi masing masing bahan terhadap NaCl.
Sediaan suspensi parenteral diharapkan dalam keadaan isotonis, maka dari hasil
perhitungan tonisitas dengan metode eukivalensi NaCl didapatkan sediaan yang hipertonis.
Sediaan suspensi parenteral yang hipertonis akan lebih ditoleransi karena tidak akan terjadi
kerusakan sel darah, namun terjadi pengerutan sel dan ketika keadaan normal maka sel darah

akan kembali normal, sedangkan jika sediaan hipotonis akan mengakibatkan sel mengembang
dan akhirnya pecah atau lisis.
Sediaan disterilkan dengan teknik aterilisasi aseptik, dimana semua bahan atau campuran
bahan disterilkan terlebih dahulu sebelum dicampurkan di bawah LAF (Laminar Air Flow).
Pembuatan dilakukan dengan tetap menjaga setiap proses agar minimal timbul kontaminasi.
Dipilih sterilisasi secara aseptik karena sediaan adalah suspensi yang rawan rusak pada suhu
tinggi. Suspensi pada suhu tinggu akan terjadi kehilangan air atau (pembawa), karena air
menguap pada suhu lebih dari 1000 C dan partikel zat aktif yang tidak larut saat dilakukan
pengocokan untuk melarutkan sediaan tidak akan terlarut dengan baik. Dan karena adannya
perbedaan kstabilan dan sifat masing masing bahan sehingga sterilisasi lebih baik dilakukan
dengan teknik aseptis.
Bahan bahan dalam formula disterilkan terlebih dahulu sesuai dengan sifat fisika
kimianya. Sterilisasi bahan dilakukan dengan dua metode, yaitu panas kering menggunakan oven
suhu 1600 C selama 1 jam dan metode panas basah menggunakan autoclav 1150 C selama 30
menit. Digunakan dua metode karena beberapa bahan yang akan rusak dengan pemanasan
kering. Hidrocortisone asetat disterilkan dengan oven. Polisorbat bersifat higroskopis sehingga
tidak cocok disterilkan dengan panas basah sehingga disterilisasi dengan menggunakan oven.
CMC Na dicampur dalam API disterilkan dengan panas basah karena sterilisasi oven suhu 160 0 C
selama 1 jam menyebabkan penurunan viskositas, sedangkan jika menggunakan autoclav
menyebabkan penurunan viskositas 2,5 % lebih kecil daripada sterilisasi menggunakan oven
sedangkan NaCl disterilkan dengan oven karena bahan ini stabil dengan pemanasan tinggi dan
karena NaCl mudah larut dalam air maka dihindari sterilisasi dengan autoclav yang
menggunakan uap air karena menyebabkan serbuk menjadi basah. Setelah semua bahan atau
campuran disterilakan kemudian dilakukan pencampuran dibawah LAF. Dengan teknik aseptis
ini perlu berhati hati dalam setiap proses untuk meminimalkan kontaminasi, alat alat yang
digunakan seefektif mungkin, tidak banyak gerakan, tidak menghalangi arah udara, tidak banyak
bicara dan sedikit mungkin kontak dengan sediaan.
Pada sterilisasi bahan NaCl, Hidrokortison asetat dan Polisorbat dilakukan dengan
menggunakan metode sterilisasi panas kering menggunakan oven pada suhu 160 C selama 60
menit. Waktu sterilisasi dengan oven pada suhu 0-160 C disebut waktu pemanasan. Waktu
pemanasan dibutuhkan waktu selama 56 menit. Waktu kesetimbangan 20 menit. Waktu

pembinasaan selama 60 menit. Waktu tambahan jaminan sterilisasi 10 menit. Waktu pendinginan
selama 11 menit. Jadi total waktu yang dibutuhkan pada proses sterilisasi dengan autoklaf adalah
selama 157 menit.
Pada sterilisasi bahan CMC-Na yang ditambahkan aqua pro injeksi menggunakan metode
sterilisasi basah menggunakan autoklaf pada suhu 115 C selama 30 menit. Metode ini
mekanismenya dengan memaparkan uap jenuh pada tekanan tertentu selama waktu dan suhu
tertentu pada objek, sehingga terjadi pelepasan energi yang mengakibatkan pembunuhan
mikroorganisme secara irreversible akibat denaturasi atau koagulasi protein sel. Waktu sterilisasi
dengan autoklaf pada suhu 0-115 C disebut waktu pemanasan. Waktu pemanasan dibutuhkan
waktu selama 23 menit. Waktu pengeluaran udara 8 menit ditandai dengan adanya suara yang
dikeluarkan dari autoklaf. Waktu menaik selama 29 menit. Dan waktu kesetimbangan 20 menit.
Waktu pembinasaan selama 30 menit. Waktu tambahan jaminan sterilisasi 10 menit. Waktu
penurunan selama 9 menit. Waktu pendinginan selama 12 menit. Jadi total waktu yang
dibutuhkan pada proses sterilisasi dengan autoklaf adalah selama 141 menit.
Pada sterilisasi CMC-Na dan aqua pro ijeksi ini tidak dibuat muchilago terlebih dahulu,
karena pada saat pencampuran dan perpindahan tempat ke autoklaf dikhawatirkan akan terjadi
kontaminasi. Sehingga CMC-Na dan aqua pro injeksi hanya dicampurkan, setelah steril maka
pembungkus baru dibuka dibawah LAF dan dilakukan pengadukan menjadi muchilago. Serbuk
NaCl dan polisorbat 80 dilakukan sterilisasi menggunakan panas kering karena serbuk bersifat
higroskopis sehingga tidak cocok jika disterilisasi menggunakan panas basah. Sedangkan benzyl
alcohol merupakan agen bakteriostatik/bakterisid sehingga tidak memerlukan sterilisasi.
10. KESIMPULAN
a. Suspensi hidrokortison asetat 2,5% bersifat hipertonis
b. Metode sterilisasi sediaan suspensi hidrokortison asetat 2,5% adalah teknik aseptis
c. Sterilisasi bahan menggunakan sterilisasi panas kering (oven) dan panas basah (autoklav)
sesuai dengan sifat dan karakteristik bahan
d. Pencampuran bahan dilakukan di bawah LAF untuk mencegah kontaminasi

DAFTAR PUSTAKA
Aulton Michael E, Taylor Kevin M.G, 2013. Aulton's Pharmaceutics: The Design and
Manufacture of Medicines. Elsevier Healt Science
Bolet, A. J. 1956. The Intrinsic Viscosity of Synovial Fluid Hyaluronic Acid. Journal of
Laboratory and Clinical Medicne, 48, 721.
Edwards, Jo, ed. 2000.Normal Joint Structure. Notes on Rheumatology.University College
London. Archived.
Hui, Alexander et al. 2012. A Systems Biology Approach to Synovial Joint Lubrication in Health,
Injury, and Disease. Systems Biology and Medicine. Wiley Interdisciplinary Reviews 4
(1): 157.
Jay et al. 2000. Lubricin is A Product of Megakaryocyte Stimulating Factor Gene Expression by
Human Synovial Fibroblasts.J Rheumatol. 27 (3): 594600.
Jebens, H. E, dan Jones. 1959. On The Viscosity and pH of Synovial Fluid and The pH of Blood.
Batersea General Hospital and Royal Fre Hospital Schol of Medicne. 388-400
Rowe J, Raymond. Sheskey J, Paul. Quinin E, Marian. 1986. Handbook of Pharmaceutical
Excipients. London
Sundblad, L. 1953. Studies on Hyaluronic Acid in Synovial Fluids. Acta Societais Medicorum
Upsaliensi, 58, 13.
Teller MN, Brown GB. 1977.Carcinogenicity of carboxymethylcellulose in rats. Proc Am Assoc
Cancer Res; 18: 225
Tortora G. J., Derrickson B. 2009. Principles of Anatomy and Physiology. 12th ed. John Wiley &
Sons
Warman M. 2003. Delineating Biologic Pathways Involved in Skeletal Growth and Homeostasis
Through The Study of Rare Mendelian Diseases that Affect Bones and Joints. Arthritis
Research & Therapy. 5 (Suppl 3): S2