PENYAKIT-PENYAKIT AUTOIMUN

Objektif pembelajaran:
Memahami jenis-jenis penyakit autoimun
Memahami mekanisme bagaimana penyakit autoimun terhasil
Mengetahui ujian-ujian yang digunakan untuk diagnosis penyakit autoimun

Dalam keadaan normal individu tidak menghasilkan antibodi yang boleh merosakkan selsel tubuhnya sendiri kerana tubuh mempunyai toleransi terhadap antigen diri. Toleransi
ini diselenggara oleh rangkaian sel T dan B serta produknya yang kompleks. Walau
bagaimanapun, dalam sesetengah penyakit gerak balas imun dijana terhadap sel atau tisu
diri. Antibodi terhadap antigen diri dipanggil autoantibodi dan penyakit yang terhasil
dikenali sebagai penyakit autoimun.
Dalam sesetengah keadaan tindak balas terhadap antigen diri berlaku secara normal dan
mempunyai fungsi fisiologi mengawal gerak balas imun. Autoantibodi yang wujud pada
aras fisiologi normal mungkin bertindak sebagai komponen mekanisme homeostasis
tubuh seperti pengangkutan tisu lama untuk dimusnahkan. Penghasilan autoantibodi
normal ini adalah terkawal ketat, dan apabila kawalan ini gagal penyakit autoimun boleh
terhasil.
Penyakit-penyakit autoimun dikelaskan sebagai spesifik-organ atau tak spesifik-organ
bergantung sama ada gerak balas yang terlibat adalah terhadap antigen yang terhad
taburannya kepada satu organ atau lebih luas. Sesetengah haplotip HLA lebih cenderung
terdedah kepada penyakit autoimun. Haplotip B8, DR3 kerap dikaitkan dengan penyakit
spesifik-organ, sementara artritis reumatoid dikaitkan dengan satu jujukan nukleotida
yang terdapat pada DR1 dan DR4.
A. Penyakit-penyakit Spesifik-organ
1. Myasthenia gravis
Antibodi dihasilkan terhadap reseptor asetilkolin pada persimpangan neurootot.
Reseptor ini dimusnahkan menyebabkan isyarat dari saraf yang dibawa oleh
asetilkolin tidak diterima oleh otot dan otot menjadi lemah. Penyakit ini boleh
dirawat dengan perencat kolinesterase dan plasmaferesis untuk membersihkan
autoantibodi.
2. Diabetes mellitus bergantung insulin
Penyakit ini dikenali juga sebagai diabetes jenis I (diabetes juvana) dan
disebabkan oleh sel Tc spesifik memusnahkan sel pankreas yang terlibat

menghasilkan insulin. Apabila sel dimusnahkan kurang insulin akan dihasilkan.

Aktiviti sel Tc bergantung kepada sitokin dari sel CD4 Th1, oleh itu kerentanan
terhadap penyakit ini dikaitkan dengan individu yang mempunyai alel MHC II
HLA-DR3 dan -DR4. Simptom-simptom penyakit ini dirawat dengan suntikan
insulin. Siklosporin A yang menekan sel Tc telah berjaya digunakan untuk
merawat penyakit ini.
3. Pernicious anemia
Penyakit ini berlaku pada usus. Sel plasma dalam mukosa perut merembeskan
autoantibodi (IgG) terhadap faktor intrinsik dan mengganggu pengambilan
normal vitamin B12. Pergabungan autoantibodi kepada faktor intrinsik
menghalang pengangkutan vitamin B12 yang perlu untuk pematangan eritrosit dan
tidak disintesis oleh tubuh. Oleh itu, lebih banyak eritrosit tak matang yang tak
efisien mengangkut oksigen dihasilkan.
4. Anemia hemolisis autoimun
Autoantibodi dihasilkan terhadap berbagai antigen eritrosit seperti antigen ABO
dan Rh. Pergabungan antibodi kepada eritrosit akan menyebabkan pemugaran
eritrosit terpeka oleh limpa. Kesannya ialah anemia. Pengaktifan pelengkap juga
boleh berlaku dan menyebabkan hemolisis.
5. Sindrom Goodpasteur
Autoantibodi dihasilkan terhadap kolagen jenis IV yang terdapat pada membran
dasar alveolus peparu dan kapilari glomerulus ginjal. Pelengkap akan diaktifkan
dan tisu ini dimusnahkan.
6. Sklerosis berganda
Sklerosis berganda (multiple sclerosis) ialah sejenis penyakit nyahmielin
(demyelinating disease) pada sistem saraf pusat. Mielin ialah satu lapisan selaput
berlemak yang memudahkan pengangkutan impuls saraf. Dalam penyakit
sklerosis berganda, selaput ini dimusnahkan dan perpindahan impuls menjadi
perlahan. Proses nyahmielin mungkin diperantarakan oleh gerak balas imun
terhadap antigen diri, iaitu mielin. Autoantibodi anti-mielin akan bergabung dan
pemusnahan selaput ini berlaku hasil tindakan bersama pelengkap. Pencetusan
proses nyahmielin mungkin dimulakan oleh infeksi virus.
7. Penyakit Grave
Autoantibodi dihasilkan reseptor TSH (thyroid stimulating hormone) dan
kesannya ialah hipertiroidisme. Dalam keadaan normal sel tiroid dirangsang oleh
TSH dari kelenjar pituitari yang bergabung kepada reseptor TSH. Apabila
autoantibodi bergabung dengan reseptor ini, kelenjar ini akan dirangsang untuk

merembeskan hormon dan menjadi hiperaktif. Penyakit ini boleh dirawat dengan
dadah anti-tiroid atau pembuangan tiroid.
8. Penyakit Hashimoto
Kelenjar tiroid diserang oleh limfosit dan fagosit menyebabkan keradangan dan
tiroid menjadi bengkak (goiter). Autoantibodi dihasilkan terhadap tiroglobulin
dan pemusnahan sel-sel tiroid berlaku. Kedua-dua keimunanan humor dan
perantaraan sel terlibat. Kesannya ialah hipotiroidisme. Penyakit ini dirawat
dengan tiroksin.
B. Penyakit-penyakit Tak Spesifik-organ
1. Artritis reumatoid
Penyakit ini disebabkan pemusnahan sendi-sendi terutamanya pada jari.
Pemusnahan ini berpunca dari sel keradangan Th1 yang mengaktifkan sel-sel
sinovial menghasilkan enzim-enzim hidrolisis. Enzim-enzim ini memusnahkan
kartilaj, ligamen dan tendon. Pesakit-pesakit mempunyai faktor reumatoid, iaitu
antibodi terhadap bahagian Fc IgG. Kehadiran faktor reumatoid digunakan untuk
diagnosis artritis reumatoid.
2. Lupus eritematosus sistemik (SLE)
SLE ialah satu penyakit autoimun kronik dan pelbagai organ yang melibatkan
tindak balas imun terhadap beberapa antigen diri. Dalam SLE, kompleks imun
yang terdiri dari DNA atau nukleoprotein diri, antibodi spesifik dan pelengkap,
tertempat dalam kulit, ginjal dan sendi-sendi. Ini menyebabkan eritema,
glomerulonefritis dan artritis, masing-masing. Antibodi anti-nukleus (DNA,
nukleoproein) boleh dikesan dalam lebih 90% pesakit dan 20% mempunyai faktor
reumatoid. Autoantibodi terhadap RNA, eritrosit, platlet juga boleh dikesan. Ciri
utama penyakit ini ialah kemerahan berbentuk kupu-kupu (butterfly rash) pada
hidung dan pipi. Satu lagi ciri penyakit ini ialah fenomenon sel LE (lupus
erythematosus cell). Apabila darah pesakit ini dieram pada 37oC selama 30 - 60
min, limfosit menjadi bengkak dan membebaskan bahan nukleusnya. Bahan ini
diopsoninkan oleh antibodi anti-DNA dan pelengkap, dan difagositosis oleh sel
LE. Kehadiran antibodi anti-DNA dan sel LE digunakan untuk diagnosis SLE.
Penyakit ini lazimnya berlaku pada wanita berumur antara 20 - 40 tahun.
3. Sindrom Sjogren
Ini ialah penyakit keradangan kronik yang diperantarakan sel T CD4 yang
memasukki kelenjar eksokrin (terutamanya kelenjar lakrimal dan air liur).
Sindrom Sjogren lazimnya dikaitkan dengan penyakit tisu hubungan lain seperti
artritis reumatoid dan SLE.
4. Sindrom Guillain-Barre

Penyakit ini menjejaskan saraf periferi dan menyebabkan kelemahan yang

mungkin berakhir dengan kelumpuhan. Lazimnya ia berlaku selepas pemvaksinan
(seperti influenzae) atau selepas infeksi (contohnya measles, hepatitis).
Kemungkinan gerak balas imun terhadap agen menginfeksi bertindak terhadap
tisu neuron kerana kehadiran epitop yang dikongsikan.
C. Mekanisme Kerosakan Tisu
Kerosakan tisu dalam penyakit-penyakit autoimun boleh berlaku melalui beberapa cara:

Kerosakan oleh pelengkap yang diaktikan oleh antibodi terhadap antigen

diri: Autoantibodi terhadap antigen diri yang terdapat pada membran sel tubuh
bergabung dengan antigen-antigen ini dan mengaktifkan pelengkap, membawa
kepada sitolisis. Ini berlaku dalam penyakit anemia autoimun hemolisis, apabila
autoantibodi (IgG) bergabung dengan sesetengah antigen kumpulan darah,
mengaktifkan pelengkap, memusnahkan eritrosit dan menyebabkan anemia.
Fungsi sel terkompromi (terganggu) apabila autoantibodi bergabung dengan
reseptor permukaan sel yang memperantarakan fungsi lain: Autoantibodi
boleh terhasil terhadap reseptor permukaan sel seperti reseptor hormon.
Autoantibodi ini mungkin menyerupai (mimic) fungsi hormon normal,
menghalang pergabungan hormon, atau memusnahkan reseptor. Kesemua ini akan
menjejaskan fungsi reseptor tersebut. Dalam myasthenia gravis, autoantibodi
dihasilkan terhadap reseptor asetilkolin pada persimpangan neurootot dan
mengganggu perpindahan isyarat dari saraf ke otot. Dalam tirotoksikosis,
pergabungan autoantibodi merangsang kelenjar tiroid dan menyerupai tindakan
hormon normal.

Kerosakan tisu berlaku apabila autoantibodi dan antigen diri yang larut
membentuk kompleks imun, dan mencetuskan gerak balas keradangan yang
merosakkan: Pengaktifan pelengkap menjana anafilatoksin C3a dan C5a.
Histamina kemudian dibebaskan dan aktiviti fagositosis ditingkatkan. Ini
menyebabkan gerak balas keradangan yang merosakkan tisu berhampiran. Ini
berlaku dalam SLE.

Sel Tc spesifik yang diaktifkan oleh antigen diri merosakkan sel: Apabila sel
T mengcam antigen diri sebagai asing, subset sel ini akan diaktifkan. Sel fagositik
dan sel Tc akan ditarik dan memusnahkan sel yang mempamerkan antigen diri
spesifik. Ini berlaku dalam tiroiditis autoimun di mana pengumpulan fagosit dan
sel Tc dicerap pada lesi tiroid.

D. Teori-teori Penyakit Autoimun

Terdapat beberapa mekanisme yang telah dicadangkan untuk menerangkan bagaimana
penghasilan autoantibodi dicetuskan. Kejadian-kejadian yang mencetuskan gerak balas
autoimun adalah kompleks dan mungkin mengelirukan penyelidik. Kombinasi beberapa
kejadian mungkin diperlukan. Sebagai contoh, dalam penyakit anemia hemolisis

autoimun, kehadiran autoantibodi sahaja tidak cukup untuk menghasilkan penyakit dan
faktor-faktor lain mungkin mempengaruhi pengekspresan penyakit. Faktor-faktor
imunologi, hormon, genetik, infeksi dan penggunaan dadah mungkin bertindak sendiri
atau secara kombinasi untuk mencetuskan penyakit autoimun.
Beberapa teori telah dicadangkan untuk menerangkan bagaimana toleransi diri gagal dan
penyakit autoimun terhasil:

Infeksi tisu oleh virus: Infeksi virus boleh menyebabkan antigen virus
dipamerkan pada permukaan sel walaupun virus wujud dalam keadaan laten.
Antigen-antigen ini boleh mengaruh gerak balas autoimun. Virus juga boleh
menyebabkan pengaktifan poliklon limfosit, mimik antigen atau mengganggu
kawalan oleh sel Th dan sel Ts. Infeksi virus sebelum berlaku penyakit telah
dikaitkan dengan SLE, sklerosis berganda dan diabetes.
Antigen diri diubahsuai oleh pergabungan dadah ke permukaan sel:
Pergabungan dadah kepada permukaan sel boleh mengubah epitop permukaan sel.
Sebagai contoh, anemia hemolisis boleh dihasilkan dalam individu rentan yang
mengambil antibiotik penisilin. Penisilin boleh bergabung dengan eritrosit dan
antibodi yang terhasil terhadap dadah ini kemudian boleh bergabung dengan
molekul penisilin. Penisilin yang tergabung kepada membran sel boleh
mengaktifkan limfosit dan antibodi yang diaruh akan bertindak bersama
pelengkap untuk memusnahkan eritrosit dan menyebabkan anemia.

Tindak balas silang antara antigen bakteria dan antigen diri: Antibodi yang
dihasilkan terhadap antigen pada agen infeksi mungkin bertindak-balas dengan
tisu hos dan menyebabkan penyakit. Sebagai contoh, dalam kes siflis yang
disebabkan oleh Treponema pallidum, antibodi yang dihasilkan terhadap
organisma ini mungkin bertindak terhadap sesetengah antigen eritrosit dan
menghasilkan anemia. Tindak balas silang antara antigen pada Streptococcus
kumpulan A dan antigen otot jantung pula mungkin terlibat dalam gejala-gejala
yang berlaku dalam demam reumatik.

Pengaruh hormon: Hormon dari kelenjar tiroid, hipotalamus dan adrenal

memang diketahui mempengaruhi homeostasis sistem imun dan rangsangan
terhadap antigen. SLE dan artritis reumatoid lebih kerap berlaku pada wanita, dan
myasthenia gravis lebih kerap berlaku pada lelaki. Ini mungkin berkaitan hormon
seks berbeza yang terdapat pada wanita dan lelaki.

Kegagalan rangkaian kawalan yang mengcam diri: Pengekspresan diri

dikawal ketat oleh rangkaian imun dan kegagalan pada sistem ini akan
mencetuskan penyakit autoimun. Gangguan kepada perkembangan sel T penekan
(Ts) atau Th yang disebabkan oleh mutasi atau faktor sekitaran boleh menjejaskan
rangkaian imun yang mengawal gerak balas imun terhadap diri. Sebagai contoh,
sel T yang berpotensi menjana gerak balas terhadap diri sepatutnya telah terhapus
semasa perkembangan dalam timus. Jika mekanisme ini tidak sempurna, sel yang

berpotensi menghasilkan tindak balas terhadap diri tidak dihapuskan dan mungkin
diaktifkan kemudian.
Gerak balas autoimun juga boleh diaruh oleh pengaktif poliklon seperti
lipopolisakarida yang mengaktifkan sel B secara terus tanpa bantuan sel T.
Dengan cara ini mekanisme kawalatur oleh sel T dipintas. Pengaktifan poliklon
mungkin membangunkan klon sel B yang mengekspres reseptor untuk antigen diri
dan penghasilan autoantibodi terhadap antigen diri mungkin tercetus.

Antigen baru terdedah terbit dalam tubuh: Antigen-antigen yang terdapat

dalam beberapa tempat tertentu seperti otak, ovari, plasenta, testis, uterus dan
kebuk mata anterior dianggap antigen istimewa (immunologically privilege sites)
dan tidak mengaruh gerak balas imun dalam keadaan normal kerana tiada
interaksi antara antigen ini dengan sel T. Jika antigen ini dibebaskan dalam
kuantiti yang banyak sebab berlaku kecederaan, ia mungkin akan mengaruh gerak
balas imun. Sel T yang diaktifkan akan memasukki tempat asal antigen tersebut
dan merosakkan tisu. Ini berlaku dalam sympathetic ophthalmia atau uveitis
autoimun apabila pendedahan antigen mata kepada sistem imun akibat
kecederaan atau infeksi mengaruh gerak balas imun yang merosakkan mata yang
sihat.

E. Ujian-ujian Diagnosis
1. Imunopendarfluor (Immunofluorescence)
Ujian ini boleh digunakan untuk mengesan autoantibodi dalam serum. Sampel
tisu yang mempunyai antigen diri dieram dengan serum pesakit. Jika autoantibodi
terdapat dalam serum tersebut, ia akan bergabung dengan antigen diri. Antibodi
anti-IgG manusia yang telah dilabelkan dengan pewarna pendarfluor ditambah
dan kehadiran antibodi terhadap antigen diri dalam serum pesakit dicerap
menggunakan mikroskop pendarfluor.
2. Ujian pengaglutinatan
Serum pesakit dicampurkan dengan ampaian sel yang mempunyai antigen diri
yang diuji. Jika autoantibodi spesifik wujud pengaglutinatan akan berlaku. Jika
antigen yang disyakki adalah antigen larut ia boleh dijerapkan ke permukaan
eritrosit dan digunakan dalam ujian penghemaglutinatan pasif atau tak terus.
3. Radioimunoasai
Kaedah ini adalah sensitif. Antigen dijerapkan ke permukaan tiub plastik dan
serum pesakit ditambah. Kehadiran autoantibodi dikesan dengan penambahan
antibodi sekunder (anti-IgG manusia) berlabel radioaktif. Selepas pembasuhan,
kuantiti radioaktiviti ditentukan dan ini memberikan ukuran aras autoantibodi
yang terdapat dalam serum pesakit.

Balik ke senarai tajuk kuliah

ULASAN
Penyakit yang Berhubungan
dengan Penghambatan Apoptosis
Rochman Naim
Fakultas Kedokteran Hewan Institut Pertanian Bogor, Bogor, Jawa Barat, Indonesia
Pada mahluk hidup multiseluler, homeostasis dipertahankan melalui keseimbangan antara proliferasi/perkembangbiakan sel dan kematian sel. Dengan ketiadaan perubahan
dalam laju proliferasi sel, perubahan dalam laju kematian sel
dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi atau kehilangan sel.
Akumulasi sel terjadi bila laju kematian sel lebih rendah
dibanding proliferasi sel, sebaliknya bila laju kematian sel lebih
besar maka kehilangan sel akan terjadi.
Walaupun telah banyak diketahui tentang kontrol dari
proliferasi sel, kontrol dari kematian sel masih sangat sedikit
diketahui dan masih terus dipelajari. Kematian sel secara
fisiologik terjadi terutama melalui bentuk kematian sel yang
disebut dengan apoptosis. Keputusan dari suatu sel mengalami
apoptosis dapat dipengaruhi oleh sejumlah rangsangan dari luar
sel.
Kegagalan sel untuk mengalami kematian sel apoptotik
mungkin melibatkan patogenesis dari sejumlah penyakit
manusia yang meliputi penyakit-penyakit yang dikarakterisasi
dengan terjadinya akumulasi sel, yaitu kanker, penyakit
autoimun, dan penyakit viral tertentu. Akumulasi sel dapat
berasal dari proliferasi sel yang meningkat atau kegagalan sel
untuk melakukan proses apoptosis terhadap rangsangan yang
sesuai. Walaupun banyak perhatian telah difokuskan pada
peran potensial dari proliferasi sel pada penyakit-penyakit di
atas, makin banyak bukti yang menunjukkan bahwa perubahanperubahan dalam kontrol sel yang dapat bertahan hidup
merupakan hal yang penting dalam patogenesis penyakit di atas
yang disebut juga dengan penyakit proliferatif.
KEMATIAN SEL DALAM KANKER
Sel-sel dari sejumlah tumor ganas (malignancy) pada
manusia memiliki kemampuan yang menurun untuk mengalami
apoptosis dalam responnya terhadap beberapa rangsangan
fisiologik
(1)
. Hal ini lebih terlihat pada tumor-tumor yang
bersifat metastatik. Kebanyakan sel normal tergantung pada
faktor-faktor spesifik lingkungannya untuk mempertahankan
viabilitasnya
(2)
. Ketergantungan ini yang mungkin mencegah
sel normal untuk dapat bertahan hidup pada lingkungan non-

fisiologiknya. Sel-sel tumor metastatik dapat menghindari

mekanisme homeostatik ini dan dapat bertahan hidup pada
lingkungan yang berbeda dengan lingkungan/jaringan tempat
mereka berkembang. Untuk melakukan proses ini, sel-sel
tumor harus meningkatkan kemampuannya untuk tidak
terikat/tergantung dari faktor-faktor bertahan hidup yang
membatasi distribusinya. Kemajuan yang telah dicapai saat ini
telah membuka basis molekuler tentang peningkatan resistensi
sel tumor terhadap apoptosis, dan beberapa gen yang kritikal
dalam regulasi apoptosis telah diketahui.
Gen BCL2 ditemukan pertama kali lokasinya pada sisi
translokasi antara kromosom 14 dan 18, dan berada dalam
kebanyakan limfoma folikuler manusia
(3)
. Sebagai suatu
oncogene, pada awalnya BCL2 ditemukan memiliki sedikit atau
tidak ada kemampuan untuk meningkatkan progresi siklus sel
atau proliferasi sel. Namun, terjadinya overekspresi dari BCL2
secara spesifik menghambat sel untuk mengalami apoptosis
dalam responnya terhadap sejumlah rangsangan
(4)
. Lebih lanjut,
introduksi gen yang menghambat fungsi BCL2 dapat
menginduksi apoptosis pada sejumlah tipe tumor. Hal ini telah
menghantarkan pada suatu hipotesis bahwa kebanyakan tumor
secara kontinyu bersandar pada produk gen BCL2 atau gen
yang berhubungan dengan BCL2 untuk mencegah kematian sel.
Sesuai dengan hipotesis ini, ekspresi BCL2 telah berhubungan
dengan prognosis yang buruk pada kanker prostat, kanker
kolon, dan neuroblastoma
(5)
.
Gen BCL2 merupakan salah satu dari sejumlah gen yang
dapat mengontrol proses awal apoptosis suatu sel
(6)
. Pada sel
tumor yang dikultur, overekspresi BCL2 atau gen yang
berhubungan ditemukan mendukung resistensi sel terhadap
kematian dalam responnya terhadap agen kemoterapetika
seperti cytosine arabinoside, methotrexate, vincristine, dan
cisplatin
(7)
. Penemuan ini telah memberi gambaran baru karena
agen kemoterapi pada awalnya diduga membunuh sel dengan
menginduksi kerusakan metabolik yang irreversible yang
berakibat kematian nekrosis sel target. Saat ini terlihat bahwa

mekanisme primer kebanyakan agen kemoterapetika dalam

Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006
36

menginduksi kematian sel terjadi melalui penyimpangan

fisiologi seluler yang berakibat terinduksinya apoptosis. Hal ini
sesuai dengan penemuan bahwa overekspresi BCL2 atau gen
yang berhubungan secara in-vitro dapat mengakibatkan
fenotipe resistensi multidrug.
Sejumlah agen kemoterapetika bekerja dengan cara
menginduksi kerusakan DNA. Kematian sel dalam responnya
terhadap kerusakan DNA pada banyak kasus merupakan akibat
dari apoptosis. Produk gen p53 dibutuhkan oleh sel untuk
menginduksi apoptosis dalam responnya terhadap kerusakan
genotoksik
(8)
. Hal ini terlihat pada tumor yang tidak memiliki
gen p53 ternyata tidak dapat mengalami apoptosis dalam
responnya terhadap kerusakan DNA yang diinduksi oleh agen
kemoterapetika dan radiasi
(9)
. Sel-sel yang tidak dapat
mengalami apoptosis dalam responnya terhadap kerusakan
DNA mungkin lebih cenderung untuk memperoleh
penyimpangan genetik dibanding sel yang normal. Kesalahan
atau kekeliruan dalam "perbaikan" DNA yang rusak dapat
berkontribusi terhadap laju mutasi yang tinggi yang telah
diobservasi pada banyak kasus kanker manusia.
Tumor promoter seperti phorbol myristate acetate (PMA)
dan alpha-hexachlorocyclo-hexane dapat bertindak sebagai
faktor spesifik untuk bertahan hidup bagi sel-sel yang
memperlihatkan perkembangan tumor
(10)
. Hal ini menunjukkan
bahwa penghambatan apoptosis merupakan hal yang lebih
penting dalam perkembangan tumor ganas.
KEMATIAN SEL DAN AUTOIMUNITAS
Regulasi fisiologik dari kematian sel merupakan hal
esensial untuk "pemusnahan" limfosit yang secara potensial
autoreaktif dalam perkembangannya dan untuk "pemusnahan"
sel-sel yang berlebih setelah selesainya respon imun.
Kegagalan memusnahkan sel autoimun yang meningkat selama
perkembangan atau yang berkembang sebagai hasil mutasi
somatik selama respon imun dapat mengakibatkan penyakit
autoimun. Hasil pada hewan model telah mendemonstrasikan
pentingnya disregulasi apoptosis dalam etiologi penyakit
autoimun. Sebagai contoh, satu molekul yang penting dalam
regulasi kematian sel pada limfosit adalah reseptor permukaan
sel yang dikenal dengan nama Fas, anggota dari famili reseptor
tumor necrosis factor (TNF)

(11)
. Stimulasi Fas pada limfosit
yang teraktivasi dapat menginduksi apoptosis. Dua bentuk dari
penyakit autoimun yang bersifat herediter berhubungan dengan
apoptosis berperantara Fas (Fas-mediated apoptosis)
(12)
.
Mencit (mouse) strain MRL-lpr, yang memperlihatkan
systemic lupus erythematosus yang fatal pada umur 6 bulan,
memiliki suatu mutasi pada reseptor Fas. Sebaliknya, mencit
strain GLD, yang memperlihatkan penyakit yang mirip,
memiliki suatu mutasi pada Fas ligand
(12)
. Pada manusia telah
diidentifikasi adanya bentuk Fas yang disekresikan
(13)
. Pasien
systemic lupus erythematosus memiliki level Fas soluble yang
meningkat, yang mungkin secara kompetitif menghambat
interaksi Fas ligand-Fas. Akibatnya akan terjadi penurunan
apoptosis berperantara Fas yang akan mendukung akumulasi
sel-sel autoimun pada penyakit tersebut di atas. Penyakit
autoimun mirip lupus yang juga dilaporkan pada mencit
transgenik memperlihatkan adanya overekspresi BCL2 pada
sel-sel B-nya
(14)
. Mencit strain nonobese diabetik (NOD)
memperlihatkan adanya hubungan antara lokus BCL2 dan
diabetes autoimun
(15)
.
Investigasi terhadap peran apoptosis dalam perkembangan
penyakit autoimun pada manusia seperti systemic lupus
erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriasis, dan
autoimmune diabetes mellitus mulai meningkat. Perubahan
kepekaan limfosit terhadap kematian apoptosis secara in vitro
telah dilaporkan pada beberapa penyakit di atas
(16)
.
KEMATIAN SEL DALAM INFEKSI VIRAL
Kerusakan fisiologi sel sebagai akibat infeksi virus dapat
menyebabkan sel yang terinfeksi mengalami apoptosis.
Kematian sel yang terinfeksi mungkin digambarkan sebagai
suatu mekanisme pertahanan seluler untuk mencegah propagasi
virus. Sel T sitotoksik juga beraksi untuk mencegah
penyebaran virus dengan mengenal dan membunuh sel-sel

yang mengandung peptida viral dalam kaitannya dengan

molekul kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama
permukaan sel
(17)
. Sel T dapat menginduksi kematian sel
dengan aktivasi program endogen kematian sel dari sel target.
Sel T sitotoksik menginduksi apoptosis dengan aktivasi
reseptor Fas pada permukaan sel target atau dengan introduksi
protease seperti granzyme B yang mengaktivasi apoptosis dari
dalam sitoplasma sel target
(18)
.
Untuk menghindari sistem pertahanan host, sejumlah virus
telah mengembangkan mekanisme untuk merusak regulasi
normal apoptosis dalam sel yang terinfeksi. Sebagai contoh
infeksi adenoviral yang efektif tergantung pada fungsi protein
E1B dengan berat molekul 19 kDa
(19)
. Protein ini telah
memperlihatkan penghambatan secara langsung apoptosis, dan
fungsinya pada adenovirus dapat digantikan oleh BCL2.
Sekuens primer dan analisis mutasional menunjukkan bahwa
ada kemiripan struktural di antara kedua gen E1B dan BCL2
(20)
.
Gen BHRF1 dari virus Epstein-Barr dan gen LMW5-HL dari
virus African swine fever memiliki sekuens dan fungsi yang
mirip dengan BCL2
(21)
.
Gen viral lainnya yang tidak memiliki kemiripan dengan
BCL2 dapat juga menghambat apoptosis. Sebagai contoh gen
p35 dan inhibitor of apoptosis gene (IAP) yang ditemukan pada
baculovirus dapat menghambat apoptosis dalam responnya
terhadap sejumlah rangsangan
(22)
. Kemampuan p35 untuk
menghambat apoptosis tidak tergantung pada ekspresi protein
viral lainnya. Virus pox terlihat menghambat apoptosis dengan
memproduksi inhibitor molekul efektor kematian interleukin1 -converting enzyme (ICE). ICE merupakan suatu cysteine
protease yang berhubungan erat dengan protein yang dikode
oleh gen kematian sel ced3 pada cacing Caenorhabditis
elegans. Produk gen ced3 dibutuhkan oleh sel untuk
mengalami apoptosis selama perkembangan dalam C.
elegans

(23)
. Gen crmA dari virus cowpox berfungsi sebagai
inhibitor ICE
(24)
. Gen crmA dapat menghambat apoptosis
dalam responnya terhadap sejumlah rangsangan dan juga
dibutuhkan untuk menghambat perkembangan respon inflamatorik terhadap sel-sel yang terinfeksi virus cowpox
(24,25)
.
Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006 37

Pencegahan apoptosis juga penting untuk pembentukan

viral latency. Virus Epstein-Barr membentuk infeksi laten pada
sel-sel B. Gen viral LMP-1 yang diproduksi selama infeksi
laten secara spesifik meregulasi upstream ekspresi BCL2, yang
secara potensial mengakibatkan sel yang terinfeksi laten
bertahan hidup
(26)
. Infeksi kronis dari virus Sindbis juga telah
dilaporkan tergantung pada ekspresi BCL2 sel host
(27)
.
Inhibitor-inhibitor Apoptosis
Inhibitor fisiologik
Gen-gen viral
Agen farmakologik
1. Faktor
pertumbuhan
2. Matriks
ekstraseluler
3. Ligand CD40
4. Asam amino
netral
5. Zinc
6. Estrogen
7. Androgen
1. Adenovirus E1B
2. Baculovirus p35
3. Baculovirus IAP
4. Cowpox virus crmA
5. Epstein-Barr virus
BHRF1, LMP-1
6. African swine fever
virus LMW5-HL
7. Herpesvirus
1 34.5
1. Inhibitor calpain
2. Inhibitor cysteine
protease
3. Tumor promoter:
PMA, fenobarbital,
alfa hexachlorocyclohexane
38
Penyakit-penyakit Penghambat Apoptosis
1. Kanker: follicular lymphomas, carcinoma dengan mutasi p53,
hormone-dependent tumor (breast cancer, prostate cancer, ovarian

cancer)
2. Penyakit autoimun: systemic lupus erythematosus, immune-mediated
glomerulonephritis
3. Infeksi
viral:
herpesvirus, poxvirus, adenovirus
KEPUSTAKAAN
1.
Hoffman B, Liebermann DA. Oncogene 1994; 9: 1807.
2.
Boudreau N, Sympson CJ, Werb Z, Bissel MJ. Science 1995; 267: 891.
3.
Tsujimoto Y, Gorham J, Cossman J, Jaffe E, Croce CM. Science 1985;
229: 1390.
4.
Hockenbery DM, Oltvai ZN, Yin XM, Milliman CL, Korsmeyer SJ.,
1993. Cell 75: 241.
5.
Hague A, Moorghen M, Hicks D, Chapman M, Paraskeva C. Oncogene
1994; 9: 3367.
6.
Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ. Cell 1993; 74: 609.
7.
Miyashita T, Reed JC. Blood 1993; 81: 151.
8.
Lowe SW, Schmitt EM, Smith SW, Osborne BA, Jacks T. Nature 1993;
362: 847.
9.
Lowe SW et al. Science 1994; 266: 807.
10.
Bursch W et al. Carcinogenesis 1990; 11: 847.
11.
Watanabe-Fukunaga R, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA, Nagata
S. Nature1992; 356: 314.
12.
Suda T, Takahashi T, Golstein P, Nagata S. Cell 1993; 75: 1169.
13.
Cheng J et al. Science 1994; 263: 1759.
14.
Strasser A et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 8661.
15. Garchon HJ, Luan JJ, Eloy L, Bedossa P, Bach JF. Eur J Immunol.
1994; 24: 380.
16.
Emlen W, Niebur J, Kadera R. J Immunol. 1994; 152: 3685.
17.
Henkart PA. Immunity 1994; 1: 343.

18.
Kagi D et al. Science 1994; 265: 528.
19.
Rao L. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992 ; 89: 7742.
20.
Boyd JM et al. Cell 1994; 79: 341.
21.
Neilan JG et al. J Virol. 1993 ; 67: 4391.
22.
Sugimoto A, Friesen PD, Rothman JH. EMBO J. 1994; 13: 2023.
23.
Miura M, Zhu H, Rotello R, Hartwieg EA, Yuan J. Cell 1993; 75: 653.
24.
Ray CA et al. Cell 1992; 69: 597.
25.
Gagliardini V et al. Science 1994; 263: 826.
26.
Henderson S et al. Cell 1991; 65: 1107.
27.
Levine B et al.. Nature 1993; 361: 739.
Good books, like good friends, are few and chosen ;
the more select, the more enjoyable
(AB Alcott)
Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006

Document Outline