Anda di halaman 1dari 4

Prodrug : sebuah tantangan untuk pengembangan obat

Perlu kita tahu bahwa 10% dari obat yang beredar di seluruh dunia merupakan
prodrug. Senyawa pertama yang diklisifikasikan sebagai prodrug ialah asetanilida. Konsep
prodrug pertama kali dipakai pada abad 20 an oleh perusahaan parke davis yang berhasil
memodifikasi struktur dari kloramfenikol. Karena keberhasilan ini maka ditemukan 2 bentuk
prodrug dari kloramfenikol yakni kloramfenikol sodium sucinat yang kelarutannya baik
dalam air dan kloramfenikol palmitate yang biasanya digunakan untuk suspensi anak.
Tujuan dasar dari desain prodrug ialah untuk menutupi beberapa sifat obat yang
kurang baik, seperti kelarutan yang rendah dalam air atau membran lipid, kurang selektif,
tidak stabil secara kimia, toksik, mengiritasi atau sakit setelah pemberian lokal dan
metabolisme presistemik. Ada dua kelas dari prodrug. Carrier linked prodrugs dan biocursors
prodrug. Pada carrier linked prodrug zat aktif berikatan bersama promoieti, dengan ikatan
kovalen yang reversibel. Secara umum promoieti harus memiliki sifat nonimunogenik,
mudah disintesis dengan biaya yang kecil, dan stabil saat perjalanan prodrug. Jadi, obat
ditambah promoieti dimana bahan aktif dan proietinya saat dimetabolisme sama-sama
memiliki aktivitas. Sedangkan bioprekursor prodrug tidak mengandung promoieti tapi
dihasilkan dari modifikasi molekul dari senyawa aktif itu sendiri. Proses ini terjadi selama
metabolisme atau secara kimia oleh proses hidrasi, oksidasi, reduksi menjadi bahan yang
aktif.
Berdasarkan tempat berubahnya prodrug menjadi bentuk aktifnya dapat diklasifikasi
menjadi 2 kelas, yaitu tipe 1 yang termetabolisme di dalam sel dan tipe 2 yang
termetabolisme di luar sel. Prodrugs juga bisa diaplikasikan untuk meningkatkan kelarutan
zat dalam air dengan mekanisme esterifikasi dengan asam amino contoh valaclovir,
valgancyclovir, gancyclovir, benzodiazepine. Untuk meningkatkan kelarutan dalam lemak
dengan mekanisme hidrolisis menjadi asam karboksilat contoh latanoprost dan trovoprost.
Serta bisa sebagai substrat untuk membran transporter GI contoh gabapetin adalah substrat
untuk asam monokarboksilat dan SMVT.
Prodrugs juga bisa di desain untuk melewati Sistem Saraf Pusat (SSP) yang memiliki
rute yang cukup rumit. Ada tiga strategi dasar prodrugs untuk melewati SSP, meningkatkan
difusi pasif dengan menutupi gugus polar dari zat aktif, meningkatkan media pembawa atau
media transport, dan mengurangi aliran aktif obat dari otak menuju ke darah. Biotranformasi
obat harus pelan di jaringan perifer tapi harus cepat di otak.
Prodrugs untuk antikanker, harus melalui sel neoplastik yang akan bertranformasi
menjadi zat aktif sitotoksik oleh enzim alami atau rekombinan.

Prodrugs antikanker dapat di desain untuk target spesifik dimana terjadi overekspressi pada
sel tumor. Prodrugs tipe antikanker memiliki Penekanan khusus kepada terapi antibodi enzim
prodrug langsung (ADEPT) dan terapi gen enzim prodrugs langsung (GDEPT). Terapi ini
dimulai dari enzim yang mengaktifakan prodrug dari non toxic menjadi sitotoksik di luar sel
(ADEPT) dan di dalam sel (GDEPT). Prinsip dari (ADEPT) adalah menggunakan antibodi
secara langsung pada antigen tumor. Nontxic prodrugs, substrat kemudian diberikan lalu akan
berubah menjadi sitotoksik hanya pada sisi tumor dimana ezime berada, hasilnya sel tumor
mati. Sedangkan (GDEPT) ada 2 proses. Pertama gen untuk enzim lokal di antar ke sel
tumor kemudian tahap ke dua agen nontoxic diberikan secara sistemik dan diubah oleh enzim
menjadi sitotoksik.
Beberapa prodrugs kemoterapi lainnya meliputi:
1. prodrugs Target-ligan terkonjugasi-antibodi konjugat obat, konjugat peptida-obat,
konjugat aptamer-drug, and konjugat obat asam folat.
2. Enzyme-cleavable prodrugs.
3. Membrane transporter-associated prodrugs.
4. Polimer prodrugs
PRODRUG DESIGN FOR OPTIMIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS

Prodrugs merupakan senyawa yang tidak aktif, tetapi bisa di konversi secara kimia
maupun enzimatik menjadi senyawa yang aktif. Prodrug dapat digunakan untuk mengatasi
masalah-masalh yang berkaitan dengan sensitifitas asam, permeabilitas yang rendah,
toksisitas dan aksi durasi pendek. Ada tiga pendekatan mengenai prodrugs, yakni pendekatan
biologi, untuk mengubah rute pemberian obat yang mungkin atau tidak acceptable bagi
pasien, pendekatan fisika, untuk modifikasi desain dosis dari pelepasan terkontrol, dan
pendekatan terpenting ialah meningkatkan selektifitas obat dengan meminimalkan toksisitas
secara kimia.
Prodrugs di bagi menjadi 4 kelas, yakni Carrier linked prodrugs, dimana bahan aktif
terikat pada pembawa yang disebut promoieti yang dapat diaktivasi dengan hydroisis,
oksidasi maupun reduksi. Terdiri dari biparte, triparte dan mutual prodrugs. Biparte yakni
terdiri dari satu pembawa yang mengikat obat. Triparte yakni pembawa berikatan dengan
obat dengan sebuah ikatan dan mutual prodrugs yakni 2 obat yang berikatan bersama.
Bio precursor prodrugs, dimana tidak terdapat promoieti tapi mempunyai gugus
fungsional yang bisa mengalami biotransformasi, yang diaktifasi oleh proses hidrasi, oksidasi
dan reduksi. Drug-polymer konjugates dimana bahan pembawanya adalah makromolekul

seprti polietilenglikol. Drug-antibody konjugates dan enzyme direct prodrugs diman


pembawnya adalah antibodi yang melawan sel tumor.
Non prodrugs terdiri dari Hard prodrugs, ialah senyawa yang secara farmakologi aktif
namun tidak sesuia untuk metabolisme, contoh chlopropamide. Soft drugs, ialah senyawa
yang setelah dilepaskan menimbulkan efek farmakologi yang di desain untuk memberikan
efek nontoksik. Contoh insulin dan adrenalin.
Objek desain prodrugs terdiri dari 3 objek yaitu, objek secara farmasetik untuk
meningkatkan kelarutan, meningkatkan kesetabilan kimia, meningkatkan rasa atau bau, dan
mengurangi sakit & rasa tidak enak. Objek farmakokonetik untuk meningkatkan absorbsi
oral, mengurangi metabolisme presistemik, meningkatkan absorbsi rute non oral,

dan

meningkatkan aksi prolong. Objek farmakodinamik ialah untuk menutupi sifat reaktif dan
meningkatkann indeks teapeutics dan mengaktifkan agen sitotoksik secara insitu.
Aplikasi Prodrugs dapat diterapkan untuk mengurangi efek toksik maupun efek
samping obat, contoh Cyclophosphamide sebagai antikanker bisa bertransformasi menjadi
phosphoramide mustard dan asam salisilat yang dapat bertransformasi menjadi aspirin. Selain
itu prodrugs juga dapat diapliasikan untuk meningkatkan permeabilitas membran contoh
levodopa sebagai obat parkinsons. First pass metabolism juga dapat diatasi oleh prodrugs
artinya obat dapat terlindungi dari proses first pass metabolism contoh naltrexone.
Keuntungan lain dari prodrugs ialah dapat digunakan sebagai terapi DEPT (directed
Enzyme-Prodrugs Therapies). Prinsipnya ialah bahwa prodrugs didalam tubuh bekerja pada
sisi spesifik atau tepat aktif pada target yang diinginkan oleh enzim pengaktivasinya. Terdiri
dari ADEPT, GDEPT dan PDEPT.
ADEPT
adalah
strategi
untuk
mengatasi
masalah
kurangnya tumor selektivitas. Antibodi yang dirancang / dikembangkan terhadap
tumor antigen yang terkait dengan enzim dan disuntikkan ke dalam darah, sehingga selektif
mengikat enzim dalam tumor. GDEPT adalah gen bunuh diri terapi di mana enzim yang
dibutuhkan untuk konversi prodrug diproduksi dalam sel target, menggunakan gen yang
disampaikan kepadanya oleh terapi gen. Sedangkan PDEPT adalah sebuah novel dua-langkah
pendekatan antitumor menggunakan kombinasi prodrug polimer dan polimer-enzim konjugat
untuk menghasilkan obat sitotoksik selektif pada lokasi tumor. PDEPT memiliki kelebihan
tertentu dibandingkan dengan ADEPT dan GDEPT.