ASPEK KIMIA MEDISINAL

NASIB OBAT DALAM TUBUH

PENDAHULUAN

Sangat mungkin untuk merancang molekul

yang dapat berinteraksi secara efektif
dengan targetnya tidak selalu berarti
senyawa tersebut aktif secara klinis.
Karena : setelah obat diberikan pada
pasien obat tersebut akan melintasi tubuh
berdasarkan berbagai faktor yang dapat
menghilangkan, merusak atau
mencegahnya mencapai sisi target yang
diinginkan.

PENDAHULUAN

Keempat faktor tersebut yaitu absorpsi,

distribusi, metabolisme dan ekskresi.
Farmakokinetika adalah ilmu yang
mempelajari keempat faktor di atas dan
sering dipandang sebagai apa yang
dilakukan tubuh terhadap obat (sebaliknya
farmakodinamika dipandang sebagai apa
yang dilakukan obat terhadap tubuh).

The rules of five (Lipinski

Rules)

Sangat penting untuk mempertimbangkan

aspek farmakokinetika selama merancang
suatu obat.
Tidak mungkin obat bisa berinteraksi
dengan target bila ia tidak bisa mencapai
targetnya. Sehingga ditemukanlah aturan
the rules of five, dimana obat yang
mampu mencapai target bila diberikan oral
harus memenuhi syarat berikut:

The rules of five (Lipinski

Rules)

Berat molekul kurang dari 500

Jumlah gugus donor ikatan hidrogen tidak
lebih dari 5
Jumlah gugus penerima ikatan hidrogen
tidak lebih dari 10
Nilai log P hitung kurang dari +5

ASPEK KIMIA ABSORPSI

OBAT

Untuk mencapat target spesifiknya, suatu

obat yang diberikan oral harus
menghadapi berbagai rintangan.
Salah satunya adalah dinding saluran
cerna.
Sebagian besar obat oral diabsorpsi di
saluran cerna atas dan mereka harus
menembus dinding saluran cerna untuk
mencapai pembuluh darah.

ASPEK KIMIA ABSORPSI

OBAT

Jika obat tersebut berukuran kecil atau ber-BM

rendah (<200) mereka dapat melintas
melalui celah-celah antara sel-sel dinding
saluran cerna.
Tapi sebagian besar obat memiliki >200 dan
melewati dinding saluran cerna ke pembuluh
darah dengan cara menembus sel-sel dinding
saluran cerna.
Karena sel diselubungi oleh membran sel,
berarti obat harus mampu melintasi membran
sel.

Membran sel

Membran sel terdiri dari terutama molekul

yang disebut fosfolipid.
Struktur fosfolipid ini bervariasi, tapi
umumnya mempunyai satu gugus kepala
yang polar (karena ada gugus posfat
terion) dan terhubung dengan dua rantai
hidrofobik panjang nonpolar.
Salah satu contohya adalah
fosfatidilkolin.

Rantai hidrofobik

gugus polar

Gambar 1. Struktur Fosfatidilkolin

Membran sel

Pada membran sel, molekul fosfatidilkolin

terletak membentuk 2 lapisan dengan
ketebalan sekitar 80 .
Rantai hidrofobik terpusat di tengah
membran sedangkan gugus polar
diposisikan pada permukaan dalam dan
luar membran, membentuk lapisan ganda
posfolipid (phospholipid bilayer).

Outer
surface

Cell

Gambar 2. Struktur Membran Sel

Membran sel

Hal ini berarti gugus polar dapat

berinteraksi dengan daerah berair di
dalam dan luar sel, sedangkan rantai
hidrofobik berinteraksi satu sama lain
melalui interaksi hidrofobik.
Lapisan ganda posfolipid merupakan
struktur cair yang bersama-sama berbagai
struktur lainseperti glikoprotein, reseptor
dan enzim, menyusun membran sel.
Jadi bagian tengah dari membran sel
adalah lipid, artinya merupakan
penghalang (barrier) bagi air, ion dan

Solubilitas Obat

Jika obat melewati dinding sel usus, ia

harus dapat melarut di dalam pusat
hidrofobik dalam membran sel.
Ini berarti obat harus larut dalam lemak.
Selain itu obat juga harus larut dalam air,
agar dapat terlarut dalam saluran cerna
dan darah.
Dengan demikian obat harus mempunyai
karakter kelarutan dalam lemak dan dalam
air yang seimbang.

Solubilitas Obat

Obat yang terlalu polar dan terlalu

hidrofilik tidak dapat melintasi membran
sel dan tidak dapat diabsorpsi.
Demikian juga obat yang tidak cukup polar
akan buruk kelarutannya dalam lingkungan
berair.
Hal ini juga akan menyebabkan absorpsi
yang buruk karena obat akan membentuk
koagulat sebagai globul lemak di saluran
cerna sehingga menyulitkan kontak
dengan dinding saluran cerna.

Solubilitas Obat

Karakter hidrofilik/hidrofobik obat merupakan

faktor penting yang mempengaruhi absorpsi.
Selain itu BM obat juga perlu
dipertimbangkan, karena faktanya sebagian
besar obat aktif oral mempunyai BM < 500.
Hal ini disebabkan obat dengan BM tinggi
biasanya mempunyai banyak gugus fungsi
polar, sehingga membatasi absorpsi.
Sesuai aturan Lipinski, obat harus mempunyai
tidak lebih dari 5 gugus donor ikatan hidrogen
dan tidak lebih dari 10 gugus penerima ikatan
hidrogen. Obat polar yang melanggar aturan
ini biasanya tidak aktif oral dan harus
diberikan secara injeksi.

3. Obat melintasi celah dan obat menembus membra

Solubilitas Obat

Namun beberapa obat polar diabsorpsi dari

saluran cerna dengan bantuan carrier protein
(protein pembawa) khusus di membran sel.
Obat-obat polar dengan ukuran molekul kecil
(BM < 200) dapat melintas di sela-sela sel.
Beberapa obat polar dengan BM tinggi juga
bisa menembus membran dengan cara
pinositosis. Kadang-kadang obat sengaja
dibuat sangat polar agar tidak terabsorpsi di
saluran cerna, misalnya obat antiinfeksi
saluran cerna.
Dengan demikian akan lebih banyak obat

Absorpsi : Ionisasi

Aliran
darah

Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk

tak terion yang akan menembus
membran.

Absorpsi : Ionisasi
pH lambung manusia: ~ 2, usus: ~ pH 6
ASAM (lemah)
Lebih banyak bentuk
tak terion dalam
lambung
Sebagian besar
absorpsi terjadi di
lambung, tapi bisa
terjadi juga di usus
kecil, karena
permukaan absorpsi
sangat luas

BASA (lemah)
Bentuk tak terion lebih
banyak di usus kecil
Diabsorbsi dengan
baik di usus kecil,
terlebih didukung luas
permukaan absorpsi
sangat besar