Terapi Obat Antihipertensi untuk Hipertensi Ringan dan Sedang Pada

Kehamilan (Review)
Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ

ABSTRAK
Latar Belakang
Hipertensi ringan dan sedang pada kehamilan umum terjadi. Obat antihipertensi
sering digunakan pada pasien-pasien tersebut dengan harapan penurunan tekanan
darah akan mencegah progresi penyakit, serta kemudian memperbaiki prognosis
penyakit.

Tujuan
Mengetahui efek obat antihipertensi sebagai tatalaksana hipertensi ringan sampai
sedang pada kehamilan.

Metode
Kami mencari artikel-artikel penelitian dari Cochrane Pregnancy and Childbirth
Groups Trial Register (30 April 2013) dan daftar referensi dari artikel-artikel
penelitian yang digunakan.

Kriteria Pemilihan
Semua randomised trials yang mengevaluasi obat antihipertensi sebagai tatalaksana
hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan, dengan definisi hipertensi tersebut
adalah tekanan darah sistolik 140-169 mmHg dan tekanan darah diastolik 90-109
mmHg. Penelitian-penelitian tersebut membandingkan satu atau lebih obat
antihipertensi dengan plasebo, dengan tanpa obat anti hipertensi, atau dengan obat
antihipertensi lain, dan di mana tatalaksana dilanjutkan selama sedikitnya tujuh hari.

Pengumpulan Data dan Analisis

Dua penulis review mengolah data secara mandiri.

Hasil Penelitian
Empat puluh sembilan penelitian (4.723 wanita) diikutkan dalam review. Dua puluh
sembilan penelitian membandingkan satu obat antihipertensi dengan plasebo atau
kelompok tanpa obat antihipertensi (3.350 wanita). Adanya kemungkinan progresi
penyakit menjadi hipertensi berat yang terasosiasi dengan penggunaan obat
antihipertensi terbagi dua sama rata (20 penelitian, 2.558 wanita; resiko relatif (RR)
0,49; derajat kepercayaan (CI) 95% 0,40-0,60; perbedaan resiko (RD) -0,10 (-0,13
sampai -0,07); number needed to treat to harm (NNTH) 10 (8-13)) tetapi resiko preeklampsia tidak jauh berbeda (23 penelitian, 2.851 wanita; RR 0,93; CI 95% 0,801,08). Perbedaan resiko kematian janin tidak jelas (27 penelitian, 3.230 wanita; RR
0,71; CI 95% 0,49-1,02), begitu juga resiko kelahiran prematur (15 penelitian, 2.141
wanita; RR 0,96; CI 95% 0,85-1,10), dan resiko berat badan lahir rendah untuk usia
kehamilan (20 penelitian, 2.586 wanita; RR 0,97; CI 95% 0,80-1,17). Tidak ada
perbedaan yang signifikan pada aspek prognosis lainnya.
Dua puluh dua penelitian (1.723 wanita) membandingkan satu obat antihipertensi
dengan obat antihipertensi lain. Obat-obat lain lebih baik daripada metildopa untuk
menurunkan resiko hipertensi berat (11 penelitian, 638 wanita, RR (random effects)
0,54 (CI 95% 0,30-0,95); RD -0,11 (-0,20 sampai -0,02); NNTH 7 (5-69)).
Dibandingkan dengan metildopa, bila beta-blockers dan calcium channel blockers
digunakan bersamaan, resiko keseluruhan progresi penyakit untuk disertai dengan
proteinuria/pre-eklampsia mengalami penurunan (11 penelitian, 997 wanita; RR 0,73;
95% CI 0,54-0,99). Walaupun begitu, efek pada hipertensi berat dan proteinuria tidak
terlihat bila beta-blockers dan calcium channel blockers tidak dikombinasikan.
Prognosis yang lain hanya dikaji oleh sebagian kecil penelitian, dan tidak ada
perbedaan yang signifikan.

Kesimpulan
Hasil penelitian ini belum bisa menentukan apakah obat antihipertensi sebagai
tatalaksana hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan cukup bermanfaat.

RANGKUMAN BAHASA AWAM

Belum ada cukup bukti bahwa obat antihipertensi sebagai tatalaksana hipertensi
ringan sampai sedang pada kehamilan cukup bermanfaat.
Pada minggu-minggu pertama kehamilan, tekanan darah turun kemudian perlahan
naik seiring berjalannya kehamilan sampai sama dengan tekanan darah sebelum
kehamilan pada saat subjek hamil cukup bulan. Hipertensi ringan sampai sedang
(tekanan darah tinggi) umum terjadi saat kehamilan. Pada beberapa wanita keadaan
ini dapat mengalami progresi sehingga perlu masuk rumah sakit, atau berlanjut pada
pre-eklampsia (komplikasi kehamilan yang mencakup tekanan darah tinggi), dan
kelahiran prematur. Obat antihipertensi seringkali digunakan untuk menurunkan
tekanan darah dengan harapan mencegah hal-hal tersebut. Berdasar review dari 49
penelitian, mencakup 4.723 wanita, disimpulkan belum cukup bukti bahwa obat
antihipertensi bermanfaat untuk mengobati hipertensi ringan sampai sedang pada
kehamilan. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk mengkaji hal ini.

LATAR BELAKANG
Deskripsi Kondisi
Pada minggu-minggu pertama kehamilan tekanan darah turun, kemudian perlahan
naik seiring berjalannya kehamilan sehingga pada saat cukup bulan tekanan darah
kembali seperti sebelum hamil (Hytten 1980; Villar 1989). Perubahan-perubahan ini
berhubungan dengan berbagai faktor fisiologis dan lingkungan, dan menyulitkan
diagnosis hipertensi pada kehamilan. Tidak ada konsensus tertentu mengenai definisi
kelainan yang berkaitan dengan hipertensi pada kehamilan (Chappell 1999), dan
beberapa klasifikasi telah diajukan (ASSHP 1993; Davey 1988; Gifford 1990; North
1999; Roberts 1993). Meskipun begitu, kini telah ada kesepakatan mengenai
kategorinya secara umum. Kategori yang dimaksud adalah: (a) hipertensi gestasional
atau hipertensi yang diakibatkan oleh kehamilan (pregnancy-induced hypertension),

yaitu hipertensi tanpa proteinuria; (b) pre-eklampsia, yaitu hipertensi dengan

proteinuria; (c) hipertensi kronik, atau hipertensi esensial, yaitu hipertensi yang telah
ada sejak sebelum kehamilan; (d) hipertensi kronik dengan superimposed preeklampsia.
Variasi pada pengkategorian tersebut terutama karena perbedaan definisi tekanan
darah tinggi. Klasifikasi oleh International Society for the Study of Hypertension in
Pregnancy menggunakan definisi hipertensi sebagai tekanan darah diastolik 90
mmHg atau lebih pada dua kali pengukuran dengan selisih minimal empat jam, atau
tekanan darah diastolik 110 mmHg atau lebih pada satu kali pengukuran (Davey
1988). Dahulu pernah diperdebatkan mengenai suara auskultasi mana yang digunakan
untuk mengukur tekanan darah diastolik. Namun, Korotkoff fase V (saat suara
menghilang) sekarang umumnya dinilai lebih dapat diandalkan daripada fase IV
(peredupan suara) (Brown 2001; Rubin 1996).
Pendapat bahwa perubahan tekanan darah lebih penting daripada tingkat tekanan
darah pada satu waktu saja (Redman 1988) sudah tidak lagi termasuk dalam definisi
hipertensi gestasional karena kurangnya bukti bahwa hal tersebut berkaitan dengan
prognosis (Brown 2000; Brown 2001; NHBPEP 2000). Pre-eklampsia didefinisikan
sebagai tekanan darah tinggi (sesuai kriteria yang telah disebutkan di atas) disertai
proteinuria yang signifikan, yaitu sedikitnya 300 mg/24 jam atau 1+ pada urine
dipstick (Davey 1988).
Untuk review ini kami menerima kriteria yang luas dan pragmatis untuk
mengidentifikasi wanita dengan hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan. Ini
mencerminkan praktik klinik, dan boleh dilakukan pada konteks randomised trials,
karena pada masing-masing studi kriteria yang sama diaplikasikan pada kedua
kelompok percobaan.
Hipertensi pada kehamilan umum terjadi. Satu dari sepuluh wanita akan memiliki
tekanan darah tinggi pada satu waktu sebelum kelahiran, dan pre-eklampsia
menyulitkan 2-8% kehamilan (WHO 1988). Pre-eklampsia dijabarkan dengan lebih
mendetil pada protokol generik intervensi untuk pencegahan pre-eklampsia (Meher
2005).

Deskripsi Intervensi
Bermacam jenis obat diusung untuk menurunkan tekanan darah pada wanita hamil
dengan hipertensi, dan setiap kelompok obat memiliki potensi efek samping dan efek
buruk yang berbeda. Dalam review ini kami mengevaluasi masing-masing obat dalam
kelasnya atau familinya, karena masing-masing kelas memiliki mekanisme kerja yang
mirip. Agonis alfa mencegah vasokonstriksi melalui mediasi sentral (Ingenito 1970).
Metildopa adalah agonis alfa yang paling sering digunakan, dan telah tersedia sejak
1963. Klonidin juga merupakan agonis alfa, tetapi kelemahannya adalah dapat
menimbulkan krisis hipertensif apabila penggunaannya dihentikan secara tiba-tiba
(Isaac 1980). Obat beta-adrenoceptor blocker memblokir adrenoceptor pada jantung,
pembuluh darah perifer, jalan napas, pankreas, dan hati (Frishman 1979). Labetalol
selain memiliki efek obat beta-adrenoceptor blocker juga berefek vasodilatasi arteriol
dan menurunkan resistensi perifer, tetapi tetap diklasifikasikan dalam golongan betablocker. Calcium channel blockers mencakup nifedipin, nicardipin, nimodipin dan
verapamil. Obat-obat ini menghambat influks ion kalsium pada otot polos vaskular
sehingga menimbulkan vasodilatasi arteri (Robinson 1980). Hidralazin adalah
vasodilator dengan efek langsung merelaksasi otot polos pembuluh darah, terutama
pada arteriol (Stunkard 1954). Ketanserin adalah antagonis reseptor serotonin selektif
dengan efek lemah penghambatan reseptor adrenergik (Frishman 1995). Obat tersebut
efektif menurunkan tekanan darah pada hipertensi esensial dan menghambat agregasi
platelet. Gliseril trinitrat adalah donor nitrit oksida dengan efek vasodilatasi pada selsel otot polos perivaskular (Seligman 1994).

Cara Kerja Intervensi

Peran terapi antihipertensif untuk wanita hamil dengan hipertensi ringan sampai
sedang masih belum jelas. Karena kebutuhan untuk menurunkan tekanan darah tidak
mendesak, terapi didasarkan pada pemikiran bahwa hal tersebut akan mencegah atau
memperlambat perburukan penyakit, sehingga memberi manfaat pada ibu hamil atau
bayinya, atau keduanya, dan mengurangi konsumsi sumber daya pelayanan kesehatan.
Selain menurunkan tekanan darah, obat-obat antihipertensi dipercaya dapat
mengurangi resiko kelahiran prematur dan abruptio placenta serta mendukung
pertumbuhan janin.

Mengapa Penting untuk Menulis Review Ini

Tujuan dari review ini adalah untuk menemukan potensi manfaat dan bahaya obat
antihipertensi terhadap sang wanita dan bayinya sebagai terapi hipertensi ringan
sampai sedang pada kehamilan. Jika secara umum obat antihipertensi ditemukan
bermanfaat, tujuan sekunder penelitian ini adalah menemukan efek komparatif
berbagai obat antihipertensi.
Ada beberapa intervensi lain untuk wanita dengan hipertensi ringan sampai sedang
pada kehamilan yang tidak dibahas dalam review ini. Intervensi yang dibahas oleh
review lain mencakup restriksi garam (Duley 1999), agen antiplatelet (Duley 2007),
dekompresi abdominal (Hofmeyr 2012), dan tirah baring dengan atau tanpa opname
di rumah sakit (Meher 2005a). Diuretik umumnya tidak lagi digunakan pada
kehamilan, dan biasanya hanya digunakan pada wanita dengan penyakit ginjal atau
jantung (ASSHP 1993; CHSCC 1997). Peran diuretik pada wanita dengan hipertensi
pada kehamilan dibahas dalam review Cochrane yang lain (Churchill 2007), begitu
pula dengan prevensi dan tatalaksana hipertensi postpartum (Magee 2013).
Wanita dengan hipertensi berat, biasa didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik
160-170 mmHg atau tekanan darah diastolik 110 mmHg, memiliki resiko kerusakan
langsung pada arteri sehingga obat antihipertensi digunakan untuk menurunkan
tekanan darah (Gifford 990; Redman 1993). Pembahasan mengenai obat mana yang
paling baik digunakan dalam keadaan tersebut diulas dalam review lain Cochrane dan
tidak dibahas lebih lanjut dalam review ini (Duley 2013).
Review lain yang membahas efek beta blocker oral terhadap hipertensi ringan sampai
sedang pada kehamilan sudah tersedia (Magee 2003). Namun, beta blocker diikutkan
dalam review ini sebagai salah satu golongan dalam keseluruhan spektrum obat
antihipertensi.

OBJEKTIF
Untuk menjelaskan keuntungan, resiko, dan efek samping dari penggunaan obat antihipertensi pada wanita dengan hipertensi ringan sampai sedang selama kehamilan
(didefinisikan tekanan darah sistolik 140 sampai 169 mmHg dan tekanan darah

diastolik 90 sampai 109 mmHg, atau keduanya). Juga untuk membandingkan efek
dari terapi obat golongan lain.
Yang dibandingkan:
1. Obat anti-hipertensi degan tanpa pemberian obat atau placebo.
2. Obat anti-hipertensi yang satu dengan obat anti-hipertensi lain. Pada tinjauan ini, obat
antihipertensi yang biasa dipakai dijadikan sebagai kontrol dan dibandingkan dengan
obat lain. (Sebagai contoh, Obat anti-hipertensi dibandingkan dengan metildopa, Obat
anti-hipertensi dengan Calcium Channel Blockers).

METODE
Kriteria Yang Dipertimbangkan dalam Studi pada Tinjauan Ini.
Tipe Dari Studi
Semua Randomised Trial yang mengevaluasi penggunaan obat anti-hipertensi untuk
hipertensi ringan sampai sedang selama kehamilan. Desain Quasi randomised
disingkirkan.
Tipe Dari Sampel
Tinjauan ini memasukkan wanita dengan hipertensi ringan sampai sedang selama
kehamilan, yang didefinisikan tekanan darah sistolik 140 sampai 169 mmHg dan
tekanan darah diastolic 90 sampai 109 mmHg. Studi ini dimana partisipan yang
dijelaskan memiliki hipertensi ringan sampai sedang tetapi jarak antara tekanan
tidak dimasukan secara spesifik. Wanita yang masuk dalam tinjauan ini tanpa
memperhatikan apakah memiliki proteinuria atau tidak, dan tanpa mempedulikan
pengunaan obat anti-hipertensi sebelumnya atau tanpa memperhatikan kehamilan
tunggal atau multipel.
Wanita yang sudah melahirkan sebelum ikut penelitian dieklusikan, seperti wanita
dengan hipertensi berat (didefinisikan dengan tekanan darah sistolik 170 mmHg atau
lebih dan tekanan darah diastolik 110 mmHg atau lebih). Studi ini juga
mengeksklusikan wanita yang tidak memiliki riwayat hipertensi ringan sampai
sedang, kecuali data dari mereka menunjukkan hasil memiliki riwayat hipertensi
ringan sampai sedang.
Tipe Dari Intervensi
Setiap perbandingan dari satu atau lebih obat anti hipertensi dengan placebo atau
tanpa obat anti hipertensi dimasukkan, seperti perbandingan antara satu obat
antihipertensi dengan obat anti hipertensi lain. Studi ini mengeksklusikan jika

penggunaan obat antihipertensi ditunjukkan untuk pengobatan kurang dari 7 hari,

sebagai pengobatan jangka panjang akan diperlukan untuk setiap substantif dalam
klinis. Perbandingan dari obat dari golongan yang sama juga dieklusikan, meskipun
dapat dimasukkan dalam perkembangan selanjutna jika memiliki relevansi secara
klinis
Obat yang ditujukkan untuk mengurangi resiko hipertensi yang dicetuskan kehamilan
yang berkembang menjadi eklampsia, tetapi bukan obat antihipertensi dikeluarkan
dari studi ini.
Tipe Dari Hasil Yang Diukur
Hasil Primer
Hasil Utama yang ditetapkan sebagai berikut

Hipertensi berat yang didefinisikan tekanan darah sistolik 170 mmHg atau
lebih dan tekanan darah diastolik 110 mmHg atau lebih. Percobaan dimana
definisi dari hipertensi berat tidak jelas, di mana cut-off adalah hingga 10

mmHg lebih rendah juga disertakan dan didokumentasikan.

Proteinuria didefinisikan bila memungkinkan sebagai proteinuria baru (1+

atau lebih atau 300 mg / 24 jam).

Setiap kematian bayi dilaporkan: kematian janin termasuk keguguran
(Kematian janin sebelum berkembang, biasanya pada 20 atau 24 minggu) dan
lahir mati (setelah 24 minggu, atau bagaimanapun didefinisikan). Kematian
perinatal adalah lahir mati ditambah kematian pada minggu pertama

kehidupan. Kematian neonatal adalah kematian di 28 hari pertama.

Kecil untuk masa kehamilan: berat badan janin rendah, di bawah persentil
ketiga, kelima , dan kesepuluh, menggunakan kasus paling parah yang pernah

dilaporkan
Kehamilan prematur: semua kelahiran sebelum minggu ke-37 minggu selesai.

Hasil Sekunder
(i)

Untuk Perempuan
Pre-eklampsia berat: didefinisikan terjadinya hipertensi berat dengan
proteinuria 2+ atau lebih, atau 2 gram atau lebih/ 24 jam, dengan atau
tanpa gejala, atau dengan hipertensi sedang dengan proteinuria +3 atau
lebih. Haemolysis, elevated liver enzyme and low platelets (HELLP)
sindrom merupakan bentuk dari pre-eklampsia berat dan oleh karena
itu termasuk merupakan penilaian sendiri. Laporan menunjukkan

eklampsia yang berdiri sendiri, atau dimana didefinisikan dari pre

eklampsia berat juga dimasukkan

Eklampsia
Sindrom HELLP
Morbiditas maternal berat: seperti gagal ginjal dan keruskan hati,
disseminated intravascular coagulation dan penyakit cerebrovascular

(ii)

(stroke).
Membutuhkan obat lain dan pengaturan tekanan darah
Keguguran (janin meninggal sebelum lahir, biasanya pada minggu ke-

20 sampai ke-24).
Persalinan elektif: kombinasi persalinan secara elektif dan elektif

induksi pada aterm atau preterm

Sectio Caesarean
Antenatal yang dilakukan di rumah sakit dan waktu rawat inap lebih

dari 7 hari: rumah sakit dan klinik melaporkan secara terpisah.

Abrupsi plasenta
Efek samping dan efek balikan yang dilaporkan
Pemberhentian obat karena efek samping
Untuk Bayi
Sangat rendah, kurang dari empat, pada penilaian APGAR 5 menit
Prematur berat, semua kehamilan kurang dari 32 atau kurang dari

34 minggu kehamilan
Memerlukan perwatan intensif pada neonatus
Sindrom Distres dari pernafasan
Morbiditas lain yang berhubungan dengan terapi obat pada ibu
hamil. Seperti hipo dan hipertensi , hipoglikemia dan bradikardi

(dengan beta blocker)

Gangguan dalam pertumbuhan jangka panjang dan perkembangan
infant dan masa kanak-kanak.

Metode pencarian untuk mengidentifikasi studi

Pencarian secara elektronik.
Kami melakukan pencarian di Cochrane Pregnancy and Childbirth Groups Trials
yang diregistrasi dengan menghubungi the Trials Search Co-ordinator (30 April
2013).
Pendaftaran The Cochrane Pregnancy and Childbirth Groups Trials diatur oleh the
Trials Search Co-ordinator dan berisi uji coba yang diidentifikasi dari:

1. Pencarian setiap bulan dari Cochrane Central Register of Controlled Trials

2.
3.
4.
5.

(CENTRAL)
Pencarian mingguan dari MEDLINE
Pencarian mingguan dari embase
Pencarian jurnal cetakan dari 30 jurnal dan proses dari konferensi mayor
Buletin mingguan sebanyak 44 jurnal ditambah dengan bulletin bulanan dari
Bio Med Central

Rincian dari strategi pencarian pada CENTRAL, MEDLINE dan embase, daftar
journal cetakan dan seminar, dan daftar dari review jurnal bisa dicari dalam bagian
Specialized Register dalam informasi editorial tentang Cochrane Pregnancy and
Childhood Group.
Studi diidentifikasi dengan menggunakan aktivitas pencarian yang dijelaskan di atas
adalah dengan pencarian pada setiap topic. Co-ordinator mencari register untuk setiap
review dengan menggunakan daftar topik bukan kata kunci.
Pencarian Sumber Lain
Pencarian daftar referensi dari studi yang diterima
Pencarian tidak membatasi bahasa yang digunakan
Pengumpulan Data dan Analisis
Untuk metode yang digunakan saat menilai uji coba diidentifikasi dalam versi
sebelumnya ulasan ini, lihat Abalos 2007.
Untuk pembaruan ini kami menggunakan metode yang berlaku ketika mengkaji
laporan identifikasi dengan pencarian terbaru.
Pemilihan dari Studi
Dua penulis (E. Abalos (EA), L. Dukey (LD)) menyimpulkan untuk memasukkan
semua studi yang potensial yang teridentifikasi sebagai hasil dari strategi pencarian.
Ketidak setujuan telah didiskusikan dengan menempuh diskusi. Jika kesepakatan
tidak tercapai maka memakai konsulatasi pihak ketiga (DW Steyn (DWS)).
Ekstraksi Data dan Manajemen
Data diektrasikan dengan menggunakan formulir ad-hoc dan masuk ke manajer
review EA, dan dicek oleh LD. Penulis review tidak dilakukan blind pada penulis,
sumber dari artikel dan hasil. Perbedaan diselesaikan melalui diskusi antara kedua
penulis, dan memungkinan untuk mengkonsulkan pada penulis ketiga DWS. Ketika
informasi yang didapatkan tidak jelas maka, penulis memilih untuk menghubungi
penulis review tersebut untuk mendapatkan rincian penjelasan.

Menyimpulkan dari resiko bias dalam studi yang dimasukkan

Satu dari penulis (EA) menyimpulkan resiko dari bias pada setiap studi menggunakan
kriteria Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention. Hasil akan dicek
dan disetujui oleh penulis kedua LD. Ketidaksetujuan diselesaikan melalui diskusi
dengan melibatkan pihak ketiga.
(1)

Random Sequence Generation (Pengecekan untuk kemungkinan bias

seleksi)
Metode yang digunakan untuk menghasilkan urutan alokasi
digambarkan untuk setiap studi yang termasuk dalam yang
mencukupi rinci untuk memungkinkan penilaian apakah harus
menghasilkan kelompok sebanding.

(2)

risiko rendah bias (proses yang benar-benar acak, misalnya tabel

nomor acak, komputer nomor acak generator)

berisiko tinggi bias (proses non-acak, misalnya ganjil atau genap

tanggal lahir; rumah sakit atau catatan jumlah klinik)

Risiko bias tidak jelas.
Allocation Cncealment (Penilaian untuk krmungkinan bias seleksi)
Metode yang digunakan untuk menyembunyikan alokasi intervensi
sebelum kesimpulan digambarkan (ketika informasi yang tersedia) untuk
setiap studi, termasuk studi dan apakah alokasi intervensi bisa diprediksi
sebelum, atau selama perekrutan, atau berubah setelah review dinilai.
Kami menilai metode sebagai:
risiko rendah bias (misalnya telepon atau pengacakan pusat,

berurutan disegel amplop buram)

berisiko tinggi bias (buka alokasi acak, amplop disegel atau

nonopaque, pergantian, tanggal lahir)

Risiko bias tidak jelas.

(3.1) Blind pada peserta dan personil (Penilaian untuk kemungkinan bias
kinerja)
Penulis menganggap bahwa studi berisiko rendah bias jika blind, atau jika
kita menilai bahwa kurangnya blind dari studi tak mungkin dapat
mempengaruhi hasil. Penulis memisahkan tiap blind untuk membedakan
hasil atau kelas dari hasil . Kami menilai metode ini sebagai:

risiko rendah, tinggi atau tidak jelas bias bagi peserta.

risiko rendah, tinggi atau tidak jelas bias untuk personel.

(3.2) Blind dari hasil penilaian (penilaian untuk menemukan bias deteksi)

Penulis menilai metode yang digunakan pada setiap studi yang dimasukan,
jika ada blind pada perkiraan dari ilmu yang mana diterima oleh partisipasi.
Penulis memisahkan tiap blind untuk membedakan hasil atau kelas dari
hasil. Kami menilai metode ini sebagai:

resiko rendah, tinggi atau tidak jelas bias

(4) Hasil data yang tidak lengkap (Penilaian untuk kemungkinan bias dari
gesekan dari jumlah, sifat dan penanganan dari hasil yang tidak lengkap
Penulis menjelaskan setiap studi yang dimasukkan, dan setiap hasil atau kelas
hasil, Kelengkapan data meliputi pengurangan dan eksklusi dari analisa. Kami
menyatakan apakah pengurangan dan eksklusi telah dilaporkan dan jumlah
ynag dimasukkan dalam analisis pada setiap tingkatan, alas an kenapa
pengurangan dan ekslusi dilaporkan, apakah data yang hilang seimbang
dengan grup lain atau berhubungan dengan hasil. Dimana informasi yang
cukup telah dilaporkan, atau telah disuplai oleh penulis trial, kami melakukan
pemasukkan ulang data yang hilang dalam analisa. Kami menilai metode ini
sebagai:

Resiko bias rendah (tidak ada hasil yang hilang, atau kurang dari

10 % hasil yang hilang)

Resiko bias tinggi (data hasil yang hilang lebih dari 10%)
Bias tida jelas

(5) Pelaporan Selektif ( untuk menilai bias dari pelaporan)

Pada setiap studi yang dimasukkan, kemungkinan hasil dari selektif bias
pelaporan dapat terlihat. Kami menilai metode ini sebagai

Risiko bias rendah (Dimana semua hasil dari studi dilaporkan

melalui paper atau komunikasi langsung)

Risiko bias tinggi (Dimana tidak semua hasil dari studi dilaporkan)
Bias tidak jelas

(6) Bias lain ( Menilai bias berhubungan yang tidak tercantum pada
nomor (1) sampai (5)
Kami menilai apakah masing-masing studi adalah bebas dari masalah lain
yang bisa meletakkannya pada risiko bias:

Resiko bias rendah atau lain-lain

Resiko bias tinggi atau lain-lain

Resiko bias tidak jelas.

(7) Resiko bias yang menyeluruh

Penulis membuat penilaian eksplisit ketika studi kemungkinan biasnya
tinggi, berdasarkan kriteria Cochrane Handbook
Menilai Efek dari pengobatan
Data Dikotomus
Penulis hanya mengkoleksi data dikotomus, dengan hasil yang disajikan merupakan
kesimpulan risk-ratio dengan 95% CI
Data Kontinu
Data kontinu tidak dikumpulkan
Unit untuk menganalisa isu
Unit untuk menganalisa isu adalah perempuan
Random secara kluster
Tidak ada random secara cluster yang ditemukan pada review ini. JIka terdapat
random secara cluster maka akan dimasukkan dalam inklusi
cross-over Trials
Cross-over trial tidak dimasukkan
Unit lain dari analisa isu
Tidak menggunakan unit lain dari isu
Berhubungan dengan data yang hilang
Untuk semua hasil, kami melakukan analisis pada intention to threat basis, yaitu kami
berusaha untuk memasukkan semua peserta secara acak untuk masing-masing
kelompok dalam analisis, dan semua peserta dianalisis dalam kelompok yang mereka
dan dialokasikan, terlepas dari apakah atau tidak mereka menerima intervensi
dialokasikan. Denominator untuk setiap hasil dalam setiap percobaan adalah nomor
acak dikurangi peserta yang hasil yang hilang. Uji dikeluarkan jika tidak mungkin
untuk memasukkan data pada intention to threat dasar, atau jika 20% atau lebih
peserta dikeluarkan, atau keduanya.
Penilaian terhadap heterogenitas

Statisitk heterogenitas dinilai dengan menggunakan Tau2, I2, Chi2 . Penulis akan
menghargai heterogenitas jika I2 lebih dari 30%, Tau2 lebih dari nol, atau terdapat P
value yang rendah(kurang dari 0,10) pada test Chi2 untuk heterogenitas
Penilaian pada bias pelaporan
Kami menyelidiki bias pelaporan (seperti bias publikasi) menggunakan funnel plots.
dinilai funnel plot asimetri visual, dan digunakan tes formal untuk funnel plot
asimetri.
Sintesis Data
Kami

melakukan

analisis

statistik

menggunakan

perangkat

lunak

Review

Manager.Kami menggunakan fixed-effect-meta-analysis untuk menggabungkan data

di mana itu masuk akal untuk mengasumsikan bahwa studi yang memperkirakan efek
perlakuan yang sama yang mendasari: yaitu dimana percobaan menilai intervensi
yang sama. Jika ada klinis heterogenitas yang mencukupi untuk mengharapkan bahwa
efek pengobatan yang mendasari berbeda antara uji coba, ORIF heterogenitas statistik
substansial terdeteksi, kami menggunakan random-efek meta-analisis untuk
menghasilkan ringkasan keseluruhan, jika efek pengobatan rata-rata di persidangan
dianggap bermakna secara klinis. Acak-efek ringkasan diperlakukan sebagai
theaverage dari therange efek pengobatan yang mungkin sebagai masukan untuk
membahas implikasi klinis efek pengobatan yang berbeda antara uji coba. Ujian tidak
digabungkan jika efek pengobatan rata-rata tidak bermakna secara klinis.
Analisa Subgrup dan Investigasi terhadap heterogenitas
Sebagai perbandingan dari obat anti hipertensi dengan placebo dan tanpa pengobatan
berdasarkan analisa pada subgroup:
1. Berdasarkan kelas dari obat (seperti agonis alfa, beta blocker, dan kalsium
channel bloker)
2. Berdasarkan tipe dari Hipertensi yang ikut dalam penelitian: ringan sampai
sedang hipertensi sendiri, ringan sampai hipertensi sedang dengan proteinuria,
hipertensi kronik, dan unspesifik.
3. Berdasarkan usia gestasi saat masuk: kurang dari 32 minggu, sekitar 32
minggu atau lebih, tidak diklasifikasikan
4. Berdasarkan penggunaan placebo: placebo, dan bukan placebo.
Subkelompok analisis dengan jenis obat disajikan untuk semua hasil. Grup yang
tersisa diperuntukan untuk hasil primer yang ditentukan.

Kami menilai perbedaan subkelompok dengan tes interaksi tersedia. Kami

melaporkan hasil analisis subkelompok mengutip statistik Chi dan P value, dan nilai
uji interaksi I.
Analisa Sensitifitas
Analisa Sensitifitas tidak dilakukan

HASIL
Gambaran penelitian
Detail setiap percobaan dapat ditemukan di tabel karakteristik penelitian yang
digunakan dan tabel karakteristik penelitian yang diekslusi.
Artikel Penelitian yang Digunakan
Empat puluh sembilan percobaan (4723 wanita) disertakan dalam penelitian ini. Tiga
puluh empat percobaan (3480 wanita) diadakan dari negara industri (Australia,
Perancis, Hong Kong, Ireland, Israel, Italia, Sweden, UK, dan USA), dan 15
percobaan (1243 wanita) diadakan di negara berpenghasilan menengah ke bawah
(Argentina, Brazil, Pulau Carribean, India, Afrika Selatan, Sudan, dan Venezuela).
Tiga percobaan sudah dipublikasikan pada tahun 1960 dan 1970, 22 percobaan pada
tahun 1980, 17 percobaan pada tahun 1990, dan 7 sisanya setelah tahun 2000.
Penelitian terbesar menyertakan 300 wanita. Dua penelitian yang membandingkan
methyldopa dengan labetolol dengan tanpa pengobatan disertakan pada perbandingan
antihipertensi dengan placebo atau bukan antihipertensi, dan di perbandingan dari 1
obat dengan yang lain. Hanya 5 penelitian yang membandingkan lebih dari 100
wanita.
Intervensi
Obat antihipertensi digunakan di dalam percobaan ini termasuk alpha agonists
(methyldopa), beta blockers (acebutolol, atenolol, labetalol, mepindolol, metoprolol,
pindolol, oxprenolol, dan propranorol), calsium channel blockers (isradipine,
nicardipine, nifedipin, nimodipine, dan verapamil), vasodilator (hydralazine dan
prazozin), ketanserin dan glyceryl trinitrate (GTN). Semua obat diberikan secara oral,

kecuali pada glyceryl trinitrate yang diberikan secara intradermal. Dosis dari berbagai
obat bervariasi antar percobaan, dilihat dari jumlah dan durasi percobaan.
Obat antihipertensi telah dibandingkan dengan placebo atau bukan obat antihipertensi
dalam 29 percobaan (3350 wanita). Dari semua percobaan, 16 percobaan
menggunakan beta blockers (1602 wanita), 7 menggunakan placebo untuk grup
kontrol, dan 9 dibandingkan dengan tanpa pengobatan. Methyldopa dievaluasi di 8
percobaan (986 wanita), 1 percobaan dibandingkan dengan placebo, dan 7 dengan
tanpa pengobatan antihipertensi. Satu percobaan (118 wanita) membandingkan antara
isradipine dengan placebo, percobaan lain (199 wanita) membandingkan verapamil
dengan placebo, dan 3 percobaan (583 wanita) membandingkan nifedipine dengan
percobaan tanpa pengobatan. Prazozin dibandingkan dengan placebo di 1 percobaan
(32 wanita), dan GTN dibandingkan dengan placebo di percobaan lain (16 wanita).
Regimen obat alternatif dibandingkan pada 22 percobaan (1723 wanita). Dua puluh
dari percobaan membandingkan methyldopa dengan obat lain. Pada 16 percobaan
(1507 wanita) perbandingannya dengan menggunakan beta blockers, 2 di antaranya
menggunakan nifedipine (49 wanita), 1 lainnya (111 wanita) menggunakan
nimodipine, dan yang lainnya menggunakan ketanserin (20 wanita). Pada 1 percobaan
kecil (36 wanita) membandingkan nifedipine dengan glyceryl trinitrate. Pada 1
penelitian (100 wanita), metoprolol dibandingkan dengan nicardipine.
Kehamilan pada percobaan awal
Dua puluh dari 49 penelitian yang terpakai menggunakan wanita hamil trimester II
dan III, dan 19 penelitian hanya menggunakan trimester III. Dua penelitian
melibatkan wanita hamil trimester I (Argentina 1988;USA 1990). Usia kehamilan
pada awal percobaan tidak dilaporkan pada 8 penelitian.
Keparahan dan jenis penyakit hipertensi pada percobaan awal
Hipertensi ringan sampai sedang didefinisikan sebagai tekanan darah diastolik
90mmHg atau lebih dalam 35 percobaan. Pada tujuh percobaan, tekanan darah
diastolik 95mmHg atau lebih. Dalam dua percobaan, batasnya adalah 85 mmHg, pada
lima penelitian, penulis hanya mengatakan hipertensi ringan sampai sedang atau
hipertensi karena kehamilan, atau hipertensi terdiagnosa. Wanita dengan
proteinuria dikeluarkan dari percobaan awal pada 17 penelitian, sementara di 6
percobaan, semua wanita dengan proteinuria diambil. Pada dua puluh percobaan

termasuk wanita dengan atau tanpa proteinuria, dan proporsi wanita dengan
proteinuria berkisar dari 4% sampai 47%. Sisanya, 14 percobaan yang terdapat
proteinuria pada awal percobaan tidak dilaporkan.
Delapan penelitian hanya mengambil wanita dengan hipertensi kronik. Wanita dengan
hipertensi kronik dikeluarkan dari 16 percobaan(16/49). Sembilan percobaan
menggunakan wanita dengan atau tanpa hipertensi kronik, meskipun hasilnya
seringkali tidak dilaporkan secara terpisah. Pada sisa 16 percobaan, hipertensi kronis
pada awal percobaan tidak disebutkan.
Metode pengukuran tekanan darah
Hanya empat percobaan yang menilai tekanan darah dengan menggunakan random
zero sphygmomanometer (Australia 1983; UK 1983; UK 1983a). Untuk penilaian
tekanan darah diastolik, bunyi Korotkoff fase IV digunakan pada 14 percobaan dan
Korotkoff fase V digunakan pada 8 penelitian. Kriteria pengukuran tekanan darah
tidak disebutkan pada 27 percobaan.
Definisi kecil masa kehamilan
Kecil masa kehamilan didefinisikan dalam berbagai macam cara, pada 29 percobaan
melaporkan hasil ini. Empat penelitian menggunakan berat lahir dibawah persentil 5
dan 11 percobaan dibawah persentil 10. Lima percobaan menggunakan pengertian
lain, dan pada sembilan percobaan sisanya, kecil masa kehamilan tidak didefinisikan.
Salah satu hasil yang ditetapkan dalam protokol, Apgar score yang sangat rendah
(kurang dari 4), tidak termasuk dalam review ini karena tidak dilaporkan pada
percobaan manapun.
Artikel penelitian yang dieksklusi
Delapan puluh penelitian dikeluarkan dari review ini. Dari semuanya, 36 dilakukan di
negara-negara berpenghasilan tinggi (Australia, Belgium, Denmark, Finland, France,
Germany, Hong Kong, Israel, Italia, Jepang, Spanyol, Sweden, UK, dan USA), dan 44
penelitian dilakukan di negara berpenghasilan menengah ke bawah (Argentina, Brazil,
China, Cuba, Republik Czech, Republik Dominikan, Egypt, Hungaria, India, Iran,
Kuwait, Meksiko, Pakistan, Panama, Filipina, Rusia, Singapore, Slovakia, Afrika
Selatan, Sri Lanka, Uganda, dan Venezuela). Penelitan tertua yang tidak terpakai

dipublikasikan pada tahun 1957, 1 penelitian dipublikasikan pada 1978, 54 penelitian

pada 1980 dan 1990, dan 24 sisanya sejak milenium.
Bahasa yang digunakan adalah bahasa Inggris (untuk 63 makalah), Chinese (5),
Spanyol (5), Portugis (3), Czezch (2), Perancis (1), dan Rusia (1). Bahasa bukanlah
alasan untuk dikeluarkan dari review. Dua puluh dua makalah (22/80) diterbitkan
hanya sebagai abstrak kongres. Penulis dari 11 makalah memberikan informasi
tambahan tentang metode dan atau hasil klinis.
Alasan tidak digunakan adalah :
1. Masalah metodologis (22 penelitian) : baik mereka tidak menggunakan
percobaan acak (11 penelitian) atau mereka menggunakan metode quasirandom untuk alokasi pengobatan (7 penelitian), atau lebih dari 20% dari
perempuan yang dikeluarkan setelah pengacakan (4 penelitian).
2. Partisipan tidak memenuhi syarat untuk review (9 penelitian) : baik semua atau
sebagian wanita yang memiliki hipertensi berat (6 penelitian) atau beberapa
wanita yang memiliki tekanan darah normal (3 penelitian), dan data yang tidak
disajikan terpisah antara wanita dengan hipertensi ringan sampai hipertensi
sedang.
3. Intervensi tidak memenuhi syarat untuk review (38 penelitian) : baik
perbandingan obat dengan kelas yang sama (8 penelitian), atau intervensi
dialokasikan untuk kurang dari tujuh hari (13 penelitian), atau bukan obat
antihipertensi (16 penelitian), atau kelompok kontrol campuran (1 penelitian).
4. Tidak ada hasil klinis yang dilaporkan (11 penelitian) : tidak ada data hasil
klinis yang relevan (8 abstrak kongres, dimana 4 penulis telah dihubungi
namun tidak ada respon hingga saat ini). Dua laporan merupakan komunikasi
personal dari rencana percobaan terkontrol acak, namun tidak ada informasi
yang dapat ditemukan tentang hasil akhir mereka.
Risiko bias dalam penelitian terpakai
Secara keseluruhan, kualitas dari penelitian terpakai dalam review ini adalah
moderate to poor.

Alokasi
Metode untuk menghasilkan urutan yang acak dijelaskan pada 14 percobaan (29%).
Hal ini termasuk: computer generation (Perancis 1994; Italia 1998; USA 1990; USA
1992), random-number-tables (UK 1980; UK 1989; Venezuela 1988), series of
random numbers (Israel 1992). Meskipun tiga penelitian tidak menjelaskan metode
yang digunakan untuk alokasi, penulis menyebutkan bahwa it was in blocks of six
(Sweden 1995), 10 (Caribbean Is. 1990), atau sembilan pada setiap pusat (Perancis
1987). Metode inadekuat digunakan pada dua percobaan, yaitu mixed-up opaque
envelopes (India 2012) dan card shuffled into a random order and numbered in
sequence (Ireland 1991).
Penyembunyian alokasi yang adekuat hanya untuk 17 dari 49 percobaan (35%),
menjadi tidak jelas apakah penyembunyian adekuat pada 32 percobaan sisanya.
Metode untuk menyembunyikan alokasi termasuk telephone randomisation (Italia
1998; Sweden 1984), blinded treatment packs (Brazil 1988; Brazil 2000a; Caribbean
ls.1990; Israel 1992; Italia 1999; Italia 2000; UK 1989), consecutive, sealed identical
envelopes (UK 1992) atau blinded or sealed envelopes (France 1987; France 1994;
India 2012; Ireland 1991; USA 1987; USA 1990; USA 1992). Sebagian besar
percobaan dengan penyembunyian alokasi yang tidak dijelas digambarkan sebagai
randomised dengan tanpa perincian tentang bagaimana hal ini dicapai. Beberapa
penelitian dinyatakan double blind, namun dengan tanpa informasi tentang bagaimana
hal ini dicapai. Tiga percobaan dengan penyembunyian tidak jelas menggunakan
random-number-tables tanpa menyebutkan berbagai usaha untuk menyembunyikan
alokasi (Sweden 1995; UK 1980; Venezuela 1988).
Blinding
Semua percobaan yang mengevaluasi pengobatan alternatif untuk hipertensi ringan
sampai sedang selama kehamilan merupakan open label trials, dan tidak ada usaha
untuk blind hasil penelitian dengan tujuan untuk mencegah kinerja atau deteksi bias.
Dari 29 percobaan yang mengevaluasi apakah hipertensi harus ditangani dengan
antihipertensi, hanya 12 penelitian (41%) yang membandingkan obat aktif dengan
plasebo, 10 diantaranya dijelaskan oleh penulis sebagai double blind (Brazil 2000a;
Caribbean ls.1990; Hongkong 1990; Israel 1992; Sweden 1984; Sweden 1995; UK
1983; UK 1989; UK 1990; USA 1987a). Salah satu percobaan placebo terkontrol

dilaporkan sebagai single blind (Australia 2001), dan yang lain, meskipun placebo
terkontrol, tidak disebutkan apakah single atau double blind (Afrika Selatan 1991).
Hasil data yang tidak lengkap
Sesuai protokol, percobaan yang dikeluarkan dari review (atau hasil tertentu yang
dikeluarkan dari analisis) jika hal tersebut tidak memungkinkan untuk memasukkan
data secara intention-to-treat, atau jika 20% atau lebih partisipan dikeluarkan atau
ditarik. Penulis juga menurunkan nilai dari percobaan pada yang beresiko tinggi
menjadi bias jika lebih dari 10% wanita yang secara acak ditarik dari analisis.
Sebagian besar percobaan melaporkan semua hasil (atau hampir semua) wanita secara
acak, meskipun hanya 4 percobaan yang meggambarkan wanita yang memenuhi
kriteria kelayakan penelitian, namun tidak secara acak (Sweden 1984; Sweden 1985;
UK 1976; UK 1983). Empat percobaan melaporkan kerugian yang lebih besar dari
10% : Italia 1999 (17%), Afrika Selatan 1993 (10%), UK 1990 (12%), dan USA 1990
(12%).
Pelaporan selektif
Tiga puluh tiga percobaan (67%) melaporkan risiko seorang wanita berkembang
menjadi hipertensi berat (salah satu hasil utama dari review ini). Bagaimanapun,
semua percobaan mengevaluasi efek dari antihipertensi dibawah pengawasan yang
mungkin didapat pada tekanan darah (rata-rata tekanan darah setelah pengobatan, %
penurunan tekanan darah, dll). Proteinuria (baik proteinuria yang baru ataupun
peningkatan dari yang sebelumnya) dilaporkan pada 46 (46/49) percobaan. Kematian
janin atau neonatal dievaluasi pada 48 percobaan, kelahiran premature pada 25
percobaan, dan bayi kecil masa kehamilan pada 28 percobaan. Sebagian besar analisis
dilakukan dengan menggunakan data dari laporan yang diterbitkan. Penulis dihubungi
untuk informasi yang tidak dipublikasikan yang berkaitan dengan hasil utama; kami
memperoleh data dari Brazil 1988; Caribbean ls.1990; Italia 1999; Italia 2000;
Sweden 1984; UK 1982; UK 1990; USA 1990.
Sumber potensial bias lainnya
Karakteristik awal serupa antara kelompok pada 23 percobaan, sehingga dengan tidak
adanya sumber potensial bias lainnya dinilai sebagai risiko rendah. Pada satu
percobaan (Australia 1985) kointervensi tersebar tidak merata: 48% dari kelompok

oxprenolol dan 35% dari kelompok methyldopa menerima antihipertensi yang kedua
atau ketiga. Pada penelitian lain (Caribbean ls.1990), pengobatan unblinded pada 23
wanita (15%) dan pengobatan lainnya dimulai, 16 untuk tekanan darah yang tidak
terkontrol (5 percobaan, 11 kontrol) dan tujuh untuk kepatuhan atau efek samping
yang buruk (4 percobaan, 3 kontrol). Informed consent disebutkan pada sebagian
besar percobaan. Pada satu penelitian, informed consent diperoleh hanya dari wanita
yang dialokasikan untuk kelompok pengobatan (Ireland 1991). Contoh ukuran dan
perhitungan kekuatan dilaporkan pada 5 percobaan (Caribbean ls.1990; Perancis
1987; Ireland 1991; Italia 1998; UK 1989).
Efek dari intervensi
Review ini termasuk 49 percobaan, yang mencakup 4723 wanita.
1. Obat antihipertensi dibandingkan dengan tidak menggunakan apapun
Pada 29 percobaan dengan total 3350 wanita membandingkan obat
antihipertensi dengan placebo atau tanpa obat antihipertensi.
Hasil utama
Hipertensi berat
Ada pengurangan separuh risiko terkena hipertensi berat terkait dengan
penggunaan obat antihipertensi (20 percobaan, 2558 wanita; resiko relatif
(RR) 0,49; (derajat kepercayaan (CI) 95% 0,40-0,60); perbedaan resiko (RD)
-0,10 (-0,13 sampai -0,07); number needed to harm (NNTH) 10 (8 sampai
13)), analisis 1.3.

Efeknya secara mengejutkan konsisten tidak terkait

kehamilan di awal percobaan, atau apakah placebo dipakai di grup kontrol.

Meskipun besarnya penurunan bervariasi ketika kelas obat (uji perbedaan sub
kelompok : Chi2 =17,03, df=6 (P=0,009), I2= 64,8%, analisis 1.3) dan
gangguan hipertensi pada percobaan awal (uji perbedaan subkelompok: Chi2
=10,20, df = 3 (P=0,02), I2 =70,6%, analisis 2.1) dianggap, gaya yang
menguntungkan masih diamati.
Pre-eklampsia
Tidak ada bukti yang jelas mengenai perbedaan keseluruhan resiko preeklampsia/proteinuria pada 23 percobaan (2581 wanita) melaporkan hasil ini

(RR 0,93; 95% CI 0,80 sampai 1,08), analisis 1.4. Hasil ini konsisten terlepas
dari penggunaan placebo. Bagaimanapun, ketika subkelompok lain dianggap,
terdapat bukti perbedaan antara subkelompok; kelas obat (uji perbedaan
subkelompok : Chi2 =18,28, df = 8 (P=0,02), I2 = 56,2%), analisis 1.4; jenis
gangguan hipertensi (uji perbedaan subkelompok : Chi2 = 8,27, df = 3
(P=0,04), I2=63,7%), analisis 2.2.
Terdapat pengurangan risiko pengembangan proteinuria pada wanita yang
diobati dengan beta blockers dibandingkan dengan tidak menggunakan apapun
(8 percobaan, 883 wanita; RR=0,73; 95% CI 0,57 sampai 0,94) analisis 1.3.1,
pada mereka dengan hipertensi saat percobaan awal (8 percobaan, 684 wanita;
RR 0,72; 95% CI 0,57 sampai 0,92) analisis 2.2.1, dan pada dua percobaan
dari 120 wanita yang diambil setelah kehamilan 32 minggu (RR 0,34; 95% CI
0,12

sampai

0,96),

analisis

3.2.2.

Bagaimanapun,

pada

percobaan

mengevaluasi calcium channel blockers dibanding dengan tidak menggunakan

apapun (4 percobaan, 725 wanita), risiko pre-eklampsia meningkat (RR 1,40;
95% CI 1,06 sampai 1,86), analisis 1.4.6.
Kematian janin atau bayi baru lahir
Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam
keseluruhan bayi yang sekarat, estimasi titik adalah 29% untuk pengurangan
yang berhubungan dengan penggunaan obat antihipertensi (27 percobaan,
3230 wanita; RR 0,71; 95% CI 0,49 sampai 1,02), analisis 1.16. Satu-satunya
subkelompok yang pengurangannya signifikan secara statistik adalah
methyldopa dibandingkan dengan tanpa pemberian apapun (3 percobaan, 337
wanita; RR 0,35; 95% CI 0,13 sampai 0,94). Dinilai dari waktu kematian bayi,
perbedaan signifikan secara statitistik adalah untuk keguguran (7percobaan,
1058 wanita; RR 0,39;95% CI 0,17 sampai 0,93). Hal ini terlihat juga pada 12
percobaan (1422 bayi) dengan hipertensi tidak terklasifikasi atau campuran
pada percobaan awal (RR 0,55;95% CI 0,31 sampai 0,97). Namun, tidak
terdapat perbedaan yang diamati antara subkelompok seperti yang ditunjukkan
oleh tes interaksi subkelompok.

Kelahiran preterm (kurang dari 37 minggu)

Tidak terdapat perbedaan keseluruhan pada 15 percobaan (2141 wanita) yang
melaporkan hasil ini (RR 0,96;95% CI 0,85 sampai 1,10), analisis 1.18. Tidak
terdapat perbedaan yang ditemukan antara subkelompok yang diamati.
Kecil masa kehamilan
Tidak terdapat perbedaan keseluruhan pada 20 percobaan (2586 wanita) yang
melaporkan bayi kecil masa kehamilan (RR 0,97; 95% CI 0,80 sampai 1,17),
analisis 1.20. Hasil ini tetap konsisten di semua subkelompok. Namun, untuk
perbandingan beta blockers dibandingkan tidak menggunakan apapun,
terdapat kecenderungan yang kuat terhadap peningkatan (9 percobaan, 904
wanita; RR 1,38; 95% CI 0,99 sampai 1,92), analisis 1.20.1. Tiga dari
percobaan beta blockers (287 wanita) adalah satu-satunya penelitian di
subkelompok berat lahir kurang dari persentil lima (RR 3,04; 95% CI 1,25
sampai 7,40), analisis 1.21.2.
Hasil sekunder
Dari hasil lain, penggunaan antihipertensi tambahan dilaporkan pada 10
percobaan (1285 wanita) (RR 0,42; 95% CI 0,30 sampai 0,58) analisis 1.8;
perubahan obat karena efek samping pada 15 percobaan (1403 wanita) (RR
2,59; 95% CI 1,33 sampai 5,04) analisis 1.9; operasi caesar pada 20 percobaan
(2624 wanita) (RR 0,92; 95% CI 0,83 sampai 1,02) analisis 1.14; placental
abruption pada 11 percobaan (1433 wanita) (RR 1,41; 95% CI 0,65 sampai
3,07) analisis 1.15; dan masuk dalam perawatan khusus dilaporkan pada 9
percobaan (1470 bayi) (rata-rata RR 1,03; 95% CI 0,83 sampai 1,30;
heterogenitas : Tau2 = 0,04; Chi2 = 12,46, df =8 (P=0,13); I2 =36%), analisis
1.22. Hasil yang tersisa hanya dilaporkan untuk kurang dari setengah wanita
dalam perbandingan.
2. Satu obat hipertensi dibandingkan dengan yang lain
Dua puluh dua percobaan dengan total 1723 wanita membandingkan satu obat
antihipertensi dengan obat yang lain.

Hasil utama
Hipertensi berat
Beta blockers dan calcium channel blockers mucul bersamaan untuk menjadi
lebih efektif dibandingkan methyldopa dalam mencegah episode hipertensi
berat (11 percobaan, 638 wanita; RR 0,54; 95% CI 0,30 sampai 0,95; RD -0,11
(-0,20 sampai -0,02); NNTH 7 (5 sampai 69)), analisis 5.1. Tidak terdapat
perbedaan yang jelas antara semua kelas obat antihipertensi: betablockers
dibanding methyldopa (9 percobaan, 592 wanita); RR 0,59; 95% CI 0,33
sampai 1,05, analisis 5.1.1; calcium channel blockers dibanding methyldopa
(2 percobaan, 46 wanita) RR 0,23; 95% CI 0,04 sampai 1,22, analisis 5.1.2;
beta blockers dibanding calcium channel blockers (1 percobaan, 100
wanita)2,14 ;95% CI 0,96 sampai 4,80, analisis 6.1.2, dan perbandingan
glyceryl trinitrate dengan nifedipine (1 percobaan, 36 wanita), RR 1,56; 95%
CI 1,07 sampai 35,67, analisis 6.1.1.
Pre-eklampsia
Terdapat penurunan pada resiko keseluruhan perkembangan proteinuria/preeklampsia ketika baik beta blockers atau calcium channel blockers
dibandingkan dengan methyldopa (11 percobaan, 997 wanita; RR 0,73; 95%
CI 0,54 sampai 0,99)) analisis 5.2. Namun, efek ini tidak terlihat pada
subkelompok analisis untuk beta blockers dibanding methyldopa (10
percobaan, 903 wanital RR 0,75; 95% CI 0,53 sampai 1,05), analisis 5.2.1,
atau untuk calcium channel blockers dibanding methyldopa (1 percobaan, 94
wanita; RR 0,66; 95% CI 0,34 sampai 1,27), analisis 5.2.2.
Satu percobaan (92 wanita) membandingkan beta blockers dengan calcium
channel blockers (RR 2,67; 95% CI 0,75 sampai 9,42), analisis 6.2.2. Satu
percobaan membandingkan glyceryl trinitrate dengan calcium channel
blockers, namun terlalu kecil untuk kesimpulan yang dapat diandalkan.
Laporan total kematian janin atau kematian sebelum dikeluarkan dari
rumah sakit
Tidak terdapat perbedaan pada risiko bayi sekarat (19 percobaan, 1339 wanita;
RR 0,73; 95% CI 0,42 sampai 1,27), analisis 5.10, ketika obat antihipertensi

dibandingkan dengan methyldopa. Tidak terdapat perbedaan yang ditemukan

ketika metoprolol atau glyceryl trinitrate dibandingkan dengan calcium
channel blockers (2 percobaan, 136 wanita; RR 1,00; 95% CI 0,06 sampai
15,55), analisis 6.10.
Kelahiran preterm (kurang dari 37 minggu)
Hanya 9 percobaan yang membandingkan satu antihipertensi dengan
methyldopa (623 wanita, RR 0,76; 95% CI 0,55 sampai 1,05), analisis 5.11,
dan percobaan kecil (36 wanita) dari glyceryl trinitrate dibanding nifedipine
(RR 0,63; 95% CI 0,20 sampai 1,91), analisis 6.11, melaporkan hasil ini.
Kecil masa kehamilan
Hanya 7 percobaan kecil melaporkan hasil ini. Enam percobaan (577 wanita)
membandingkan beta blockers dengan methyldopa (RR 0,85; 95% CI 0,55
sampai 1,32), analisis 5.12.1, dan satu percobaan (20 wanita) membandingkan
nifedipine dengan methyldopa (RR 0,40; 95% CI 0,10 sampai 1,60), analisis
5.12.2.
Hasil sekunder
Dari hasil lain, penggunaan antihipertensi tambahan dilaporkan pada 12
percobaan (989 wanita) yang membandingkan satu antihipertensi dengan
methyldopa (RR 0,84; 95% CI 0,66 sampai 1,06), analisis 5.3, dan pada satu
percobaan (100 wanita) membandingkan metoprolol dengan nicardipine (RR
2,14; 95% CI 0,96 sampai 4,80), analisis 6.4. Pada perbandingan satu
antihipertensi dibanding dengan methyldopa yang diganti dengan obat lain
karena efek samping dilaporkan pada 4 percobaan (272 wanita) (RR 2,80;
95% CI 0,12 sampai 67,91), analisis 5.8; operasi caesar pada 10 percobaan
(878 wanita) (RR 0,93; 95% CI 0,78 sampai 1,12) analisis 5.6.; placental
abruption oleh satu percobaan (173 wanita) (R 2,02; 95% CI 0,19 sampai
21,90) analisis 5.9, dan masuk dalam perawatan khusus dilaporkan pada 4
percobaan (478 bayi)(RR 0,92; 95% CI 0,67 sampai 1,26), analisis 5.13. Sama
dengan sebelumnya, tidak terdapat perbedaan yang jelas tentang hasil yang
dilaporkan.

Ringkasan Hasil
Obat antihipertensi menurunkan setengah risiko ibu hamil dengan hipertensi
ringan sampai sedang mengalami hipertensi berat. Hail ini tidak mengherankan,
karena efeknnya juga terhadap orang biasa. 8 dari 13 wanita hamil perlu diterapi obat
antihipertensi untuk mencegah kejadian hipertensi berat. Dengan adanya penurunan
risiko hipertensi berat, maka angka kejadian stroke dan rawat inap ibu hamil akan
berkurang. Selain itu, bila penurunan angka hipertensi berat signifikan maka akan
berdampak pada lebih berkurangnya kelahiran preterm dan berkurangnya operasi
section caesaria. Tidak ada bukti jelas efek tersebut pada penelitian ini.
Obat golongan beta blocker dan calcium channel blockers dipertimbangkan
bila diberikan bersamaan akan lebih efektif dari metildopa untuk mencegah hipertensi
berat.Tujuan lain adalah mencegah preeklamsia. Nilai kemaknaan 20% penurunan
risiko preeklamsia, walau hanya dengan obat beta blocker. Secara bersamaan,
penurunan risiko kematian fetus atau neonatus memungkinkan (CI 29%, reduction
risk 51%). Data ini menunjuka penanganan hipertensi ringan dan berat mempunyai
potensi besar untuk menurunkan keguguran pada kehamilan awal dan mencegah
keamatian neonatus.
Untuk angka bayi kecil berdasarkan usia menjadi perdebatan karena dengan
menurunkan tekanan darah ibu dapat menyebabkan restriksi pertumbuhan janin (von
Dadelazen, 2000). Namun dengan menggabungkan semua percobaan tentang efek
obat antihipertensi dan kejadian bayi kecil menurut usia tidak menunjukan hasil
demikian (RR 0,97; 95% CI 0.80-1,17). Namun pada percobaan dengan beta blocker
peningkatan terjadi (9 percobaan, 904 wanita; RR 1,38;95% CI 0,99-1,92). Dengan
kejadian

kecil

berdasarkan

usia

menjadi

penanda

penting

terhambatnya

perkembangan neurodevelopmental. Waktu yang ideal untuk melahirkan bayi dengan

kondisi itu tidak jelas (Thornton 2004).
Pertanyaan mengenai obat antihipertensi yang harus digunakan menjadi
perhatian. Ditemukan beta blocker lebih dapat ditoleransi oleh ibu hamil ketimbang
metildopa (RR 0.69; 95% CI 0,52-0,91), beta blocker juga lebih efektif daripada
metildopa untuk menghindari kejadian hipertensi berat. Namun, pertimbangan karena
adanya efek terhadap risiko bayi kecil menurut usia dengan penggunaan beta blocker.

Funnel plot of comparison: 1 Any antihypertensive drug versus

(subgrouped by class of drug), outcome: 1.4 Proteinuria/pre-eclampsia.

none

Penelitian oleh Magee dan Duley terhadap beta blocker untuk hipertensi yang
tidak berat juga mendapat kesimpulan bahwa efek beta blocker pada fase perianatal
tidak dapat diprediksi dan butuh penelitian dengan sampel randomisasi besar memiliki
keuntungan lebih besar dibandingkan risiko (Magee, 2003).
Pedoman yang dibuat oleh National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE) tentang hipertensi dalam kehamilan tidak merekomendasikan obat
antihipertensi pada hipertensi ringan atau preeclampsia dalam kehamilan. Hanya
ketika tekanan darah melebihi 150/100 mmHg, labetalol, nifedipine, atau metildopa
dapat digunakan (NICE, 2011).
Kesimpulan
Implikasi dalam praktek sehari-hari
Masih menjadi perdebatan apakah obat antihipertensi pada hipertensi ringan
sampai sedang dalam kehamilan berguna. Tidak cukup bukti yang menunjukan bahwa
satu obat antihipertesi lebih baik ketimbang obat yang lain. Pemilihan obat harus
bergantung pada pengalaman praktisi dan pilihan pasien.
Implikasi dalam penelitian

Penelitian dengan sampel besar dibutuhkan untuk menyediakan hasil yang

dapat dipercaya mengenai keuntungan dan efek samping obat antihipertensi untuk
hipertensi ringan dan sedang.