Anda di halaman 1dari 23

MANAJEMEN PENYAKIT

KEGANASAN DALAM KELUARGA


dr. Armon Rahimi, SpPD KPTI

MUTASI GENETIK PADA KANKER


HEREDITER SECARA UMUM
Banyak kanker yang menununjukkan

familial clustering. Salah satu kemungkinan


penyebabnya adalah interaksi antara gen
yang dimiliki bersama faktor-faktor dalam
lingkungan yang sama. Tetapi sebagian dari
kanker dengan familial clustering dikaitkan
dengan predisposisi yang kuat akibat
germline mutation yang diwariskan kepada
anggota keluarganya
Linkage analisis mengidentifikasi terutama
mutasi gen supresor tumor dan sangat
sedikit yang disebabkan oleh onkogen.

Salah satu penjelasan mengapa onkogen sangat jarang

mengakibatkan kanker herediter adalah karena mutasi


onkogen pada umumnya bersifat dominant dalam
menyebabkan proliferasi abnormal.
Hingga saat ini telah dikenal beberapa jenis kelainan
genetik yang dikaitkan dengan kanker herediter seperti
Riwayat Keluarga dan mutasi gen
Sindrom kanker herediter diperkirakan 5% dari kanker
payudara, ovarium, dan kolon yang didiagnosis.
Walaupun tidak sering golongan kanker ini penting
untuk diidentifikasi karena merupakan resiko untuk
menderita kanker primer multiple pada usia muda yang
dapat mengenai banyak anggota keluarga yang
mewarisi mutasi gen presdiposisi kanker.

Produk gen supressor dapat mendeteksi

adanya sinyal pertumbuhan abnormal atau


keadaan abnormal dalam siklus sel
misalnya adanya kerusakan DNA atau
produk DNA ang salah.
Mutasi resesif gen supresor pada beberapa
kasus tidak menimbulkan fenotip dengan
pertumbuhan abnormal pada keadaan
heterozigot, tetapi mutasi ini dapat
diwariskan melalui sel-sel germinal.
Germline mutation gen supresor baru
menunjukkan manifestasi klinis bila alel
kedua yang wild type oleh salah satu sebab

Dalam bentuk herediter retinoblastoma

cendrung timbul pada usia muda dibanding


bentuk sporadik. Salain itu seseorang
dengan retinoblastoma herediter sering
menderita retinoblastoma kedua, bilaterak
atay multifokal sedangkan dalam bentuk
sproradik retinoblastoma kedua sangat
jarang terjadi.

KANKER PAYUDARA
HEREDITER
Kanker payudara herediter mendapat

publikasi yang sangat luas dalam beberapa


tahun terakhir setelah ditemukannya gen
yang diduga bertanggung jawab atas
penyakit itu.
Kanker payudara disebabkan predisposisi
keturunan. Pemgertian predisposisi adalah
bila minimal 3 orang anggota keluarga
tingkat 1 menderita kanker payudara.
Ada 3 kategori yang menentukan risiko
kanker payudara yaitu mutasi gen yang
high penetrance, intermediate penetrance
dan low penetrance.

Yang termasuk high penetrance adalah :


1. BRCA1
2. BRCA2

Dari golongan intermediate penetrance :


1. ATM
2. CHEK2
3. BRIP1
4. BARD1
5. PALB2

Berkat kemajuan teknologi yang

menggunakan single nucleotide


polymorphisms saat ini dapat diidentifikasi
berbagai varian gen yang turut berperan
dalam menentukan risiko kanker payudara
yaitu yang tergolong low penerance genes.

KANKER KOLOREKTAL
Beberapa gen yang paling penting APC MUTYH (bentuk

familial poliposis) dan gen sindrom Lynch bertanggung jawab


atas kasus kanker kolorektal, tetapi yang terkena sebagian
besar adalah orang usia muda atau usia produktif
Hereditary non polyposis colorectal cancer yang ditandai
oleh umbuhnya kanker kolon pada usia muda di beberapa
tempat sepanjang kolon terutama bagian proksimal telah
terbukti berkaitan dengan instabilitas genetik. Penyakit ini
diturunkan secara autosomal dominan.
Gen pertama yang diketahui bertanggung jawab atas
timbulnya HNPCC adalah hMSHS2. Gen ini tidak secara
langsung terkait dengan pengendalian proliferasi sel tetapi
ia menyandi protein yang terlibat dalam nucleotida
mismatch repair pathway (MMR) dan merupakan salah satu
gen DNA repair yang pertama diketahui

KANKER PARU
Sekitar 90% pasien dengan kanker paru

mempunyai riwayat merokok, tetapi hanya


10-15% perokok kronik menderita kanker
paru. Hal ini menimbulkan dugaan bahwa
ada faktor lain yang berperan disamping
rokok dalam menyebabkan kanker paru.
Studi epidemiologil mengungkapkan bahwa
usia, kebiasaan merokok, gangguan fungsi
paru dan riwayat keluarga merupakan
faktor resiko utama untuk kanker paru,
sedangkan faktor genetik mempunyai
peran modest dalam menentukan
suseptibilitas kanker paru.

Predisposisi untuk kanker paru diduga

bersifat poligenik dan heterogen yng


ditentukan oleh berbagai kombinasi
polimorfisme yang relatif banyak dijumpai
dengan golongan low penetrant genes.
Terjadinya kanker paru dikaitkan dengan
kecanduan nikotin yang ada dalam rokok.
Mutasi
Merokok
Aktivitas MetabolikTP53,
MiscodingKanker
Nikoti sigaret
Karsinog
DNA
RAS,
Menetap
n
en
Paru
P16,
Detoksifi
Repa
MYC,RB
kasi
ir
dll
Metabolik
Eksresi

DNA Normal

Apoptosis

Suseptibilitas kanker paru agaknya

dimediasi melalui perbedaan biologik


dalam bioaktivasi atau degradasi
karsinogen atau respons seluler terhadap
kerusakan DNA, misalnya DNA repair dan
kontrol siklus sel dan hal ini dipengaruhi
oleh berbagai gen yang terlibat dalam
presdiposisi genetik kanker paru.

TEST GENETIK UNTUK PREDISPOSISI


KANKER
Konsekuensi praktis perkembangan riset genom manusia

adalah lokalisasi dan identifikasi gen yang mempunyai


peranan penting dalam berbagai penyakit termasuk kanker.
Perkembangan genetic testing berdasarkan DNA ini makin
lama makin cepat sehingga saat ini dimungkinkan untuk
mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi untuk
menderita kanker.
Namun demikian bagaimana sebaiknya menggunakan test
DNA untuk diagnosis atau prediksi tanpa disertai adanya
terapi atau tindak lanjut yang tepat masih merupakan diskusi
yang cukup intensif karena berbagai alasan.
Ada yang menganggap bahwa tidak ada manfaatnya untuk
melakukan genetic testing, bila identifikasi carrier mutasi
genetik tidak diikuti dengan tindak lanjut pencegahan
munculnya kanker atau terapi yang tepat.

Ada beberapa prinsip yang diajukan untuk


melakukan test genetik yaitu :
Indikasi test genetic :
Individu mempunyai riwayat pribadi atau

keluarga yang mengarah kepada kondisi


suseptibilitas kanker herediter
Test dapat di interprestasikan secara adekuat
Hasil test dapat menunjang diagnosis
Test genetik hanya dilakukan dalam setting
pre dan pasca konseling

Issue khusus melakukan test suseptibilitas

anak
Konseling tentang penatalaksanaan klinik
setelah test
Regulasi test genetik
Perlindungan terhadap diskriminasi
asuransi dan employment
Ruang lingkup pelayanan
Kerahasiaan dan komunikasi tentang risiko
keluarga
Kesempatan pendidikan genetik
Issue khusus yang berkaitan dengan riset

Seperti telah disebutkan diatas, dengan beberapa tambahan


sebagai rekomendasi :
Rekomendasi 1 : berkaitan dengan pelaksanaan test genetik
Rekomendasi 2 : berkaitan dengan pendidikan dan pelatihan
Rekomendasi 3 : berkaitan dengan riset
Rekomendasi 4 : berkaitan dengan pre dan pasca konseling
Rekomendasi 5 : berkaitan dengan informed consent
Rekomendasi 6 : akses kepada test genetik dengan bantuan
pihak ketiga
Rekomendasi 7 : berkaitan dengan privacy dan diskriminasi
Rekomendasi 8 : tentang peraturan test genetik dan genomik

Ada 3 kategori yang dipertimbangkan


untuk menjalani test genetik :
Grup I : test untuk keluarga dengan
sindrom herediter yang jelas yang hasilnya
baik positif maupun negatif akan
mengubah penatalaksanaan medik.
Grup II : test sindrom herediter dengan
kemungkinan besar berhubungan dengan
susceptibility gene yang diketahui
Grup III : test untuk individu tanpa riwayat
kanker dalam keluarga.

Perlu diingat bahwa walaupun riset dalam

genetika kanker telah dilakukan secara


intensif di seluruh dunia, dengan teknik
identifikasi mutasi yang ada saat ini
termasuk direct DNA sequencing, belum
ada metode yang mampu mendeteksi
semua alel yang dianggap bertanggung
jawab atas terjadinya kanker.

STRATEGI SKRINING DAN


METODE
Test untuk menentukan risiko kanker

herediter didasarkan atas kenyataan bahwa


kanker herediter disebabkan adanya mutasi
genetik pada germline cells yang
diwariskan dan karena germline cells
merupakan cikal bakal semua jenis sel
tubuh, mutasi tersebut dapat dijumpai di
semua jenis sel termasuk sel-sel darah
khususnya limfosit.

Algoritme Skining Sampel


Darah
Genetik
Isolasi
DNA
Hibridisasi sel
spesifik

Analisis
SSCP
Pola
Normal

Mutant

Varian

Norm
al

Sekuen
DNA

Mutasi

Varian dengan
Sekuen Tak
Lazim

Polimorfis
me
Umum

RINGKASAN
Telah diterima secara luas bahwa kanker

terjadi akibat mutasi genetik dan bahwa


kanker herediter sebagian besar
disebabkan mutasi yang terjadi germline
cells yang diwariskan kepada sel-sel
keturunannya. Mutasi pada gen supresor
umumnya bersifat resesif, tetapi sifat
inheritance-nya seringkali dominan.
genetik testing dalam rangka
mengidentifikasi predisposisi seseorang
terhadap kanker tertentu, sebaiknya hanya
dilakukan pada anggota keluarga penderita
kanker herediter yang sifat inheritancenya

Program pencarian mereka yang memiliki

predisposisi harus dilakukan secara


sistematik dengan metode yang dapat
dipercaya diikuti dengan rencana tindak
lanjut terapi dan studi jangka panjang.
Perlu dilakukan pendekatan multidispliner
dengan melibatkan semua profesi yang
terlibat termasuk profesi dalam bidang
psikologi,etikolegal dan keperawatan.

TERIMA KASIH