Anda di halaman 1dari 17

BAB I

PENDAHULUAN
Antifosfolipid Sindrom (APS) adalah suatu kelainan trombofilia yang
didapat.1 Selain terjadinya peningkatan resiko kejadian trombosis, pada wanita
APS juga dapat menimbulkan penigkatan resiko komplikasi dalam kehamilan
serta resiko abortus rekuren. Komplikasi-komplikasi dalam kehamilan yang
diduga berhubungan dengan APS antara lain, pre-eklamsia, eklamsia, persalinan
pre-term serta pertumbuhan janin terhambat. 2
APS dapat diketahui dengan adanya suatu antibodi antifosfolipid pada
plasma darah orang yang menderita. Diperkirakan sebanyak 1%-5 % orang usia
muda memiliki antibodi antifosfolipid baik berupa Lupus anticoagulant ataupun
Anticardiolipin antibodi. Prevalensi APS pada perempuan lebih tinggi
dibandingkan dengan pria dimana terdapat perbandingan 5:1. Usia rata-rata
timbulnya manifestasi dari APS adalah usia 31 tahun. 2

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Sindroma antifosfolipid (APS) pertama kali dijelaskan pada tahun 1986 oleh
Hughes, Harris dan Gharavi. Sindroma antifosfolipid merupakan kelainan
trombofilia yang didapat. Pada sindroma ini ditemukan autoantibodi yang
dihasilkan untuk varietas fosfolipid dan protein yang terikat fosfolipid. 1 Sindroma
antifosfolipid dapat disebabkan oleh lupus anticoagulant (LA), anticardiolipin
antibodies (ACA), dan antibodi antifosfolipid lainnya.2
Sindroma

antifosfolipid

merupakan

kelainan

protrombotik

yang

mempengaruhi aliran vena maupun arterial. Sindroma ini dapat menyebabkan


trombosis pada vena dan arteri, daerah yang paling sering terkena adalah vena
dalam daerah tungkai maupun sirkulasi arterial otak. 3 Namun, pada pembuluh
darah organ dan jaringan lainnya juga dapat terpengaruhi.

Sindroma

antifosfolipid dapat sangat mematikan bila menyebabkan sumbatan pada


pembuluh-pembulah darah kecil yang memicu terjadinya kegagalan multiorgan,
keadaan ini dinamakan juga sindroma antifosfolipid katastropik. Pada situasi
dimana pemeriksaan histopatologi dilakukan, trombosis

harus tampak tanpa

adanya tanda-tanda peradangan pada dinding pembuluh darah.3


2.2 Prevalensi
Pada orang usia muda, dengan kontrol subjek yang tampak sehat, prevalensi
untuk ACA dan LA sekitar 1%-5%. Prevalensi meningkat seiring pertambahan
usia, terutama pada orang usia tua dengan penyakit kronik. Resiko thrombosis
pada pasien dengan APS diperkirakan berada pada rentang 0.5%-30%.
Berdasarkan pada analisis pada 1000 pasien yang dilaporkan oleh multicenter
Euri-Phospolipid Project, APS lebih sering terjadi pada wanita dari pada pria
dengan rasio 5:1. Pada wanita manifestasi klinis yang paling sering tampak adalah
arthritis, Livedo reticularis, dan migrane, sedangkan pada pria adalah infark
miokardial, epilepsi dan deep vein thrombosis. Umumnya usia rata-rata onset dari
manifestasi klinis terjadi pada usia 31 tahun, kelainan juga dapat tampak pada
2

anak-anak dan pasien usia tua juga. Trombosis terkait ACA lebih sering terjadi
dibandingkan dengan trombosis terkait LA, dengan rasio 5:1. 2
2.3 Kriteria Klasifikasi Sindroma Antifosfolipid (APS)
Seseorang dikatakan APS bila setidaknya bila memiliki satu kriteria klinis
dan satu kriteria laboratorium dari kriteria-kriteria dibawah ini2:
A. Kriteria Klinis:
1. Trombosis Vaskular
Satu atau lebih episode klinis kejadian trombosis vena, arterial,
ataupun pembuluh darah kecil pada jaringan ataupun organ. Trombosis
harus

dikonfirmasi

(contohnya,

studi

dengan

kriteria

pencitraan

objektif

maupun

yang

tervalidasi

histopatologi)

Secara

histopatologi trombosis harus tampak tanpa bukti signifikan adanya


peradangan pada dinding pembuluh darah.
2. Gangguan kehamilan
a. Satu atau lebih kematian yang tidak dapat dijelaskan dari fetus
dengan morfologi normal pada atau setelah minggu kesepuluh
kehamilan. Morfologi normal fetus dapat didokumentasikan pada
pemeriksaan USG ataupun pengamatan langsung pada fetus.
b. Satu atau lebih kelahiran premature dimana neonatus secara
morfologi normal sebelum usia kehamilan 34 minggu akibat
(i)eklamsi ataupun preeklamsi beratberdasarkan definisi standar
ataupin (ii) insfisiensi plasenta
c. Tiga atau lebih dari abortus spontan berurutan yang tidak dapat
dijelaskan sebelum usia kehamilan 10 minggu. Dengan kelainan
anatomik serta hormonal ibu dan kelainan kromosom ayah dan ibu
telah disingkirkan.
B. Kriteria laboratorium:
1. Lupus anticoagulant (LA) terdeteksi dalam plasma.*
2. Anti Cardiolipin (aCL) dari isotype IgG dan atau IgM dalam serum
ataupun plasma terdeteksi
3. Anti-2-GP I isotype IgG dan atau IgM dalam serum atau plasma
terdeteksi.
*pada dua atau lebih pemeriksaan setidaknya dengan jarak 12 minggu

Gambar 2.1 Thrombosis intra-arterial. Tanda panah menunjukan luman arterial


yang penuh terisi darah.4
Secara klinis, sindroma antifosfolipid terdiri dari 2 jenis 4 :
1. Sindroma antifosfolipid primer
Adanya antibodi antifosfolipid pada penderita dengan trombosis idiopatik tanpa
adanya penyakit autoimun atau faktor lain seperti infeksi, keganasan, antibodi
antifosfolipid yang diinduksi oleh obat-obatan.
2. Sindroma antifosfolipid sekunder
Adanya antibodi antifosfolipid dan trombosis pada penderita dengan keadaan
penyerta berupa:
a. Penyakit autoimun
SLE adalah penyakit autoimun yang umumnya berhubungan dengan APS
sekunder. Sekitar 40% dari pasien SLE akan berkembang menjadi APS
sekunder. Penyakit autoimun lainnya yang dapat menyebabkan APS
sekunder antaralain rheumatoid athrithis, Sjorgens syndrom. Scleroderma,
vasculitis, Chrons disease.
Prevalensi dari aCL diantara pasien dengan SLE adalah 16%-51%, dan
LAC dapat ditemukan pada 11%-30% diantara mereka. Sekitar 40% dari
pasien SLE akan berkembang menjadi APS, oleh karena itu pasien SLE
disertai aPL memiliki faktor resiko terjadinya APS, thrombosis dan aborsi 4.

Gambar 2.2 Terdapat tumpang tindih antara Lupus dan APS dimana
sekitar 40% pasien akan memiliki APS sekunder. Sebagian kecil dari
APS primer akan memiliki lupus.4
b. Keganasan
Beberapa manifestasi klinis dari APS dapat menyertai beberapa
keganasan. Beberapa keganasan berhubungan dengan kecenderungan
pro-trombotic. Hal ini mungkin dapat dijelasakan oleh adanya aPL.
Keganasan yang paling sering dikaitkan dengan APS sekunder adalah
Lymphoma, leukimia, Thymoma, kanker paru, ovarium, ginjal, serviks,
dan prostat.
c. Infeksi
Banyak agen infeksius dapat berhubungan dengan menstimulasi aPL,
terutama aCL. Agen infeksius tersebut antara lain virus hepatitis C, virus
varicella, parvovirus B19, HIV, cytomegalovirus dan beberapa bakteri
dan leptospira. Kebanyakan agen infeksius tersebut tidak menyebabkan
APS sebagaimana mereka menstimulasi aPL yang tidak berikatan pada
2GPI dan hal itu tidak menyebabkan thrombosis. Walaupun begitu
pada beberapa kasus APS katastropik, penyakit infeksi mengawali
manifestasi klinisnya.
d. Penggunaan obat-obatan
Beberapa obat-obatan dapat menyebabkan munculnya aPL. Obat-obatan
tersebut antaralain kontrasepsi oral, procainamide, phenothiazin,
ethosuximide, phenytoin, quinine, chlorothiazide, hydralazin dan
interferon-alpha. Beberapa obat-obatan tersebut juga menstimulasi
autoantibodi dan lupus-like disease.
2.4 Autoantibodi pada Antifosfolipid Sindrom (APS)

APS disebabkan oleh beberapa autoantibodi, dimana terdiri dari grup


antifosfolipid antibodi (aPL). Walaupun hanya anticardiolipin antibody (aCL) dan
lupus anticoagulant (LAC) yang digunakan sebagai kriteria diagnostik dari APS,
autoantibodi lainnya juga dapat dideteksi dalam plasma pasien, dan hal ini juga
memiliki hubungan yang jelas dengan manifestasi dari APS. Tes primer untuk
mendiagnosis APS termasuk aCL dan LAC, namun bila antibodi ini belum dapat
ditemukan namun secara gambaran klinis sangat mencurigakan untuk APS,
autoantibodi lainnya harus dicari seperti anti-2GPI dan aPL lainnya. 5

Gambar 2.3 Distribusi bermacam autoantibodi pada 500 pasien APS.


2.5 Patofisiologi
Penelitian pada hewan percobaan menunjukan bahwa tikus dan hamster
yang disuntikan dengan antibodi yang telah diisolasi dari pasien dengan APS
mengalami peningkatan resiko terjadinya trombosis dan abortus. Meskipun
begitu, bagaimana cara aPL memicu resiko-resiko tersebut masih belum diketahui
secara jelas.

Sebuah kemajuan yang didapat dari penelitian mengenai APS

(LA,aCL, a2GPI) adalah semuanya memerlukan 2GPI untuk menghasilkan


dampak yang optimal. Berdasarkan penelitian 2GPI memiliki peran penting pada
patofisiologi APS namun peran tersebut masih belum diketahui secara pasti.
2GPI adalah sebuah protein plasma yang fungsinya masih belum diketahui
secara jelas, baik pada manusia maupun tikus tanpa protein tersebut tidak
menunjukan kelainan hemostatik apapun. Penjelasan terbaik yang sekarang
dimiliki mengenai 2GPI adalah

autoantibodi yang muncul pada APS

menyebabkan fungsi yang baru pada glikoprotein ini5.


Adapun hipotesis-hipotesis penelitian yang diajukan sebagai mekanisme
aPL memicu terjadinya thrombosis dan abortus adalah5:
a. Menghambat protein C-axis
b. Meningkatkan pembentukan thrombin
c. Gangguan dalam mekanisme perlindungan
d. Gangguan fibrinolisis
e. Ketidakseimbangan komplemen
f. Adisi platelet
g. Aktivasi platelet
h. Aktivasi sel endotelial
i. Aktivasi monosit
j. Aktivasi neutrofil
k. Aktivasi trofoblast
l. Angiogenesis
m. Peningkatan aterosklerosis
Teori yang paling populer menjelaskan aksi protrombotik pada aPL adalah
efek dari antibodi ini dapat mempengaruhi banyak sel-sel yang berbeda. Pada

awalnya diketahui bahwa aPL secara langsung mempengaruhi fosfolipid anionik,


oleh karena itu dimulailah studi logis mengenai interaksi 2GPI dengan mebran
sel dan sel itu sendiri. 2GPI merupakan protein plasma yang disintesis di hati.
Protein yang matang terdiri dari 5 SCR ( Short Consensus Repeat ) domain.
Setelah mengalami interaksi dengan permukaan anionik 2GPI mengalami
perubahan besar dimana akan terjadi pemaparan dari epitope yang normalnya
tersembunyi didalam protein. Interaksi dengan permukaan anionik menyebabkan
conformasi 2GPI dalam bentuk lingkaran dimana domain I berinterakasi dengan
domain 5. Antibodi pada pasien APS dapat menstabilkan 2GPI dalam
Konformasi terbuka. Terdapat hipotesis yang menarik menyatakan bahwa paparan
epitope yang berkepanjang dari antibodi memiliki peran dalam korelasi terhadap
terjadinya trombosis serta abortus.
Dalam penelitian secara in vitro dan in vivo diketahui bahwa kompleks
2GPI dengan antibodi dapat berikatan dan mengaktivasi bermacam sel termasuk
endotel, monosit dan platelet. Berikatannya protein ke fosfolipid di membran sel
tidaklah menyebabkan pengaktivan sel secara langsung namun, akan segera
memicu pengeluaran berbagai macam sinyal terhadap reseptor-reseptor di
membran sel. Keterlibatan berbagai reseptor yang diketahui antara lain: Toll- like
reseptor (TLR) 2 dan 4, annexin-A2, glycoprotein GPIba dan kelompok reseptor
low density lipoprotein. Yang menjadi menarik bahwa defisiensi respetor pada
tikus percobaan dengan APS menunjukan hasil pengurangan dalam pembentukan
trombus, hal ini mengarahkan bahwa seluruh reseptor tersebut memainkan peran
dalan sindrom ini.

Gambar 2.4 Model aktivasi oleh autoantibodi terhadap 2GPI


2.6 Manifestasi Klinis
Manifestasi Klinis dari Antifosfolipid sindrom sangat beragam dan dapat
mempengaruhi seluruh organ pada tubuh manusia. Walaupun dalam penegakan
diagnosisnya antifosfolipid sindrom hanya memerlukan ditemukannya thrombosis
serta morbiditas kehamilan, namun pasien dengan antifosfolipid sindrom dapat
memiliki gangguan pada berbagai macam sistem tubuh termasuk setiap organ
pada tubuh manusia.4

Gambar 2.5 Diagram yang menggambarkan manifestasi klinis pada 1000 pasien
dengan APS.
2.7 Antifosfolipid sindrom dengan gangguan kehamilan.

Selama ini kasus-kasus infertilitas masih banyak yang belum dapat


dijelaskan. Diperkirakan bahwa APS merupakan penyebab dari kasus-kasus yang
tak dapat dijelaskan ini. Beberapa wanita dengan APS tidak memiliki
permasalahan sama sekali pada kehamilannya, walaupun begitu komplikasi
kehamilan sebagai tambahan akibat dari thrombosis maternal dapat terjadi kapan
saja pada masa kehamilan Diketahui bahwa APS dapat menyebabkan aborsi yang
rekuren, kematian janin pada kehamilan lanjut Pertumbuhan janin terhamabat,
preeklamsia, solusio placenta4,6.
2.7.1 Aborsi rekuren
2-5% dari wanita dalam usia reproduktif mengalami dua atau lebih kejadian
aborsi. Keguguran selama kehamilan mungkin merupakan gejala pertama yang
muncul dan juga mungkin gejala satu-satunya dari APS. Karakteristik dari
lepasnya kehamilan pada berbagai artikel penelitian sangat beragam, namun
seluruh aPL berhubungan dengan lepasnya kehamilan pada awal kehamilan
ataupun akhir kehamilan. Kebanyakan kasus lepasnya kehamilan terjadi pada
awal kehamilan. Terdeteksinya aPL sangat penting dalam penegakan diagnosis,
tetapi juga memiliki signifikansi prognosis. Sebanyak 10% - 20% wanita dengan
abortus rekuren (setidaknya mengalami tiga kali atau lebih lepasnya kehamilan)
memiliki kadar aPL yang terdeteksi. Abortus yang berurutan pada perempuan
dengan aPL sangat tinggi sekitar 90%. Hal ini merupakan dampak dari APS,
namun ketika pasien mendapatkan terapi profilaksis kemungkinan mereka untuk
melahirkan anak yang sehat meningkat secara signifikan4.

10

Gambar 2.6 Percobaan mengenai APS pada tikus (20). Antibodi yang berasal dari
serum pasien disuntikan pada tikus percobaan.(21). Uterus pada tikus yang
disuntikan dengan antibodi yang berasal dari serum subyek yang sehat (embrio
berkembang dengan baik) (22).
anticardiolipin

antibodi,

uterus

Uterus tikus yang disuntikan dengan


tampak

mengalami

perubahan

(23).

Hiperkoagulopati di 2 tempat yang berbeda pada embrio tikus yang dipengaruhi


antikardiolipin.

2.7.2 Morbiditas dalam kehamilan


Kehamilan merupakan suatu keadaan fisiologis, namun mungkin dapat
disertai dengan beberapa komplikasi patologis. Beberapa komplikasi tersebut
sering terjadi pada pasien dengan APS. Pre-eklamsia merupakan komplikasi yang
terjadi selama kehamilan dengan karakteristik hipetensi dan proteinuria.
Fenomena ini memiliki resiko pada wanita hamil dan dapat berkembang menjadi
eklamsia dengan kejang, dan hal ini juga dapat mempengaruhi janin. Pre-eklamsia

11

bukan merupakan kejadian yang langka pada kehamilan, namun pada pasien
dengan APS frekuensinya meningkat. Pada pasien dengan APS pre-ekalmsia
sangat sering terjadi pada awal kehamilan dan lebih berat daripada wanita tanpa
APS. Kelahiran pre-term juga sangat sering ditemukan pada wanita dengan APS
(diperkirakan sebanyak 20% dari kasus) dan seringkali akibat dari induksi
persalinan oleh dokter karena pre-eklamsia dan pertumbuhan janin terhambat.
Komplikasi ini seringkali disebabkan oleh disfungsi plasenta pada pasien dengan
APS, dan dilaporkan 10%-30% dari kehamilan oleh wanita dengan APS. aPL juga
dapat menyebabkan trombosis selama kehamilan pada 5% wanita yang
berdampak negatif pada kesehatan ibu dan janin4.

Gambar 2. Gambaran mikroskopik yang menunjukan kerusakan pada APS. Vili


plasenta tidak berkembang dengan baik dan tampak trombosis pada pembuluh
darah plasenta.
Patofisiologi timbulnya morbiditas pada masa kehamilan melalui banyak
mekanisme, melibatkan fenotip thrombosis maupun non-thrombosis pada
plasenta. Hal ini juga tampaknya dipengaruhi faktor genetik serta lingkungan.
Pada studi awal secara histologi menunjukan adanya suatu decidual vasculopathy
dan thrombosis plasenta. Kelainan pada annexin V dari throphoblast
menyebabkan keadaan prokoagulan melalui percepatan reaksi koagulasi. Sebagai
tambahan pada percobaan tikus menunjukan adanya suatu aktivasi sistem

12

komplemen yang menyebabkan inflamasi yang dimediasi oleh cidera plasenta


dimana keadaan tersebut menyebabkan kematian janin ataupun pertumbuhan janin
yang terhambat. Hal ini didukung oleh percobaan dalam penggunaan heparin
dimana pengobatan heparin pada komplikasi kehamilan oleh APS menyebabkan
penghambatan aktivasi komplemen, dari pada efek primernya menyebabkan efek
antikoagulan6.
Pada penelitian terbaru, dimana kerusakan secara langsung pada trofoblas
akibat aPL, tergantung pada mekanisme yang terlibat baik thrombosis maupun
aktivasi komplemen, menunjukan adanya interksi dari aPL dengan 2GPI selama
pembentukan sycitium trophoblast menunjukan hambatan pada invasi trofoblas.
Mekanisme ini juga diajukan sebagai hipotesis dalam kejadian lepasnya
kehamilan.
2.8 Tatalaksana APS pada wanita hamil
Intervensi antithrobotik digunakan untuk mengurangi insidensi komplikasi
kehamilan. Pada APS penanganan ini didukung oleh penelitian yang dilakukan
oleh Kutteth dan Ermel dimana dilaporkan bahwa unfractioned heparine (UFH)
dalam kombinasi dengan aspirin dosis rendah (LDA) mengurangi insidensi
abortus pada wanita dengan riwayat abortus berulang. Walaupun data sangat
terbatas, penelitan juga menyimpulkan bahwa meningkatkan dosis UFH dengan
kombinasi LDA tidak mengurangi faktor resiko lebih lanjut. Terapi tunggal LDA
tidak

menunjukan pengurangan rerata abortus bila dibandingkan dengan

pemberian plasebo. Low molecular weight heparin (LMWH) sekarang sudah


digunakan menggantikan UFH karena tingkat keamanan penggunaan serta dosis
tunggal perhari. Penggunaan LMWH dengan LDA sama baiknya dengan
penggunan UFH dengan LDA dalam pencegahan abortus.7
Low dose aspirin (LDA) digunakan dalam pencegahan dari FGR dan preeklamsia dan juga sesuai digunakan pada wanita dengan APS disertai riwayat
komplikasi tersebut. Masih kurangnya bukti yang menunjukkan penambahan
LMWH ataupun UFH memberikan keuntungan tambahan dalam pencegahan
komplikasi tersebut pada wanita hamil dengan APS.7

13

Sebuah guideline yang dikeluarkan Royal Collage of Obstetricians and


Gynaecologist merekomendasikan wanita dengan kejadian trombisis dan APS
harus diberikan thromboprofilaksis selama masa antenatal dan 6 minggu postpartum. Wanita dengan aPL persisten namun tanpa ada riwayat kejadian trombosis
vena serta resiko lainnya ataupun indikasi janin untuk penggunaan LMWH dapat
dilakukan tatalaksana berupa pengawasan ketat masa antenatal namun dapat juga
dipertimabangkan untuk penggunaan LMWH selama 7 hari setelah melahirkan.
Rekomendasi guideline tahun 2012 pada wanita hamil dengan APS adalah8:
1. wanita dengan abortus rekuren ( >3 kali abortus) sebelum usia 10
minggu harus diskrining untuk aPL(1B)
2. Untuk wanita dengan APS dengan abortus rekuren ( >3 kehamilan)
pemberian heparin dikombinasikan dengan Aspirin dosis rendah
antenatal direkomendasikan selama kehamilan. (1B) pada umumnya,
penatalaksanaan harus dimulai sesegera mungkin begitu kehamilan
telah dikonfirmasi.
3. Pada wanita dengan APS dan riwayat pre-eklamsia atau FGR, LDA
direkomendasikan.
4. Wanita
dengan

aPl

harus

dipertimbangkan

pemberian

tromboprofilaksis.(1b)

Rangkuman
Sindroma antifosfolipid merupakan kelainan trombofilia yang didapat.
Pada sindroma ini ditemukan autoantibodi yang dihasilkan untuk varietas
fosfolipid dan protein yang terikat fosfolipid. Seseorang dikatakan APS bila
setidaknya bila memiliki satu kriteria klinis dan satu kriteria laboratorium yang
telah ditentukan.
14

Secara umum APS dibagi menjadi primer dan sekunder, dimana pada APS
primer tidak ditemukan adanya penyakit autoimun atau faktor lain seperti infeksi,
keganasan, antibodi antifosfolipid yang diinduksi oleh obat-obatan. APS sekunder
adalah ditemukannya aPL dan trombosis dengan keadaan penyerta berupa penyakit
autoimun, keganasan, infeksi, penggunaan obat-obatan

APS disebabkan oleh beberapa autoantibodi, dimana terdiri dari grup


antifosfolipid antibodi (aPL yang terdiri atas anticardiolipin antibody (aCL) lupus
anticoagulant (LAC), anti-2GPI dan aPL lainnya. Mekanisme pasti dalam
terjadinya APS masih belum diketahui namun berdasarkan peneliti-penelitianan
yang telah dilakukan kompleks antibodi dengan 2GPI memicu serangkaian
reaksi yang dapat menimbulkan manifestasi berupa trombosis dan abortus.
Pada wanita hamil APS dapat berdampak pada kejadian abortus rekuren,
serta peningkatan morbiditas selama masa kehamilan antara lain, preklamsia,
eklamsia, persalinan preterm, dan pertumbuhan janin terhambat. Panduan yang
berlaku untuk tatalaksana ibu dengan APS adalah (1). wanita dengan abortus
rekuren ( >3 kali abortus) sebelum usia 10 minggu harus diskriningg untuk aPL
(2). Untuk wanita dengan APS dengan abortus rekuren ( >3 kehamilan) pemberian
heparin dikombinasikan dengan Aspirin dosis rendah antenatal direkomendasikan
selama kehamilan. pada umumnya, penatalaksanaan harus dimulai sesegera
mungkin begitu kehamilan telah dikonfirmasi (3) Pada wanita dengan APS dan
riwayat pre-eklamsia atau FGR, LDA direkomendasikan. (4) Wanita dengan aPl
harus dipertimbangkan pemberian tromboprofilaksis.(1b)

15

Daftar Pustaka
1. Oehadiyan A. Sindroma Antifosfolipid: Pendekatan Diagnostik dan Terapi.
Fakultas kedokteran Unpad. 2009.
2.

Saigal R, Kansal A, Mitaal M, et al. Antiphospholipid Antibody Syndrome.


JAPI. 2010 Vol 58

3.

Giannakopoulus B, Krillis SA. The Pathogenesis of the Phospholipid


Antobodi Syndrome. NEJM. 2013 Mar 14; 368:11

4.

5.

Sherer Y. Shoenfeld Y. The Antiphospholipid Syndrome. 1st Ed. USA: BioRad Laboratories. 2004.

6. Review Diagnosis and


management of antiphospholipid
syndrome in pregnancy
7.

Management of Antiphospholipid
16

Syndrome in Pregnancy
Michelle Petri, MD, MPH*, Umair Qazi, MD, MPH
Department of Medicine, Division of Rheumatology, Johns Hopkins University
School of Medicine, 1830 E. Monument 7500, East Baltimore Campus,
Baltimore, MD 21205, USA

Antiphospholipid

8.

Keeling D, Mackie I, Moore GW, et al. Guideline on Investigation and


Management of Antiphospholipid Syndrome. BJH 2012 Feb 8; 157 :47-58

17