Anda di halaman 1dari 33

Preformulasi dan Master

Formula Tablet
By
Ida Adhayanti

Studi Preformulasi
Langkah

awal pengembangan bentuk suatu


sediaan dari suatu bahan obat secara
rasional
Memanfaatkan
data-data
fisikokimia,
fisikomekanik dan biofarmakokinetik dari
obat sendiri maupun kombinasinya dengan
bahan pembantu
Data2 ini dapat digunakan untuk mendisain
suatu
sediaan
yang
stabil,
manjur,
ketersediaan hayati terpenuhi, tidak toksik
dan dapat diproduksi secara masal.

Studi Preformulasi
awal pengumpulan data
sifar fisiko kimia dan fisiko
mekanik bahan obat :

Tahap

Struktur kimia
Kelarutan
Farmakologi

Struktur Kimia
Menentukan

metoda analisis yang tepat


baik obat sendiri maupun hasil urainya di
dalam sediaan farmasi (TLC,HPLC, UV
Spektroskopi).
Memodifikasi obat yang sudah ada atau
biosintesa atau semisintesa tujuan :
mengurangi toksisitas, efek samping,
memperbesar kelarutan, untuk
memperbaiki efek dan absorsi rasa
perubahan ini dapat dilakukan dengan
membentuk senyawa komplek, senyawa
garamnya, memasukkan gugus tertentu dsb.

Contoh modifikasi pada struktur


kimia
Prednison

(dosis 5 mg) dengan subsitusi gugus methyl


dan F, akan mempertinggi kelarutan dalaam lemak dan
aktivitasnya menjadi Dexamethason (dosis 0,75 mg)
Biosintesa penisilin derivate, menjadi penisilin tahan
asam Phenethicillin kalium.
Penisillin tahan enzyme penisllinase Methisillin Na,
Oxacillin, DicloxacillinHetacillin (prodrug ampicillin)
merupakan hasil kondensasi Ampicillin dan acetone,
dalam saluran cerna akan terhidrolisis menjadi
Ampicillin yang aktif. Larutan hetacillinlebih stabil dari
pada Ampicillin
Asam salisilat, digunakan sebagai obat luar (keratolitik)
dengan memasukkan gugus asetat -->Asetosal (obat
dalam)

Kelarutan
Intrinsic

solubility (Co) dan dissociation constant


(pKa) adalah data yang perlu diketahui
menyangkut ketersediaan hayati dari obat.
Senyawa obat 75% bersifat basa lemah, 20%
asam lemah dan 5% non-ionik yang sukar larut
dalam air, didalam lambung yang asam, akan
terurai dalam bentuk ion dan tidak dapat
diabsorbsi.
Kelarutan merupakan parameter yang penting
dalam biofarmasi, karena itu penentuan
kelarutan sangat penting ditentukan pada
berbagai pH( 1-8 ) dari segmen saluran cerna
tempat terjadinya absorbsi obat.

Kelarutan
Jika

kelarutan dipertimbangkan terlalu rendah atau


kecil, usaha untuk mengubah dapat dilakukan
dengan :
a. produk (obat) kelarutannya rendah, pilih bentuk
garamnya.
Luminal --->Na Luminal
Obat dengan kelarutan yang jelek (>1 mg/ml = 1%)
dalam medium asam mungkin menunjukkan ketersediaan
biologis yang jelek (laju penentu) dan tidak menentu,
tergantung pada proses absorbsi dan disolusinya.
Kelarutan yang kurang baik dalam air, mungkin saja hal
yang diinginkan untuk efek perlambatan absorbsi setelah
pemberian dosis awal pada sediaan lepas diperlambat.

Kelarutan
b.Efek ion sejenis (common ion efek),
lambung mengandung ion Cl akan terjadi
peningkatan ion Cl yang tinggi,kebanyakan
obat dalam bentuk garam HCl, akanterjadi
pengaruh ion sejenis dan akan mengurangi
kelarutan obat, untuk menghindari hal ini :

pilih obat dalam bentuk garam lain selain HCl.


obat sifat polimorfisa pilih bentuk metastabil
solubilisasi
mepercepat kelarutan obat pilih dispersi padat
Kompleksasi ( Vit B.2 + xanthin)

Kelarutan
c. Esterifikasi dapat memperkecil kelarutan
dan mencegahterurainya obat dalam
suasana asam lambung, perlu dibuatbentuk
pro drug, dimana pada pH yang lebih
besarbentuk ester akan larut dan diserap
dalam bentuk molekulseperti Erytromisin
base dengan asam lemak stearat,sucsinat
atau estolat --->Erytromisin estolat.
Menghambat atau memperpanjang kerja
beberapa obat seperti esterifikasi hormon
steroid, seperti dinatriun fosfat dari
prednisolon.

Kelarutan
d. Menutupi rasa yang tidak enak
seperti klorampenikol base
dirubah dalam bentuk ester
palmitat yang tidak berasa pahit.
Di usus halus bentuk ester ini
akan dihidrolisa menjadi bentuk
base kembali, bentuk ester
palmitat lebih cepat dihidrolisa
dibandingkan bentuk ester
stearat.

Kelarutan
e Perubahan sifat fisik zat aktif
Obat dapat berbentuk kristal atau amorf (polimorfisa)
Bentuk amorf /metastabil adalah bentuk tak beraturan.
cendrung berubah ke bentuk stabil/kristal) Kristal
bentuk stabil memiliki ukuran kisi tiga dimensi yang
teratur dan berulang, dimana energi pembentukan kisi
lebih tinggi dari bentuk tak teratur (amorf), akibatnya
kelarutan lebih rendah dari bentuk amorf Didalam
sediaan mengalami proses penghalusan, proses ini
dapat merobah tata susunan kristalnya (kisi patah)
menjadi bentuk amorf. Kedua bentuk ini mempunyai
sifat fisiknya berbeda terutama kelarutan karena energi
yang diperlukan untuk membentuk kisi lebih besar dari
bentuk amorf. Pengaruh bentuk terlihat pada Novobiosin
amorf, kelarutannya 10 x lebih besar dari bentuk kristal.

Kelarutan
Novobiosin

dalam larutan suspensi


digunakan bentuk amorf, secara perlahan
akan berubah ke bentuk kristal
membentuk endapan (caking), untuk
mengatasi permasalahan ini digunakan
Novobiosin bentuk senyawa garamnya Na
Novobiosin amorf dan bersama dengan
penggunaan senyawa pembentuk makro
molekul seperti metil selulosa, polivinil
pirolidon atau Na alginat.
Kloramphenikol palmitat bentuk amorf
yang kelarutannya terbaik.

Kelarutan
Polimorfisa

ialah keadaan dimana suatu zat padat dapat


berubah menjadi bermacam bentuk, perubahan ini
dapat tejadi oleh karena perubahan tekanan (kompresi),
suhu, pelarut, pengadukan, pendinginan. Perubahan
sifat kimia fisik polimorfisa dapat terlihat pada
perbedaan diagam sinar X, infra merah, titik lebur dan
kelarutan.
Adanya bentuk polimorf merupakan problema dalam
formulasi dan fabrikasi karena perubahan ini berakibat
kerusakan atau tidak efektifnya sediaan
Untuk keadaan tertentu campuran bentuk kristal dan
amorf memang dikehendaki untuk terjadinya kerja
depot (obat dengan lepas lambat) seperti Insulin USP,
terdiri dari 70% bentuk kristak dan 30% bentuk amorf
Zink-insulin.

Kelarutan
f. Bentuk senyawa solvat dan hidrat
Pada proses kristalisasi, molekul pelarut
baik air atau pelarut organik lain dapat
terikat erat dengan senyawa obat (adisi
antara obat dan pelarut).
Bentuk anhydrat kelarutannya lebih besar
dari bentuk hydrat (pelarutnya air).
Ampicillin an-hydrat terabsorbsi lebih baik
dari bentuk hidrat, Fluorocortison asetat
mempunyai kelarutan lebih baik dari non
solvate. Bentuk hydrat berpengaruh pada
stabilitas.

Kelarutan
g. Eutektik atau larutan padat,
Eutektik merupakan campuran padat berasal dari 2
senyawa yang umumnya mempunyai titik lebur lebih
rendah dari masing komponen,
merupakan suatu senyawa yang sukar larut dengan
senyawa yang lain mudah larut dan tidak saling
melarutkan (dispersi padat), didapatkan dengan cara
kristalisasi lelehan atau pelarutan dalam pelarut
organic, campuran diaduk sampai dingin/memadat dan
selanjutnya diserbuk.
Senyawa obat dispersi padat terdapat dalam ukuran
molekul. Larutan padat merupakan campuran padatan
yang terdiri dari suatu matrik padat yang sangat larut
dalam air terdiri dari kristal zat aktif yang sukar larut
dan pembawa yang mudah larut (pelarut)

Kelarutan
Bahan

matrik yang biasa digunakan:


manitol, urea untuk
(kloramfenikol,sulfathiasol),asam
suksinat (griseofulvin), PVP
(griseofulvin, reserpin), As
askorbat(sulfathisol), poli okso etilen
glycol (Griseofulvin)
Kelarutan dalam berbagai pelarut,
menetapkan pelarut yang digunakan
pada proses granulasi untuk mencegah
migrasi obat.

Kelarutan
h. pKa proses pelarutan (bentuk molekul) pada berbagai
pH untuk mengetahui apakah terjadi peruraian (bentuk
ion) pada suasana asam, untuk mentukan apakah perlu
prodrug, menentukan segmen absorbsi terbaik apakah
pada suasana asam atau netral dan menentukan perlu
tidaknya tablet disalut
Koefisien partisi, untuk menghasilkan respon farmakologi, sustu
molekul obat harus melewati memban biologis yang terdiri dari
protein dan lemak yang berfungsi sebagai penghalang lipofilik.
Koef partisi minyak/air merupakan ratio pendistribusian obat ke
dalam pelarut sistim dua fase, yaitu pelarut organic (lipofilik)
dan air (hidropilik)

(kons obat dalam oktanol)


P = ------------------------------- (kons obat dalam air)

Kelarutan
i.Density ( app, true dan tap)
menentukan
kompresibilitascalon bahan obat
untuk menetukan/ memilih
bahanpembantu yang tepat
untuk memperbaiki
kekuranganbahan (obat).

Kelarutan
j Ukuran partikel,
bagi obat yang kecepatan melarutanya(kecepatan disolusi)
merupakan factor yang menentukanuntuk cepat diserap, maka
usaha pengecilan partikel(reduksi) akan memperbaiki absorbsi.
Reduksi ukuranpartikel akan berarti bila obat sukar larut < 0,3%,
sedanguntuk obat yang mudah larut tidak berpengaruh
Pengaruh ukuran partikel pada absorbsi terbukti antaralain pada
Griseovulfin dengan ukuran mikronisasijumlah obat terabsorsi 2
kali lebih besar darigriseovulvin yang non mikronisasi, demikian
juga dengan Khloramphenikol ester dan Tolbutamid
Pengecilan partikel bukan merupakan jawaban untuk setiap obat
dalam menyelesaikan kecepatan melarut, karena untuk obat-obat
tertentu yang tidak larut cara ini justru menyebabkan terjadi
aggregasi atau agglomerasi.
Pada pengecilan partikel, kelarutan (solubility) tidak berubah
tetapi kecepatan melarut (dissolution rate) yang ditingkatkan.

Kelarutan
k. Higrofisitas, apakah juga
mengandung air kristal(hidrat),
solvate ini bertujuan untuk
menentukan prosesingdan
kondisi penyimpanan,Titik leleh
(kemurnian), bau, rasa dan
warna.

Kelarutan
i. Disolusi secara in vitro terhadap zat
murni,
untukmengetahui kecepatan
pelarutannya,
pengaruh formulasi/eksipien,
perlu tidaknya surfaktan (memperkecil
sudutkontak)
dan pengaruh teknologi prosesing.
Biofarmakokinetik menyangkut ADME,
nasib obat dalam tubuh, khasiat, dosis,
efek samping, toksisitas dllnya.

Pemberian

obat per-oral :

Obat tidak larut dalam saluran


cerna, akan memberikan efek local
seperti sediaan antacida,
adsorben/norit.
Obat terlarut dalam saluran cerna
diabsorbsi, masuk sirkulasi darah
memberikan efek sistemik.

Disain

formula untuk kedua jenis bahan diatas berbeda:

Untuk efek local , kerja obat sangat dipengaruhi o/ fenomena


permukaan dan merupakan titik kritis/yang menentukan suatu
sediaan yang dibuat.
Bagaimana obat dapat terdispersi dalam bentuk halus dengan
luas permukaan yang besar. Pengaruh formulasi, cara granulasi,
sifat permukaan material pada tablet, kemampuan regenerasi
dari material di dalam saluran cerna dengan sifat permukaan
yang optimal merupakan titik kritis untuk tablet yang
mengandung obat yang bekerja local.
Obat yang terlarut, disain formula haruslah bagaimana
sediaan/tablet cepat hancur dan terlarutnya obat, apakah
dilambung atau pada pH netral duodenum, tergantung tempat
absorbsinya bagian atas atau bawah usus.
Bentuk sediaan yang dirancang haruslah mengoptimalkan
ketersediaan hayati, meminimalkan toksisitas, efek samping
dan memperbaiki stabilitas.

Farmakologi
Keberhasilan

disain sediaan per-oral haruslah


mengetahui ADME obat, umumnya obat yang
terlarut dalam cairan pencernaan, menyebrang
mucosa/membran dinding pencernaan (koeffisien
partisi) masuk ke dalam sistem peredaran darah,
melewati hati masuk ke dalam sirkulasijantung, dan
sampai ke target/side of action
Obat dapat dimetabolisme/terurai oleh cairan cerna,
enzym yang terdapat dalam dinding usus atau hati,
obat mengalami lintas pertama, sehingga tidak
sempurna ketersediaan hayatinya (perlu dosis
besar) atau hasil metabolisme merupakan bentuk
aktif farmakologinya (pro drug = phenasetin
metabolitnya parasetamol) phenasetin lebih toksik.

Farmakologi
Permasalahan : Obat dapat mengiritasi
lambung/mukosa atau terurai oleh asam lambung.
Pemecahan masalah :
Buat tablet salut/lepas tunda, pada pH yang sesuai,
penyalut terlarut dan obat dibebaskan.
Obat mengalami in-aktivasi/dimetabolisme di hati,
maka dibuat tablet sublingual atau bucal`(tablet
oral, dikemut dibawal lidah/diselip antara gusi
dengan pipi), dimana absorbsinya terjadi di mukosa
mulut (pH = 6,4), efek cepat tidak melewati hati.
Sediaan dirancang terlarut dalam waktu 15 30
menit dan formula tidak mengandung bahan yang
dapat mengiritasi mucosa rongga mulut untuk
mencegah pengeluarkan air ludah lebih banyak.

Farmakologi
Bila

obat terlarut dalam suasana asam/terurai,


absorbsinya terbaik di pH netral/usus, perlu dicari
alternatif bentuk lain/dimodifikasi menjadi bentuk
yang sukar larut/pro drug seperti Erytromisin
base dapat terurai di lambung, dimodifikasi
(esterifikasi) dalam bentuk ester, dalam sediaan
digunakan bentuk ester stearat, succinat atau
estolat, dalam lambung stabil.
Obat sebelum masuk ke dalam pembuluh darah
akan menyebrang dinding saluran cerna (lapisan
lemak) secara transpor pasif. Kelarutan obat
dalam lemak (perlarut organic/oktanol) dapat
merupakan laju penentu dari absorbsi obat.

SISTEMATIKA DESAIN SEDIAAN


TABLET
1.

2.

3.

4.

5.
6.
7.

Tempat absorbsi terbaik (optimal), berdasarkan pka, lingkungan saluran


cerna/pH dimana obat paling stabil/tidak terurai, koefisien partisi
(kelarutan dalam lemak)
Menentukan metoda fabrikasi, cara yang paling efisien (waktu,
peralatan) dapat memberikan ketersediaan hayati paling maksimal dan
validasi terpenuhi.
Pemilihan bahan pembantu haruslah kompatibel, bahan pengisi haruslah
memiliki kompresibilitas yang baik, bahan pengikat harus memiliki daya
kohesi pada pengompakan masa cetak.
Menyiapkan tiga macam formula untuk dievaluasi in-vitro, tergantung
pada skala percobaan misal untuk skala laboratorium cukup jumlah
tablet 10 20 tablet. Dosis obat, ukuran dan bentuk/jenis tablet, bobot
tablet (obat dan eksipien di cetak lansung dengan kempa hidrolik
menjadi disk, dan evaluasi,kemungkinan bagaimana metoda pembuatan
tablet, menetapkan bahan-bahan pembantu pengisi, penghancur dllnya.
Lakukan uji in-vitro, baik sifat fisik maupun kimia dan lakukan validasi
Lakukan uji in-vivo, baik terhadap hewan percobaan maupun relawan
Lakukan perbaikan stabilitas, ketersediaan hayati validasi dan lengkapi
data-data klinik pada skala menengah dan skala produksi batch /penuh

Komposisi Tablet
Bahan
Bahan
Bahan
Bahan
Bahan
Bahan

berkhasiat obat
pengisi
penghancur
pengikat/perekat
pembasah jika perlu
penyerap/adsorben bila

perlu
Bahan pelincir
Korigensia bila perlu

Bahan berkhasiat obat

Pada umumnya sebahagian besar obat dapat diproses menjadi


tablet, baik bahan tsb berbentuk serbuk(halus, kasar, kristal
,volumenius), cairan (encer tingtur dan kental (ekstrak)

Secara garis besar formula tablet yang digunakan untuk oral/ peroral terdiri dari bahan :

A.

Bekerja local, obat sukar larut (antasida, adsorben), kerjanya


sangat ditentukan oleh fenomena sifat permukaan, oleh sebab itu
dalam menyusun formula, tablet yang dirancang harus dapat
pecah dan terdispersi dengan cepat menjadi partikel halus dengan
luas permukaan yang besar menutupi mukosa permukaan
lambung.

B.

Bekerja secara sistemik, obat harus dapat terlarut (bentuk


molekul), sesuai dengan pH bagian saluran cerna tempat
terjadinya penyerapan. Tablet yang dirancang harus
memperperhatikan sifat obat (stabilitas, iritasi lambung).

C.

Data lain yang diperlukan dalam penyusunan formula adalah :


ukuran partikel,density, titik leleh, stabilitas terhadap lembab dan
panas, sifat alir, kompresibilitas, sifat polimorfisa dan lainnya.
Data ini sangat membantu dalam penyusunan formula dan
menentukan proses pembuatan/ perakitan yang paling efisien

Tugas
Bentuklah

5 kelompok yang
terdiri atas maksimal 10
mahasiswa
I. Bahan Pengisi
II. Bahan Pengikat
III. Bahan Penghancur
IV. Bahan pelincir
V. Bahan pembasah, penyerap,
korigensia

Jelaskan

alasan penambahan
bahan-bahan tersebut dalam
formulasi sediaan tablet
Carilah contoh bahan sebanyakbanyaknya yang digunakan
sebagai bahan tambahan
tersebut, serta :
Berapa konsentrasi bahan yang
sebaiknya ditambahkan?
Apa kelebihan dan kekurangan
bahan tambahan tersebut

Tugas

dibuat dalam bentuk


makalah dan presentasi yang
akan dipresentasikan pada
pertemuan berikutnya.

Anda mungkin juga menyukai