MAKALAH PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS GADJAH MADA
BIDANG INDUSTRI
Di
PT. BOROBUDUR INDUSTRI JAMU
PERIODE April Mei 2015

Disusun Oleh:
Haunina Kumala Sari, S.Farm
Ratih Anggar Kusumaningtiyas, S.Farm

14/374998/FA/10250
14/374169/FA/10197

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2015
VALIDASI

A. Definisi
Validasi adalah tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap
bahan, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang digunakan
dalam produksi dan pengawasan yang akan senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan. Verifikasi adalah konfimasi dengan cara pengujian dan penyajian
bukti bahwa persyaratan yang boleh dietapkan terpenuhi. (Mufrod, 2014).
Prinsip validasi ada 3 yaitu :
1. Menuliskan apa yang harus dilakukan
2. Melakukan apa yang telah ditulis
3. Menuliskan apa yang telah dilakukan.
Tujuan validasi adalah untuk memberikan kepastian bahwa alat berfungsi
sesuai dengan yang diinginkan, yaitu :
1. Harus ada protap
2. Harus dicatat
3. Harus ada program
4. Dievaluasi
B. Alasan Validasi
Validasi dalam industri farmasi dilakukan untuk:
1. Memenuhi peraturan pemerintah (dalam penerapan CPOB).
2. Menjamin mutu obat dengan cara penerapan suatu proses yang sudah
dipahami disertai pengawasan mutu yang memadai meyakinkan kita akan
mutu produk yang dihasilkan (peningkatan mutu; peningkatan konsistensi
mutu; peningkatan percaya diri dan kepercayaan pelanggan/konsumen)
(Mufrod, 2014).

C. Tujuan Validasi

Tujuan dilakukannya validasi dalam industri farmasi adalah untuk

menghasilkan sediaan farmasi yang secara konsisten terjamin mutunya, termasuk
keamanan dan efektifitasnya (Mufrod, 2014).
D. Tipe Validasi
Validasi terdiri dari 3 macam, antara lain:
1. Validasi Prospektif
Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan suatu prosedur,
pembuatan formula baru atau peralatan baru. Umumnya digunakan 3
batch untuk kegiatan validasi prospektif. Validasi ini merupakan tahap dari
pengembangan menuju produksi (Health Canada, 2009). Contoh validasi
prospektif adalah validasi proses produksi kaplet baru.
2. Validasi Retrospektif
Validasi ini meliputi pencatatan (recording) variabel-variabel dan
serangkaian langkah yang telah dilakukan dari keseluruhan proses
produksi

(sampai

produk

akhir).

Validasi

ini

berguna

sebagai

bukti/dokumentasi bahwa proses yang dilakukan sudah terkontrol sesuai

dengan SOP yang telah dibuat (Health Canada, 2009). Umumnya 20-30
batch cukup untuk digunakan sebagai pembuktian validasi prosedur yang
telah dilaksanakan. Contoh validasi retrospektif adalah validasi proses
produksi kapsul yang telah dipasarkan.
3. Validasi Konkuren
Validasi ini mencakup pengawasan proses dari langkah-langkah
proses yang dianggap kritis (critical processing step) dan melibatkan
pengujian produk dari tiap langkah proses untuk memastikan bahwa
produk yang dihasilkan dalam setiap proses (produk antara) memenuhi
syarat (Mufrod, 2014). Contoh validasi konkuren adalah validasi proses
produksi kapsul yang sedang berjalan (proses produksinya).

E. Parameter Validasi

Prosedur analisis yang harus divalidasi meliputi beberapa jenis pengujian,

yaitu adanya pengotor, uji limit untuk mengendalikan keberadaan pengotor, serta
uji kuantitatif komponen aktif atau komponen lain dalam produk obatobatan. Pemilihan parameter yang akan diuji tergantung dari jenis dan metode
pengujian yang akan divalidasi (Chan, dkk., 2004).
1. Akurasi (Accuracy)
Akurasi atau accuracy adalah ukuran yang menunjukkan derajat
kedekatan hasil analisis dengan kadar analit yang sebenarnya. Akurasi
dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (recovery) analit yang
ditambahkan. Kecermatan hasil analisis sangat tergantung kepada sebaran
galat sistematik di dalam keseluruhan tahapan analisis (Gandjar &
Rohman, 2007). Rumus recovery dengan A adalah jumlah analit total, B
adalah jumlah analit dalam sampel, x adalah bahan baku yang
ditambahkan, yaitu:
Recovery =

(AB)
100
x

Accuracy dapat ditentukan melalui dua cara, yaitu metode simulasi

(spiked-placebo recovery) atau metode penambahan baku (standard
addition method). Recovery dapat ditentukan dengan cara membuat sampel
plasebo (eksipien obat, cairan biologis) kemudian ditambah analit dengan
konsentrasi tertentu (biasanya 80% sampai 120% dari kadar analit yang
diperkirakan),

kemudian

dianalisis

dengan

metode

yang

akan

divalidasi (Gandjar & Rohman, 2007).

2. Presisi (Precision)
Precision adalah ukuran yang menunjukkan derajat kesesuaian antar
hasil uji individual, diukur melalui penyebaran hasil individual dari ratarata jika prosedur diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang
diambil dari campuran yang homogen. Presisi diukur sebagai simpangan
baku atau simpangan baku relatif (koefisien variasi). Precision dapat
dinyatakan sebagai repeatability (keterulangan) atau reproducibility
(ketertiruan). Repeatability adalah keseksamaan metode jika dilakukan

berulang kali oleh analis yang sama pada kondisi sama dan dalam interval
waktu yang pendek. Repeatability dinilai melalui pelaksanaan penetapan
terpisah lengkap terhadap sampel-sampel identik yang terpisah dari batch
yang sama, jadi memberikan ukuran keseksamaan pada kondisi yang
normal (Gandjar & Rohman, 2007). Pengujian repeatability sampel
dengan menghitung rataan konsentrasi dan standar deviasi. Nilai rataan
konsentrasi harus berada dalam rentang upper limit dan lower limit.
Rumus batas kendali, yaitu:
Batas kendali=

x 3
n

Reproducibility adalah keseksamaan metode jika dikerjakan pada

kondisi yang berbeda. Biasanya analisis dilakukan dalam laboratoriumlaboratorium yang berbeda menggunakan peralatan, pereaksi, pelarut, dan
analis yang juga berbeda. Analisis dilakukan terhadap sampel-sampel yang
diduga identik yang di-sampling dari batch yang sama. Kriteria seksama
diberikan jika metode memberikan simpangan baku relatif (RSD) atau
koefisien variasi (CV) 2% atau kurang. Akan tetapi kriteria ini sangat
fleksibel tergantung pada konsentrasi analit yang diperiksa, jumlah sampel,
dan kondisi laboratorium (Gandjar & Rohman, 2007).
3. Linieritas dan Rentang
Linieritas menunjukkan kemampuan suatu metode analisis untuk
memperoleh hasil pengujian yang sesuai dengan konsentrasi analit dalam
sampel pada kisaran konsentrasi tertentu. Rentang metode adalah
pernyataan batas terendah dan tertinggi analit yang sudah ditunjukkan
dapat ditetapkan dengan kecermatan, keseksamaan, dan linieritas yang
dapat diterima. Rentang dapat dilakukan dengan cara membuat kurva
kalibrasi dari beberapa set larutan standar yang telah diketahui
konsentrasinya (Ermer & Miller, 2005). Kriteria keberterimaan dari
linieritas adalah r2 > 0,999 (BPOM, 2013).

4. Selektivitas (Spesifisitas)
Selektivitasatau spesifisitas suatu metode adalah kemampuannya yang
hanya mengukur zat tertentu saja secara cermat dan seksama dengan
adanya komponen lain yang mungkin ada dalam matriks sampel.
Selektivitas seringkali dapat dinyatakan sebagai derajat penyimpangan
metode yang dilakukan terhadap sampel yang mengandung bahan yang
ditambahkan. Penyimpangan hasil jika ada merupakan selisih dari hasil uji
keduanya (Gandjar & Rohman, 2007).
5. Limit Deteksi dan Limit Kuantitasi
Limit deteksi merupakan jumlah atau konsentrasi terkecil analit dalam
sampel yang dapat dideteksi, namun tidak perlu diukur sesuai dengan nilai
sebenarnya. Limit kuantitasi adalah jumlah analit terkecil dalam sampel
yang dapat ditentukan secara kuantitatif pada tingkat ketelitian dan
ketepatan yang baik. Limit kuantitasi merupakan parameter pengujian
kuantitatif untuk konsentrasi analit yang rendah dalam matriks yang
kompleks dan digunakan untuk menentukan adanya pengotor atau
degradasi produk. Limit deteksi dan limit kuantitasi dihitung dari rerata
kemiringan garis dan simpangan baku intersep kurva standar yang
diperoleh (ICH, 1995).

F. Validasi Ulang / Revalidasi

Merupakan pengulangan dari validasi proses. Validasi ini dilakukan saat ada
perubahan formulasi, lokasi produksi, alat produksi, jumlah tiap produksi serta
saat ditemukan batch/produk yang tidak memenuhi syarat dan validasi ini tetap
dilakukan secara berkala walaupun tidak terjadi perubahan-perubahan tersebut.
G. Komponen Validasi
Validasi memiliki komponen sebagai berikut:
1. Fasilitas / bangunan
2. Operator/personalia
-

Persiapan validasi :

a. Kualifikasi/pendidikan
b. Tugas dan tanggung jawab (tugas rutin dan tim validasi)
c. Pengamatan tugas dan tanggung jawab yang dilaksanakan
d. Laporan dan kesimpulan
Kualitas dari seorang personel merupakan hal yang sangat penting
sehingga personel merupakan aset nomor 1 dalam produk kefarmasian.
3. Prosedur analisis
4. Peralatan/Kalibrasi instrumen/Sistem penunjang yang kritis
-

Persiapan validasi
a. Prakualifikasi
-

Spesifikasi masing-masing alat/instrumen dan sistem

Desain peralatan dan sistem

Prosedur operasional peralatan dan sistem

b. Kelaikan
-

Kelaikan pemasangan (IQ)

Kelaikan operasional (OQ)

Kelaikan kineja (PQ)

c. Validasi proses
-

Program validasi

Organisasi
o Tim validasi
o Satuan tugas pelaksana validasi

Kalibrasi instrumen

Kualifikasi
o Installation qualification (IQ)
o Opperational qualification (OQ)
o Performance qualification (PQ)

Prosedur
o Kalibrasi
o Pemeliharaan

o Analisis
-

Laporan dan kesimpulan

5. Bahan awal (bahan baku dan kemasan primer)

-

Persiapan validasi
a. Prosedur baku operasional (SOP)
-

Fasilitas (prosedur pembersihan dan baku pengawasannya)

Peralatan/instrument (prosedur kalibrasi)

Personalia

Pengawasan dan pemeriksaan

b. Spesifikasi
-

Spesifikasi bahan baku

Spesifikasi bahan kemasan primer

c. Prosedur analisis

Larutan pereaksi

Instrumen parameter

Penetapan kadar/potensi

Laporan dan kesimpulan

Tahap validasi bahan baku

a. Mendaftar bahan baku untuk suatu produk
b. Mencari minimal 2 supplier untuk setiap bahan baku
c. Jika supplier baru kunjungi fasilitas supplier tersebut
d. Memperoleh cuplikan dan sertifikat analisis dari supplier
e. Menetapkan spesifikasi untuk setiap bahan baku
f. Menetapkan prosedur pengujian
g. Menetapkan prosedur pengambilan cuplikan jika dibutuhkan
persyaratan khusus
h. Menetapkan kondisi penyimpanan optimum
i. Menetapkan usia simpan (self life)
j. Tantangan terhadap bahan baku

6. Tahapan pembuatan

H. Tahap Validasi
1. Rencana Induk Validasi
Mencakup program validasi (PV),yaitu matriks dan jadwal PV.
a. Menetapkan tujuan dan wawasan validasi
b. Menyusun anggota komite validasi dan satuan tugas
c. Aktivitas validasi
d. Macam/bentuk validasi
e. Menetapkan jadwal validasi
f. Dokumen validasi
Contoh Format RIV (BPOM, 2013):

2. Protokol Validasi
Merupakan dokumen tertulis untuk melaksanakan. Melakukan
validasi proses.Dengan rincian:
a. Sasaran
b. Wawasan
c. Formulasi dan komponen
d. Petaalur proses
e. Daftar dokumen yang disiapkan

f. Pengamatan selama proses

g. Prosedur pengambilan dan uji sampel
h. Jadwal pelaksanaan validasi dan tanggung jawab
i. Formulir isian untuk proses pencampuran, pengawasan dan
pemeriksaan in-process.
3. Pra-validasi
Kegiatan pra-validasi meliputi,
a. Kalibrasi
Kalibrasi dibandingkan dengan baku:
-

Harus ada protap

Harus dicatat

Harus ada program

Dievaluasi

Tera adalah alat ukur harus ditera sesuai dengan peraturan

pemerintah yang berlaku.
1) Prosedur kalibrasi
2) Sarana kalibrasi
-

Peralatan

Sistem penunjang

Lingkungan

3) Contoh obyek kalibrasi (Gruenberg Granulation Dryer)

-

Kalibrasi termokopel
o Kalibrasi Termokopel harus dilaksanakan segera
sebelum dan sesudah Kualifikasi Kinerja Oven.
o Kalibrasi dilakukan dengan cara memasukkan
secara bersamaan semua termokopel ke dalam
Beker Gelas yang berisi minyak silikon yang
dilengkapi dengan termometer standar dipanaskan
dengan menggunakan pelat pemanas dan pengaduk
otomatis sampai temperatur 230 C.

o Setelah temperatur 230 C tercapai selama 10 menit,

catat hasil dari 5 kali pengukuran pada waktu
berbeda.
o Tentukan temperatur tertinggi dan terendah pada
tiap pengukuran.
o Lakukan penghitungan perbedaan antara temperatur
tertinggi

dan

temperatur

terendah

dengan

menggunakan rumus sbb:

dT maks (1) = Maks dari (Tx(maks)-Ty(min))
Termokopel x dan y
o Tentukan juga perbedaan hasil pengukuran terbesar
antara

termokopel

yang

sedang

diukur

dan

termokopel standar sesuai dengan rumus :

dT maks (2) = Maks dari (Tstd(t)-Tx(min))
std = standar, x = termokopel
o Kriteria keberterimaan:
1. Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur
antara semua termokopel (rata-rata dT maks (1))
tidak boleh lebih dari 1,0 C.
2. Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur
antara sebuah termokopel dan termokopel
standar (rata-rata dT maks (2)) tidak boleh lebih
dari 0,5 C.

o Perhitungan

1) Rata-rata temperatur dari masing-masing

termokopel
T rata-rata = T1 + T2 + T3+ .TN/N
T =

Bacaan temperatur dari masingmasing termokopel

N = Jumlah termokopel yang digunakan

pada Temperatur Distribusi
2) Perbedaan temperatur daerah tertinggi
dan daerah terendah dari masing-masing
termokopel.
T = T hot - T cold
T = Perbedaan temperatur yang terbesar
T hot = Temperatur yang tertinggi
T cold = Temperatur yang terendah
3) Perbedaan temperatur terendah dan
temperatur setting pada tiap termokopel
T = T cold - T set point.
T = Perbedaan temperatur yang terkecil
T cold = Temperatur yang terendah
T set point = Temperature Setting yang
diatur pada alat

b. Kualifikasi
Suatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi dalam proses
yang

tervalidasi.

Kualifikasi

adalah

pembuktian

secara

terdokumentasi bahwa bangunan, utilitas, dan sistem telah

terpasang dengan benar dan sesuai dengan hasil yang diharapkan.
Terdapat 4 tingkatan kualifikasi, yaitu:
1) Kualifikasi Desain (Design Qualification / DQ)
Sebelum dilakukan kualifikasi desain hendaklah terlebih
dahulu dibuat spesifikasi dari fasilitas, system atau alat
yang akan digunakan.
2) Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification /IQ)
Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau
system penunjang telah dipasang dengan baik sesuai
spesifikasi yang ditentukan.

3) Kualifikasi Operasional (Operational Qualification / OQ)

Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau
system penunjang telah dapat dioperasikan dengan baik
sesuai spesifikasi yang ditentukan.
4) Kualifikasi Kinerja (Performance Qualification / PQ)
Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau
system penunjang dapat memberikan kinerja atau berfungsi
sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan.
Masing-masing tahap harus dilakukan secara berurutan (Mufrod,
2014).
Rekualifikasi dilakukan jika ada modifikasi atau pemindahan
fasilitas / peralatan. Modifikasi atau pemindahan harus melalui
peninjauan yang memadai dan dokumen proposal perubahan dibuat
sesuai dengan protap prosedur perubahan dengan pengesahan
pejabat yang berwenang (Mufrod, 2014).
c. Contoh format kualifikasi

d. Contoh obyek kualifikasi (Gruenberg Granulation Dryer)

1) DQ (Design Qualification)
-

Kabinet dengan pemanas (heaters)

Cek posisi pemanas
Cek kipas yang disediakan
Exhaust sistem
Verifikasi air handle
Verifikasi inlet dan outlet sistem
Cek saluran pembuangan panas untuk menghindari

ledakan/ explosion
2) IQ (Installation Qualification)
- Verifikasi urutan pemesanan yang telah disetujui
- Verifikasi pabrik pembuat alat dan suppliernya

Verifikasi model dan nomer serialnya

Verifikasi apakah ada kerusakan fisik yang terlihat
Verifikasi lokasi pemasangan dan cara pemasangan
sesuai rekomendasi dari pabrik pembuatnya

3) OQ (Operational Operational)
-

Jalankan 3 batch untuk tiap produk dan dianalisa

parameter di bawah ini :

Keseragaman zat aktif
Kadar air (moisture content)
Distribusi ukuran partikel
Tap density
Berdasarkan data tersebut tentukan end point (titik
akhir) dari proses pengeringan, misalnya kadar air
granul (harus mencapai kurang dari 2%)

4) PQ (Performance Qualification)
-

Jalankan operasi untuk tiga sampel yang berbeda

Tentukan temperatur pengeringan dan waktu dan serta
karakteristik produk

4. Validasi Proses
Validasi proses adalah kegiatan terdokumentasi untuk membuktikan
suatu proses spesifik akan secara terus-menerus menghasilkan produk
yang memenuhi spesifikasi dan sifat-sifat mutu yang telah ditentukan
sebelumnya (FDA, 1987). Validasi proses dilakukan pada sediaan padat,
cair, semipadat adalah serbuk, tablet, kapsul, krim, gel, dan salep.Sistem
pengendalian udara ruang produksi sediaan padat (kelas 3.500.000).
a. Sasaran
b. Wawasan
c. Tugas tanggung jawab tim validasi
d. Kalibrasi instrumen
e. Protokol kualifikasi (IQ, OQ, PQ).
f. Laporan dan kesimpulan
5. Laporan dan Kesimpulan Validasi

Memuat semua hasil tindakan dan proses, memuat hasil pemeriksaan

dan analisis, penilaian pemenuhan persyaratan/spesifikasi yang ditentukan.
I. ContohValidasi
Validasi Proses Pengemasan (Mufrod, 2014)
1. Tujuan
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa:
-

Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan protap Proses

Pengemasan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan
dan reproducible.

Operator kompeten

Tidak terjadi mix up antar produk dan batch

2. Hal yang Divalidasi

a. Kemasan strip / blister
-

Jumlah tablet yang dikemas disbanding jumlah tablet yang

dihasilkan

Penandaan (batch number, manufacturing date, expired date)

Tes kebocoran strip / blister

Jumlah tablet dalam strip / blister

Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)

b. Kemasan botol
-

Jumlah botol yang dihasilkan disbanding jumlah cairan yang

dihasilkan

Volume per botol

Kebocoran tutup

Kelengkapan

Validasi Pembersihan (Mufrod, 2014)

1. Tujuan
-

Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa cara

pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang.

Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negative

karena efek pencucian.

Operator yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur

pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan.

Cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan.

Misal: sisa residu dan kadar kontaminan.

2. Cara Pelaksanaan
a. Pemilihan prosedur sanitasi yang diuji
b. Pembuatan protocol validasi
c. Penetapan metode pengambilan sampel
d. Pembuatan lembar kerja validasi
e. Pelaksanaan validasi
f. Pengujian sampel
g. Penentuan criteria penerimaan
h. Membuat kesimpulan
i. Pembuatan laporan validasi
3. Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas produk/ zat aktif)
-

Bahan-bahan yang sulit dibersihan (dari pengalaman)

Produk-produk sukar larut

Produk-produk yang mengandung bahan sangat toksik, karsinogenik,

mutagenik, dan teratogenik.

Untuk bahan yang sama dipilih dosis yang lebih tinggi.

4. Kriteria Alat/Mesin yang Divalidasi

a. Peralatan/mesin baru
b. Untuk mesin yang sama (merek, jenis/tipe) hanya salah satu yang
divalidasi
c. Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda
secara berkelanjutan masing-masing mesin harus tetap divalidasi
secara terpisah.
d. Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang pemanen,
validasi bisa dilaksanakan bersama-sama

Hal-hal lain yang perlu diperhatikan:

-

Desain peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk

melakukan sampling dan lekukan-lekukan)

Teknik sampling (metode pengambilan sampel) swab test, rinse

sampling atau placebo sampling.

Formulasi :cairan, serbuk, aseptik, steril, eksipien.

Penentuan Total Residu

-

Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian.

Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yang disampel

Jika tidak ada residu yang terdeteksi, perhitungan sisa residu

menggunakan limit of detection.

5. Kriteria penerimaan sampel:

-

Seluruh sisa residu akan dicemari (tercampur) oleh produk berikutnya

Sisa residu akan tercampur secara homogeny pada produk selanjutnya.

TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terapetik

terkecil perhari sebagai bahan perhitungan.

6. Kriteria Penerimaan
Pemantauan risiko terjadinya kontaminasi silang
-

Kriteria dosis cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis
harian maksimal perhari dari produk selanjutnya

Kriteria ppm produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10

ppm cemaran produk sebelumnya.

Bersih secara visual pada pelat yang telah dibersihkan tidak terlihat
secara visual adanya sisa produk sebelumnya.

DAFTAR PUSTAKA
BPOM, 2013, Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat
yang Baik 2012, Jilid I, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik
Indonesia, Jakarta.

Chan, C. C., Herman Lam, Y. C. Lee, danXue-Ming Zhang, 2004, Analytical

Method Validation and Instrument Performance Verification, John Wiley
& Sons, Canada.
Ermer, J.H. dan McB. Miller, 2005, Method Validation in Pharmaceutical
Analysis: A Guide to Best Practice, Wiley-Vch. Verlag GmbH & Co,
Weinheim.
FDA, 1987, Prescription Drug Marketing Act, Silver Spring.
Gandjar, I.G. & A. Rohman, 2007, Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Belajar,
Yogyakarta.
Health Canada, 2009, Validation Guidelines for Pharmaceutical Dosage Forms,
Drug Good Manufacturing Practices Unit, Canada.
ICH, 1995, Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology,Q2 (R1).
Mufrod, 2014, Bahan Ajar Validasi, Fakultas Farmasi UGM, Yogyakarta.