Pedoman Praktis Klinis

Kanker Anal: ESMO Pedoman Praktis Klinis untuk diagnosis,

pengobatan dan tindak lanjut
R. Glynne-Jones1, JMA Northover2 & A. Cervantes3V Atas nama Kelompok Kerja Pedoman ESMO *

Insidensi
Kanker dubur epidermoid adalah penyakit yang jarang ditemukan dan membutuhkan
pendekatan tim spesialis multidisiplin untuk mendapatkan hasil akhir yang optimal. Angka
kejadian tahunan didapatkan 1 dalam 100 000, lebih tinggi pada wanita dan jumlahnya
semakin meningkat. Kelangsungan hidup lima tahun berikutnya di Amerika Serikat adalah
sekitar 62% pada tahun 1980-an,dan telah berubah sedikit dalam dua dekade terakhir.
Etiologi
Kanker anal sangat terkait dengan infeksi human papilloma virus (HPV). Dengan
menggunakan Polymerase chain reaction (PCR),kehadiran genom HPV dapat diidentifikasi
pada 80% -85% kasus. Faktor risiko penting lainnya termasuk manusia dengan
immunodeficiency virus (HIV), penurunan immunitas pada penerima trasplantasi dan riwayat
merokok. Virus Herpes simpleks (HSV) mungkin memainkan peran sekunder dalam
progresifitas penyakit.Kebiasaan diet, penyakit inflamasi kronis dan adanya wasir tidak
menunjukkan predisposisinya terhadap kanker dubur epidermoid.
Riwayat sebelumnya dengan (ginekologi, limfoma atau leukemia) atau selanjutnya
keganasan (misalnya paru-paru, kandung kemih, vulva, vagina atau payudara) lebih
memungkinkan terjadi pada pasien kanker dubur. Observasi ini mungkin mencerminkan
kecenderungan genetik dalam beberapa individu, sementara di lain sinkron atau
metachronous, tumor epidermoid multisenter terkait dengan infeksi HPV.
Patologi dan Biologi
Terdapat perubahan spectrum neoplastik dalam dan di sekitar anus, termasuk tiga tahap
neoplasia jinak intraepitel (AIN) dan keganasan invasif.
Intraepithelial Anal neoplasia
AIN secara konvensional dibagi menjadi tiga kelas. AIN hadir dalam30% -40% dari laki-laki
yang berhubungan seks dengan laki-laki (MSMs). Progresifitas dari AIN 1 dan 2 ke AIN 3
adalah jarang, seperti perkembangan dari AIN 3 menjadi keganasan invasif pada pasien
dengan imunokompeten, sementara itu lebih mungkin terjadi pada pasien dengan
imunosupresi, dan dipengaruhi oleh seropositif HIV, jumlah CD4 yang rendah dan serotipe
infeksi dari HPV dan terapi imunosupresi.

Anatomi
Lubang anus memanjang dari persimpangan anorektal ke margin anal; sekitar titik tengahnya
garis dentate menandai persimpangan antara epitel skuamosa dan epitel mukosal. Tepat di
atas garis dentate terdapat zona epitel transisional, di bawahnya kanal yang dilapisi oleh
epitel skuamosa non-keratinisasi, yang menyatu dengan kulit perianal. Margin anal adalah
pigmentasi kulit yang mengelilingi lubang anus, meluas secara lateral hingga mencapai radius
5 cm.
Drainase limfatik bervariasi di berbagai bagian dari kanal. Drainase yang proksimal
adalah untuk nodus perirectal sepanjang arteri mesenterika inferior. Kelenjar getah dari tepat
di atas garis dentate mengalir ke nodus pudendal interna dan ke sistem iliaka interna. Infradentate dan kulit perianal mengalir ke inguinal,femoral dan nodus iliaka eksternal.
Presentasi
Kecil, kanker awal terkadang didiagnosis secara kebetulan setelah pembuangan tag anal.
Lesi yang lebih advance biasanya ditemukan dalam lubang anus distal, dan dapat juga
ditemui dengan kombinasi massa, ulkus yang tidak sembuh-sembuh, rasa sakit, perdarahan,
gatal, discharge dan inkontinensia tinja. Lesi yang jarang ditemukan,biasanya diraba
pertamanya oleh pasien.Lesi mencurigakan harus selalu dibiopsi.
Diagnosa
Sejarah yang relevan untuk memperoleh gejala dan faktor predisposisi harus
didokumentasikan. Proktoskopi dan pemeriksaan di bawah pengawasan anestesi yang
memfasilitasi biopsi dan klarifikasi hubungan antara anatomi dengan struktur di sekitarnya.
Konfirmasi secara histologi adalah wajib.
Histologi
Tumor dari margin anal biasanya dapat dibedakan dengan baik,dan sebaliknya pada tumor
kanal. Grading telah dijadikan patokan kepada pengamat variabilitas, dan heterogenitas yang
cukup terlihat pada tumor yang lebih besar Reproduksibilitas biopsi kecil bisa jadi
dipertanyakan. Tumor dengan derajat tinggi telah dianggap memiliki prognosis yang lebih
buruk, tetapi hal ini belum dapat dikonfirmasi dari analisa multivariat. Sub-klasifikasi
histology seperti basaloid, transisi, bulat dan sel kanker cloacogenic tidak memiliki
hubungan yang pasti terhadap penanganan . Beberapa penulis melaporkan bahwa subtipe
basaloid jika dibandingkan subtipe skuamosa memiliki resiko yang lebih tinggi untuk
mendapatkan penyakit metastasis
Staging dan Penilaian resiko
Riwayat dan tingkat metastasis jauh yang rendah berarti kanker dubur biasanya berkesan
terhadap pengobatan loco-regional
Pemeriksaan fisik termasuk pemeriksaan colok dubur (DRE) dan pemeriksaan vagina
harus dapat menentukan lokasi dan ukuran dari tumor primer dan keterlibatan nodal.
2

Penilaian klinis yang berhati-hati terhadap nodus inguinalis adalah sangat penting.
Pemeriksaan fisis lebih definitif jika dilakukan di bawah pengawasan anestesi umum,
Pementasan lokal harus mencakup magnetic resonance imaging(MRI) dari pelvis. Metastasis
jauh, harus dinilai dengan computerized tomography (CT) dada dan perut.
Kanker dubur jarang terjadi, dan faktor-faktor yang mempengaruhi hasil dan kelangsungan
hidup jangka panjang telah terbukti sulit untuk dipelajari dengan analisis multivariat. Peran
dari faktor prognostik terhadap kanker dubur hanya dilaporkan dari empat penelitian acak
yang terkecil yang telah diterbitkan, yang menunjukkan bahwa ulserasi kulit serta jenis
kelamin dan status nodal merupaka hal yang penting, namun bukan ukuran dari tumor. Kami
menekankan bahwa faktor prognostik memerlukan validasi. Penelitian EORTC 22.861 dan
RTOG 9811 telah meletakkan beberapa hipotesis berdasarkan ukuran dan status nodal, yang
terlihat mampu membedakan hasil akhir, tetapi faktor faktor ini perlu divalidasi pada dataset
uji coba besar lainnya.

Sistem staging klinid TNM didasarkan pada ketepatan dalam penilaian ukuran (Tstage), Keterlibatan daerah kelenjar getah bening (N) dan penyebaran metastasis
(M).
Status nodal didasarkan dari jarak dari situs utama dibandingkan dari jumlah node
yang terlibat-lihat Tabel 1. Keterlibatan Nodal pada lesi kanal anus berbeda dari
tumor marjin anal
Sebuah cut-off dari 4-5 cm telah diusulkan sebagai ukuran yang membedakan
prognosis yang baik dan buruk.
Tingkat regresi tumor (> 80%) setelah kemoradiasi primer memungkinkan prediksi
kelangsungan hidup bebas-kolostomi (CFS) dan kelangsungan hidup bebas-penyakit
(DFS).

Penanda Biologis
Skuamosa Cell Carcinoma Antigen (SCCAg) merupakan penanda tumor yang diperlihatkan
dari karsinoma lubang anus, namun utilitas klinis dalam mendiagnosis dan tindak lanjut
masih kontroversial. Baru-baru ini sebuah penelitian retrospektif dari Inggris menyarankan
Tingkat SCCAg awal sebelum pengobatan tampaknya terkait dengan stadium tumor dan /
atau status nodal, dan mungkin membantu dalam membimbing perencanaan volume sasaran.
poin umum

Pasien harus diuji untuk infeksi yang relevan, dan keganasan lainnya.
Pasien harus dinilai status kinerja, fungsi ginjal, dan co-morbiditas medis lainnya
sebelum memulakan pengobatan.
Penilaian serviks, vagina dan vulva disarankan pada pasien perempuan, termasuk
skrining untuk vagina dan kanker serviks (dan penis pada pria), karena peran umum
HPV pada tumor ini.
Tes HIV dianjurkan kepada setiap pasien dengan gaya hidup yang beresiko tertular
infeksi HIV.
Merokok dapat memperburuk toksisitas akut selama perawatan dan menyebabkan
hasil yang lebih buruk dalam hal DFS dan CFS. Setiap upaya harus dilakukan untuk
memastikan pasien berhenti merokok sebelum mendapat terapi.
Perbankan Sperma harus didiskusikan sebelum memulai pengobatan pada pasien lakilaki yang ingin mempertahankan kesuburan.
Wanita pre-menopause harus diberitahu bahwa mereka mungkin akan kehilangan
kesuburan dan terapi pengganti hormon mungkin tepat pada mereka yang telah
diinduksi dengan menopause dini
Sebuah kolostomi defungsi harus dipertimbangkan terhadap pasien dengan
keterlibatan transmural vagina l (beresiko pengembangan fistula anorektal-vagina),
atau inkontinensia feses

Pementasan radiologi
Modalitas pencitraan yang tersedia adalah CT, MRI, endo-anal USG (EUS) dan scan
positron emission tomography (PET) .Dengan ini dapat memungkinkan penilaian lokal yang
meluas termasuk melihat keterlibatan struktur lain, keterlibatan node dan metastase yang
jauh.

Penentuan status loco-regional kelenjar getah bening mungkin tidak

akurat. Node yang terlibat sering kali teraba secara klinis, tetapi
sejarah studi patologi, menggunakan 'clearing' teknik,
menunjukkan bahwa hampir setengah dari semua kelenjar getah bening yang terlibat
adalah berdiameter <5 mm.
Minimal disarankan pasien menjalani CT dada,
perut dan panggul sebagai pementasan untuk penyakit metastasis.

MRI saat ini ,merupakan modalitas pilihan untuk menilai loco-regional dari penyakit,
tetapi USG dapat berguna untuk lesi yang lebih kecil
PET / CT dengan fluorodeoxyglucose (FDG-PET / CT) telah direkomendasikan
dalam National Comprehensive Cancer Network sebagai guideline terapi pada saat
ini,karena memiliki sensitivitas yang tinggi dalam mengidentifikasi kelenjar getah
bening yang terlibat, dan lebih spesifik pada pasien dengan imunokompeten

Pengobatan Primer
Operasi sebagai pengobatan primer
Sampai pertengahan 1980-an operasi merupakan asas dalam pengobatan.Eksisi lokal adalah
(dan) biasanya dilakukan untuk tumor kecil di daerah margin anal, yang bersifat dengan cara
yang sama dengan kanker kulit di tempat lain; Prosedur ini belum terbukti effektif untuk
tumor kecil di area kanal.Eksisi Abdominoperineal sebelumnya direkomendasikan untuk
semua tumor lainnya. Pembedahan dikaitkan dengan kegagalan lokal hingga setengah dari
kasus, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun di wilayah 50% -70%
Eksisi bedah tetap menjadi standar untuk kanker T1 dari Margin anal (yaitu di mana
fungsi sfingter tidak akan dikompromikan oleh reseksi bedah yang memadai).
Pengobatan non-bedah
Rekomendasi didasarkan dari hasil daripada 3 tahap I, 13
Tahap II dan 6 tahap III secara acak (EORTC 22.861,
UKCCCR ACT I, RTOG 87-04, 98-11 RTOG, ACCORD-03,
CRUK ACT II).
Untuk tumor kecil (T1), beberapa peneliti telah menggunakan
Sinar radioterapi eksternal saja, diikuti dengan peningkatan volume kecil
baik dengan foton, elektron atau implantasi interstisial.
Sebaliknya, Nigro et al. dan Cummings et al. melaporkan bahwa
CRT, dengan penambahan mitomycin C (MMC) ke 5fluorouracil (5FU), menunjukkan hasil kontrol lokal yang sangat baik pada
tumor kecil
Penelitian Tahap II selanjutnya dengan kemoradiasi telah
Menunjukkan keuntungan dosis radiasi total yang relative rendah (30-45 Gy) yang
dikombinasikan dengan 5FU dan MMC.
Studi acak terkontrol di Eropa telah menunjukkan bahwa kemoradiasi sinkron
(SCRT), sebagai modalitas primer, lebih unggul berbanding radioterapi sahaja.
Percobaan orang Eropa sebelumnya telah menganjurkan 6 minggu jeda diikuti
kemoradioterapi (CRT) dengan dosis 45 Gy sebelum berikutnya ditingkatkan ke 15
Gy.
Percobaan EORTC berikutnya telah menggunakan Prolonged Venous Infusion (PVI)
dari 5FU, dan mengurangi jarak waktu selama 2 minggu.
Studi RTOG tahap III membandingkan 5FU dengan kombinasi 5FU dan
MMC dalam radioterapi (dosis median 48 Gy), dan tidak menggunakan celah yang
direncanakan, tetapi mendorong terjadinya respon yang buruk dengan lebih 9 Gy.
Penelitian ini menegaskan keunggulan kombinasi MMC dan 5FU.
5

Studi percontohan Inggris ACT II menyarankan penggunaan tiga obat Kombinasi

(MMC, 5FU dan cisplatin) kurang dapat ditoleransi,dan terkait dengan morbiditas
yang cukup, yang tidak akan memungkinkan rejimen dibawa ke tahap berikutnya pada
percobaan tahap III
Masih belum jelas apakah peningkatan dosis radiasi
> 50 Gy pada pasien dengan kanker dubur stadium lanjut yang
menerima terapi modalitas apabila dikombinasikan akan meningkatkan
hasil akhir-terutama jika celah yang direncanakan digunakan.
Kemoterapi neoadjuvant (NACT) belum membuktikan pembaikan baik terhadap locoregional maupun kontrol yang jauh, dan CFS secara signifikan adalah buruk. NACT
tidak boleh diberikan di luar uji klinis [I]
Percobaan UK ACT II mengerjakan jadwal secara kontinu 50,4 Gy dalam 28 fraksi
harian, dan tidak tampak perbedaan dalam hal kelangsungan hidup secara
keseluruhan (OS) atau RFS, pabila MMC diganti dengan cisplatin.

Rekomendasi

Eksisi lokal dapat dipertimbangkan untuk tumor kecil yang berdeferensiasi-baik dari
margin anal (T1 N0) yaitu <2 cm diameter, tanpa bukti penyebaran nodal [III]. Lesi
yang lebih luas akan memiliki risiko yang lebih tinggi terhadap penyebaran nodal.
Gabungan modalitas kemoradiasi menggunakan 5FU dan MMC direkomendasikan
sebagai pengobatan lini pertama untuk semua kasus lainnya, dengan menyelamatkan
operasi diperuntukkan bagi mereka yang gagal pada rejimen ini. Dosis radiasi harus
setidaknya 45-50 Gy dalam fase pertama pengobatan, atau dosis lebih tinggi jika
direncanakan gap untuk memungkinkan pemulihan kulit yang digunakan.
5FU dan MMC dikombinasikan dengan radioterapi lebih
dianjurkan berbanding 5FU dan cisplatin, MMC dan cisplatin, obat tunggal atau
pengguanaan tiga obat [I].
Pengobatan yang tidak terganggu, menghindari celah, dianggap secara
radiobiologically merupakan pengobatan yang paling efektif [III]. Dosis
minimal 45-50 Gy tanpa gap direkomendasikan untuk T1-2 N0.
Dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan untuk tumor yang lebih advance,terutama
jika celah yang direncanakan digunakan. Saat ini tidak mungkin untuk membuat
rekomendasi definitif (berdasarkan perbandingan antar-percobaan yang berbeda
fractionations dosis dengan atau tanpa gap) di kedua persyaratan untuk, bentuk (Sinar
eksternal atau brachytherapy) atau dosis yang sesuai untuk ditingkatkan setelah 50 Gy.

Tehnik Radioterapi Dan Lapangan Pengobatan

Definisi dogmatis dari bidang pengobatan adalah di luar lingkup dari artikel ini. Ada
perbedaan yang signifikan dalam pendekatan di Eropa, tetapi dalam perawatan umum harus
bertujuan untuk mencakupi tumor primer dan kemungkinan keterlibatan nodul di situs
manapun dalam volume dosis tinggi.
6

Kelenjar getah bening inguinalis harus secara resmi dimasukkan dalam bidang radiasi
pada sebagian besar kasus, bahkan tanpa adanya bukti keterlibatan yang jelas. Insiden
keterlibatan nodul meningkat dengan meningkatnya ukuran tumor primer dan setidaknya
20% pada pasien dengan penyakit T3. Namun, beberapa dokter dapat mengobati
ketidakterlibatan secara klinis kelenjar inguinal hanya dalam keadaan tertentu (penyakit
primer misalnya T3-4, lokasi tumor primer dalam kanal, <1 cm dari lubang anus atau jika ada
keterlibatan Pelvic lymph node (pada CT atau Kriteria MRI).
Beberapa penulis telah menganjurkan PET untuk menentukan dosis yang diperlukan
untuk kelenjar getah bening inguinal; positif PET node diasumsikan terlibat, namun
keterlibatan secara subklinis tidak bisa dkesampingkan bahkan jika hasil PET negatif. Mereka
menyarankan dosis di wilayah 36 Gy mungkin cukup untuk nodus PET-negatif bahkan jika
node ini diperbesar pada kriteria CT. Namun, spesifitas PET masih belum diketahui karena
kanker dubur biasanya tidak diobati dengan pembedahan (jadi tidak ada konfirmasi jaringan
yang memungkinkan).
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa toksisitas akut dan akhir dapat dikurangi
dengan teknik yang lebih canggih dan tehnik penghantaran radiasi yang kompleks.
Kemoradiasi Pasca Operasi
Kemoradiasi pasca operasi harus dipertimbangkan pada pasien yang menjalani eksisi tag kulit
perianal yang mana kesempurnaan eksisi tidak dapat dijamin, atau dalam kasus ini margin
yang sempit, dan tidak layak untuk re-eksisi.Indikasi lain ditemukan pada kasus yang jarang
terjadi ,ketika operasi radikal merupakan pengobatan primer dan reseksi margin diikuti
reseksi bedah yang terlibat,
Toksisitas dan perawatan suportif selama radioterapi

Pasien harus dievaluasi, dan jumlah darah lengkap( CBC) harus diperiksa setiap minggu
jika mitomycin digunakan, oleh karena CRT dikaitkan dengan risiko tinggi terjadinya
toksisitas hematologis.
Pasien harus diberitahu tentang efek negatif dari merokok sebelum kemoradiasi dimulai.
Merokok dapat memperburuk toksisitas akut selama pengobatan dan mengarah ke hasil
yang lebih buruk dalam hal DFS dan CFS. Setiap upaya harus dilakukan untuk
memastikan pasien berhenti merokok sebelum terapi.
Toleransi terhadap pengobatan dapat dimaksimalkan dengan antibiotik, anti-antijamur,
anti-muntah, analgesia, perawatan kulit, saran tentang gizi dan dukungan psikologis.
Dianjurkan. penggunaan post-terapi vaginal dilator pada perempuan yang aktif secara
seksual

Evaluasi respon
Respon klinis harus dinilai pada 6-8 minggu setelah selesainya pengobatan. Pada saat ini 60%
-85% pasien dapat menyelesaikan respon klinis. Andalan evaluasi klinis bergantung pada
DRE, dan pemeriksaan yang cermat dari daerah inguinal.
7

MRI dapat melengkapi penilaian klinis, dan bertindak sebagai baseline yang berguna.
Namun, MRI dapat melebihkan-tahap kelainan yang diamati , dan harus digunakan
dalam konteks dengan temuan klinis
Regresi parsial yang baik dapat dikelola dengan follow-up yang lebih untuk
memastikan bahwa sudah terjadinya regresi lengkap , yang mungkin mengambil masa
selama 3-6 bulan. Sebuah operasi penyelamatan mengenai keputusan dapat
ditangguhkan dengan aman dalam keadaan ini.
Risiko radionecrosis harus diingat ketika mempertimbangkan biopsi.
Residu atau 'recurrent' tumor harus dikonfirmasi histologis sebelum
mempertimbangkan untuk melanjutkan ke operasi radikal.
Respons lengkap pada PET / CT pada 8 minggu setelah kemoradiasi dapat
memprediksi hasil jangka panjang.

Tindak Lanjut Dan Pengawasan

Pasien dalam remisi lengkap pada 8 minggu harus dievaluasi setiap 3-6 bulan untuk jangka
waktu 2 tahun, dan 6-12 bulan sampai 5 tahun, dengan pemeriksaan klinis termasuk DRE dan
palpasi kelenjar inguinal.
Pasien cenderung kambuh pada loco-regional dibandingkan pada situs yang jauh. CT
scan regular untuk pengawasan metastasis pada percobaan luar masih kontroversial, karena
belum terbukti manfaat reseksi dari metastasis seperti pada kejadian kanker kolorektal.
Kualitas hidup
Data pada kualitas jangka panjang hidup jarang, tetapi tampaknya memuaskan kepada pasien
meskipun terjadinya gangguan objektif terhadap fungsi sphincter. Kontinensia lengkap
didapatkan pada sebagian besar pasien (56%). Beberapa upaya harus dilakukan untuk
mendokumentasikan kualitas hidup dan efek akhir terapi.
Penatalaksanaan
Pasien dengan penyakit lokal yang persisten / progresif harus dipertimbangkan untuk
dilakukan salvage surgeri dengan eksisi abdomino-perineum. Biopsi dan restaging untuk
penyakit metastasis dianjurkan sebelum beralih ke tindakan operasi. PET / CT mungkin
memiliki peran tertentu dalam menyingkirkan kecurigaan penyakit jauh sebelum
melanjutkan ke tindakan operasi. Operasi diikuti dengan kemoradiasi sering kali kompleks
dan mungkin memerlukan keterlibatan rekan-rekan sejawat dari bagian lain termasuk urologi,
ginekologi dan bedah plastik.

Pengobatan paliatif
Sebaliknya pasien yang sehat dengan metastasis simptomatik atau penyakit berulang yang
tidak dapat dioperasi harus dipertimbangkan untuk kemoterapi, biasanya dengan kombinasi

cisplatin dan 5FU. Ada beberapa pilihan lain. Tanggapan jarang lengkap dan biasanya
berlangsung singkat.
kesimpulan
Pendekatan tim multidisiplin sangat penting untuk manajemen kanker dubur ini. Meskipun
hasil empat fase acak percobaan fase III pada kanker dubur, paradigm terapi radiasi sinar
eksternal dengan 5FU bersamaan dengan mitomycin yang dikembangkan lebih dari 30 tahun
yang lalu masih merupakan pengobatan yang standar
Oleh karena kanker dubur adalah tumor yang jarang, panel sangat percaya bahwa semua
pasien akan tertarik apabila ditawarkan untuk berpartisipasi dalam percobaan klinis ini. Uji
coba nasional dan internasional dalam hal ini Situs penyakit sedang berlangsung di seluruh
Eropa.
PubMed dan Medline yang mencari artikel yang dipublikasikan antara tahun 1990 dan
September 2009. istilah pencarian disertakan karsinoma sel skuamosa, kanker dubur, kanker
anus, Kanker margin, kelangsungan hidup, diagnosis, kekambuhan, operasi dubur,
kemoterapi, radioterapi, kemoradiasi, kemoradioterapi. Ulasan dan pedoman baru-baru ini
tersedia sebagai tercantum dalam literatur.