Mekanisme Hemostatis Normal dan Fibrinolisis

Susiyanti, Yerizal Karani

Abstrak
Hemostasis dan trombosis merupakan dua sisi mata uang yang tidak dapat
dipisahkan. Hemostasis merupakan proses fisiologis tubuh menghentikan perdarahan
dan menjaga integritas pembuluh darah setelah cedera jaringan. Trombosis adalah
proses pembentukan trombus (bekuan darah) di dalam pembuluh darah. Dalam
keadaan normal terdapat keseimbangan antara bahan-bahan prokoagulan dan anti
koagulan yang menjaga aliran darah tetap adekuat.
Abstract
Hemostasis and thrombosis are the two sides of a coin that can not be separated.
Hemostasis is the physiological process of the body to stop bleeding and maintain the
integrity of blood vessels after tissue injury. Thrombosis is the formation of a
thrombus (blood clot) in the blood vessels. Under normal circumstances there is a
balance between procoagulant materials and anti-coagulant that keeps the blood flow
remains adequate.

Pendahuluan
Hemostasis merupakan proses fisiologis tubuh menghentikan perdarahan dan
menjaga integritas pembuluh darah setelah cedera jaringan.1 Hemostasis menjaga
aliran darah dalam kondisi normal, mempersiapkan proses pembekuan darah, serta
mencegah terkumpulnya bekuan darah setiap saat ketika integritas aliran darah
terganggu.2 Trombosis merupakan penyebab utama serangan jantung dan stroke,
terjadi karena mekanisme anti koagulan terganggu secara genetik atau karena
ketidakmampuan tubuh dalam menghadapi cedera vaskular.1
Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara bahan-bahan
prokoagulan dan anti koagulan yang menjaga aliran darah tetap adekuat. Proses
koagulasi, anti koagulasi dan fibrinolisis terjadi seimbang.1,5 Fibrinolisis adalah proses
aktivitas enzym hidrolitik plasmin untuk mencerna fibrin dan fibrinogen yang secara
progresif mereduksi bekuan (trombus). Mekanisme fibrinolisis diawali dengan
konversi plasminogen, protein plasma yang bersirkulasi sebagai zymogen serine
proteinase, menjadi plasmin. Fungsi fisiologis plasmin terbatas hanya pada degradasi
klot fibrin dan molekul jaringan ikat ekstraselular. Konversi plasminogen
memerlukan plasminogen aktivator.2,5
Hemostasis
Hemostasis normal merupakan proses fisiologis untuk mempertahankan aliran
darah dalam pembuluh darah, mempersiapkan proses pembekuan darah, serta
mencegah terkumpulnya bekuan darah ketika integritas aliran darah terganggu,
melalui keseimbangan antara koagulasi dan fibrinolisis 1,2.. Terdapat tiga komponen
utama dalam sistem hemostasis, yaitu: (1) Dinding pembuluh darah (2) Faktor-faktor
koagulasi dan fibrinolitik (3) Platelet dan juga elemen darah yang lain seperti monosit
dan sel-sel darah merah.4
Pada gangguan hemostasis maka akan terjadi beberapa proses untuk menjaga
aliran darah tetap adekuat, yaitu : (1) Vasokonstriksi pembuluh darah, sehingga
diameter pembuluh darah akan menjadi lebih kecil dan aliran darah melambat, (2)
Hemostasis primer, platelet berikatan dengan kolagen pada dinding pembuluh darah
yang terpapar untuk membentuk sumbatan (plug) hemostasis beberapa detik setelah
cedera vaskular, (3) Hemostasis sekunder atau koagulasi, melibatkan beberapa faktor
koagulasi dalam suatu proses yang dinamakan kaskade koagulasi yang merubah
fibrinogen menjadi fibrin melalui proses polimerisasi, yang akhirnya membentuk
bekuan (clot) dan (4) Pembentukan bekuan dan stimulasi pertumbuhan fibroblas dan
sel-sel otot polos pada dinding pembuluh darah, dan akhirnya mulailah proses
perbaikan berupa pengrusakan bekuan darah. 1,4Konstituen darah berhubungan
dengan endotel vaskular yang mengalami kerusakan secara tidak normal. Hubungan
yang tidak normal ini akan menyebabkan terjadinya suatu trombus.8
Trombosis
Trombosis adalah proses pembentukan thrombus (bekuan darah) di dalam
pembuluh darah yang dapat menyumbat aliran darah melalui sistem sirkulalsi.
Berdasarkan triad Virchow terdapat tiga faktor yang berperan dalam patofisiologi
2

trombosis yaitu : (1) Kelainan dinding pembuluh darah, (2) Perubahan aliran darah
dan (3) Perubahan daya beku darah. Ketiga faktor tersebut saling berkaitan, tetapi
besarnya peranan masing-masing faktor tidak sama. Pada trombosis arteri, faktor
yang paling berperan adalah kelainan dinding pembuluh darah, sedangkan pada
trombosis vena yang paling berperan adalah stasis dan hiperkoagulabilitas darah.6
Proses pembentukan trombus diawali dengan diproduksinya platelet oleh sel
megakariosit sebagai suatu sel berinti dengan genom DNA (deoksiribo nucleat acid)
terbatas, tetapi berisi megakaryocyte-derived mRNA (messenger ribo nucleat acid)
dan proses translasinya dibutuhkan untuk sintesis protein. Sambungan pre mRNA (pre
mRNA splicing) yang merupakan suatu fungsi tipikal dari inti, dapat terdeteksi dalam
sitoplasma platelet. Transkriptom platelet terdiri dari lebih kurang 3000-6000
transkrip. Setelah meninggalkan sumsum tulang, platelet bersikulasi dalam darah
selama 10 hari. Fungsi utama platelet adalah menghentikan perdarahan setelah trauma
jaringan dan cedera vaskular.9
Penarikan awal platelet ke tempat cedera vaskular dimediasi oleh glikoprotein
Ib/V/IX, suatu kompleks reseptor unik yang diekspresikan di megakariosit dan
platelet. VWF merupakan ligand mayor untuk kompleks ini (gambar 1). Ketiadaan
faktor-faktor ini menyebabkan defek pada hemostasis primer dan koagulasi.10 Selain
glikoprotein Ib, beberapa reseptor kolagen dengan fungsi untuk menarik (tethering)
ditemukan pada permukaan platelet, yaitu berupa : glikoprotein VI dan Ia, suatu
bagian dari superfamili immunoglobulin.11
Setelah adesi inisial platelet pada matriks ekstraseluler, proses perbaikan
berlangsung cepat, dimediasi mediator autokrin dan parakrin, termasuk ADP
(adenosine di-phosphate), trombin, epinefrin dan TxA2 (thromboxane A2). Mediatormediator ini memperkuat (amplifikasi) sehingga berlangsunglah respons inisial
platelet dan selanjutnya akan mengambil platelet yang bersikulasi dalam aliran darah
untuk membentuk sumbatan (plug) hemostatik.11 Sebagian besar agonis yang
mengaktifasi platelet teraktivasi melalui G protein coupled respons. Jalur akhir dari
semua agonis adalah aktivasi integrin glikoprotein IIb/IIIa (IIb3) platelet yang
merupakan reseptor utama untuk adesi dan agregasi platelet.9
Beberapa substrat adesif berikatan dengan glikoprotein IIb/IIIa. Fibrinogen
memainkan peranan penting dalam mempertahankan stabilitas trombus, dengan
ikatan glikoprotein IIb/IIIa antara platelet-platelet,vWF penting untuk memfasilitasi
ikatan interplatelet pada aliran darah yang lambat secara invitro. Platelet yang diam
(quiescent platelets) terdiri dari molekul pre mRNA yang dinamakan TF (tissue
factor), inisiator primer pada kaskade koagulasi akan merubah protrombin menjadi
trombin dan fibrinogen menjadi fibrin. Signal dependent splicing dari pre mRNA TF
memungkinkan sintesis protein TF dan selanjutnya terjadilah propagasi dan stabilisasi
trombus.9,12
Jika pembuluh darah terluka, maka kolagen pada matriks subendotel serta TF
akan terpapar pada aliran darah yang selanjutnya akan menginisiasi pembentukan
trombus. Paparan terhadap kolagen merangsang akumulasi dan aktivasi platelet,
sementara TF akan menginisiasi pembentukan trombus, merubah fibrinogen menjadi
fibrin serta mengaktivasi platelet.3

Apapun penyebab inisiasinya, trombin merubah fibrinogen menjadi fibrin,

selanjutnya bersama dengan sel darah merah, platelet dan plasminogen membentuk
suatu trombus (gambar 2).13,14,15
Secara ringkas, regulasi endotel dalam hal hemostasis dan trombosis dapat
dikelompokkan sebagai berikut :
a. Faktor platelet
Anti trombotik : NO, PGI2, ecto-ADPase
Protrombotik : sekresi vWF, faktor aktifasi platelet, ekspresi TF
b. Faktor fibrinolitik
Anti trombotik : sekresi tPA, sekresi scuPA, faktor pengikat fibrinolitik
Protrombotik : sekresi PAI-1
c. Faktor koagulasi
Anti trombotik : TM dan protein S,heparin sulfat dan GAGs lainnya, TFPI
Protrombotik : ikatan faktor IX dan X, membran fosfolipid, sekresi faktor
V
d. Faktor vasomotor
Anti trombotik ; NO, PGI2
Protrombotik : TxA2 dan endotelin.8
Trombosis dan hemostasis
Sistem hemostasis berfungsi tidak hanya mempertahankan darah pada kondisi
fisiologis tetapi juga harus bereaksi cepat terhadap cedera vaskular dengan menutupi
luka dengan bekuan fibrin.1 Platelet dibutuhkan untuk hemostasis, baik sebagai
konstituen trombosis sendiri maupun sebagai platform protein-protein koagulasi.
Pembekuan darah normal dan trombosis terjadi melalui jalur yang sama.1
Proses trombosis terdiri dari 2 tahap, yaitu hemostasis primer dan sekunder.
Hemostasis primer diawali oleh platelet yang bergerak ke arah pembuluh darah yang
cedera dan membentuk plug platelet. Tahap 2 melibatkan aktifasi sistem koagulasi
yang menyebabkan zymogen (enzim yang tidak aktif) menjadi aktif dan pada
akhirnya menyebabkan fibrin membentuk sumbatan hemostatik.14
Jalur independent aktifasi platelet
Pendapat yang menyatakan bahwa aktivasi platelet terjadi melalui 2 jalur yang
terpisah dan paralel dibuat berdasarkan penelitian pada mencit yang sudah
dimodifikasi secara genetik. Jalur pertama menyatakan bahwa paparan terhadap
kolagen subendotel akan menginisiasi aktifasi platelet dan jalur kedua menyatakan
bahwa trombin yang dibentuk faktor jaringan dinding pembuluh darah atau yang
berasal dari darah yang beredarlah yang merupakan inisiator aktifasi platelet
(gambar 3). Tergantung cedera atau penyakit yang mendasari, satu atau lebih jalur
mungkin dominan, tetapi konsekwensi aktifasi platelet pada kedua jalur adalah sama.3
Interaksi glikoprotein VI platelet dengan kolagen pada dinding pembuluh
darah yang terekspos dan glikoprotein Ib-V-IX platelet dengan faktor kolagen vWF
mengakibatkan adesi platelet pada tempat yang cedera. Interaksi glikoprotein VI dan
Ib-V-IX platelet pada inisiasi penarikan platelet, tergantung derasnya aliran darah.
Bagaimanapun, interaksi kolagen dengan glikoprotein VI dibutuhkan sebagaimana
glikoprotein Ib, suatu komponen kompleks glikoprotein Ib-V-IX. Sebagai tambahan,
4

ikatan platelet dengan kolagen membutuhkan glikoprotein VI sebagai agonis mayor

untuk inisiasi aktifasi platelet dan pelepasan granul-granul. Integrin 21 platelet
memainkan peran suportif tapi tidak esensial dalam interaksi antara platelet dengan
kolagen. Aktifasi platelet pada collagen initiated pathway ini, tidak tergantung pada
trombin.3
Faktor jaringan (TF) menstimulasi jalur kedua. Aktifasi platelet yang diinisiasi
oleh jalur ini tidak memerlukan kerusakan endotel dan tidak tergantung vWF maupun
glikoprotein VI. 17 Penelitian pada mencit memperlihatkan bahwa hanya sebagian
platelet adheren yang teraktifasi, (gambar 3C).8 Trombin mengaktifkan protease,
suatu reseptor 4 yang sudah teraktifasi (Par4 (Par1 pada manusia)) pada permukaan
platelet, selanjutnya mengaktifasi platelet dan menyebabkan pelepasan ADP,
serotonin dan TxA2 Selanjutnya agonis-agonis ini mengaktifkan platelet lainnya dan
terus berlanjut berupa amplifikasi signal pembentukan trombus. Jalur kedua ini tidak
menerangkan bagaimana platelet dilibatkan pada tempat injuri di dinding pembuluh
darah dimana kolagen tidak terpapar aliran darah. Mungkin inisiasi melibatkan sel
endotel dalam pemaparan molekul adesif yang menarik platelet ke tempat endotel
yang mengalami injuri.3
Kaskade Pembekuan
Konsep modern proses koagulasi dimulai tahun 1940 ketika Paul Owren
(1947) meneliti perdarahan diatesis pada wanita muda yang tidak dapat diterangkan
dengan 4 faktor koagulasi yang sudah dikenal saat itu, sehingga dia menduga terdapat
keterbatasan FV. Faktor-faktor koagulasi dinamai sesuai angka numerik yang
penemuannya berkembang dari tahun ke tahun. Konsep kaskade koagulasi
diperkenalkan tahun 1964 oleh Macfarlane yang diikuti model waterfall oleh Davie
dan Ratnoff tahun yang sama. Inisiasi masing-masing jalur (intrinsik dan ekstrinsik)
menghasilkan FX yang akhirnya akan melalui jalur bersama.9
2.5.1 Model air terjun (waterfall model)
Menurut waterfall model, pembentukan fibrin dapat terjadi melalui dua jalur,
yaitu jalur intrinsik dan ekstrinsik yang akhirnya akan menempuh jalur bersama
seperti yang terdapat pada gambar 4 . Proses pembekuan dimulai melalui dua jalur.
Jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya fase kontak dan pembentukan kompleks
activator F X. Kemudian jalur ini akan diaktifkannya F XII, F XI, F IX, F VIII,
HMWK, PK dan ion kalsium. Jalur Ekstrinsik terdiri dari reaksi tunggal yaitu dengan
adanya ion calcium, faktor tromboplastin oleh karena adanya pembuluh darah yang
luka, maka faktor VII akan teraktifasi menjadi F VIIa. Kedua jalur ini kemudian
bergabung menjadi jalur bersama, yaitu Faktor VIIa, IXa, ion Ca akan mengaktifkan
Faktor X menjadi Faktor Xa serta melibatkan Faktor V, Protrombin dan fibrinogen1,15
Walaupun model waterfall ini mencerminkan interaksi berbagai protein
dengan baik, tetapi kurang mencerminkan proses hemostasis secara invivo. Sebagai
contoh, kekurangan FXII, HK (high molecular weight kininogen), atau prekallikrein
tidak menyebabkan perdarahan. Dalam kondisi normal hemostasis diinisiasi oleh TF.
Jika jalur intrinsik dan ekstrinsik terpisah secara esensial, aktifasi FX oleh jalur
ekstrinsik dapat mengkompensasi kekurangan FVIII atau IX.15, 17
5

Pemeriksaan PT (protrhombin time) mencerminkan jalur ekstrinsik sementara

aPTT (activated partial prothrombin time) mencerminkan jalur intrinsik.15
Sudah sejak lama disepakati ahli bahwa koagulasi tidak terjadi dalam larutan,
tetapi terlokalisasi pada permukaan. Keuntungannya adalah bahwa koagulasi tidak
terjadi menyeluruh (diseminata), tetapi hanya pada tempat yang cedera. 18
2.5.2 Model koagulasi berdasarkan sel (Cell-Based Model of
Coagulation)
Perkembangan dalam lebih 18 tahun terakhir menunjukkan bahwa paparan
terhadap sel dengan TF pada permukaannya penting dan dibutuhkan untuk inisiasi
koagulasi darah invivo. Ini memberi keyakinan bahwa jalur intrinsik (the contact
system) tidak mempunyai fisiologis sebenarnya pada hemostasis. Bukti ini didukung
oleh kenyataan bahwa defisiensi FXII tidak menyebabkan perdarahan , sebaliknya
ketiadaan FXII dapat melindungi trombosis patologis .15
Pada model berbasis sel, hemostasis membutuhkan pembentukan platelet yang
tidak permeable dan sumbatan pada tempat cedera vaskular. Hemostasis juga
membutuhkan prokoagulan yang sudah teraktifasi sehingga proses dapat berlangsung
pada tempat yang cedera. Fragmen membrane ini berasal dari beberapa tipe sel:
lekosit, endotelium dan platelet yang memainkan peranan penting pada hemostasis
patologis (trombosis) sebagai lawan dari pembekuaan normal. 17 Kestabilan integritas
vaskular terjadi melalui empat fase koagulasi yaitu : inisiasi, amplifikasi, propagasi
dan terminasi.
Pada fase inisiasi terlokalisasi pada sel yang mengekspresikan TF, dimana
dalam keadaan normalnya ditemukan di luar pembuluh darah. FVIIa-TF
mengaktifkan sejumlah kecil FIX dan FX. Faktor, kofaktor, FVa membentuk
komplek protrombinase pada TF bearing cell. FV juga dapat diaktifkan oleh FXa atau
oleh protease non koagulasi untuk membentuk FVa yang dibutuhkan untuk perakitan
protrombinase. 10
Aktifitas tingkat rendah dari jalur TF terjadi pada setiap waktu dalam ruang
ekstra vaskular. Protein koagulasi menembus jaringan, meninggalkan vaskular dan
ditemukan di saluran kelenjar limfe dalam berbagai ukuran molekulnya. Mirip
dengan FVII yang berikatan dengan TF ekstravaskular walaupun tanpa cedera, FX
dan FIX ekstravaskular juga dapat diaktifkan ketika melewati jaringan. Proses
koagulasi memasuki tahap amplifikasi hanya jika kerusakan pada vaskular
memungkinkan platelet dan FVIII (berikatan dengan vWF) keluar ke dalam jaringan,
berikatan dengan TF bearing cell pada tempat ujungnya.15
Pada fase amplifikasi sejumlah kecil trombin yang dibentuk TF bearing
cell mempunyai fungsi penting. Fungsi utama adalah aktifasi platelet,
memaparkannya pada reseptor dan merupakan tempat ikatan faktor-faktor
pembekuan yang teraktifasi. Sebagai akibat aktifasi ini, platelet melepaskan sebagian
bentuk aktif dari FV pada permukaannya.15
Fungsi lain trombin pada fase inisiasi adalah sebagai kofaktor FV dan FVIII
pada permukaan platelet yang teraktifasi. Pada proses ini kompleks FVIII-vWF
terdisosiasi, kemungkinan vWF memediasi adesi platelet tambahan dan agregasi pada
6

tempat injuri. Sebagai tambahan, sejumlah kecil trombin mengaktifkasi FXI dan FXIa
pada permukaan platelet.15
Pada fase propagasi, sejumlah besar platelet ditarik ke tempat injuri dan
terkumpul pada permukaan platelet yang teraktifasi. Selanjutnya akan terjadi
beberapa hal, pertama : FXa yang sudah teraktifasi pada tahap inisiasi, sekarang
berikatan dengan FVIIIa pada permukaan platelet. Kedua : FIXa tambahan dapat
disuplai oleh ikatan FXIa platelet. Ketiga: karena FXa tidak dapat bergerak efektif
dari TF bearing cell ke platelet yang teraktifasi, maka FXa harus didorong langsung.
Keempat: FXa dan FVa berikatan dengan platelet selama fase amplifikasi. Akhirnya
protrombinase komplit ini membentuk trombin.15
Pada fase terminasi, ketika bekuan platelet fibrin terbentuk menutupi area
injuri, proses pembekuan harus dibatasi untuk menghindari oklusi pada area normal
sekeliling vaskular.15
Tiga tipe antikoagulan alami yang mengatur pembekuan yaitu : antitrombotik
(AT III) menghambat aktifitas trombin dan protease serine lainnya seperti FIXa, FXa,
FXIa dan FXIIa.15
Menurut Monroe DM et al tahun 2002, model koagulasi berdasarkan sel
terjadi seperti pada gambar 5. Model ini dibuat sebagai bagian penelitian yang
menggunakan monosit, fibroblast sebagai sumber TF dan platelet yang teraktifasi
pada permukaan trombin. Koagulasi terjadi melalui tiga fase, yaitu : inisiasi, priming
dan propagasi.17
Selama proses hemostasis, robekan pada dinding vaskuler menyebabkan
plasma berhubungan dengan TF bearing cells. TF ini mungkin berasal dari
ekstravaskuler seperti fibroblas atau merupakan bagian encrypted (bentuk yang tidak
aktif) yang berasal dari darah melalui CD62 (P-selectin)/CD15 (Pselectin
glycoprotein ligand 1)mediated mechanism. FVII berikatan dengan TF dan cepat
teraktifasi oleh protease koagulan dan non koagulan, tergantung lokasi TF. FVII dan
TF mengaktifkan FX dan FIX, kemudian masing-masingnya akan memainkan
peranan berbeda. FX mengaktifasi FV pada sel TF (dapat juga oleh protease seluler
lain). Jika FXa berdifusi dari lingkungan yang terlindungi pada permukaan sel, maka
FXa dapat secara cepat dihambat oleh TFPI atau atau oleh anti trombin.
Bagaimanapun ikatan FXa dengan FV dapat menyebabkan sejumlah kecil trombin
memainkan peranan pada proses amplifikasi. FVII-TF selanjutnya dihambat oleh
TFPI bersama-sama dengan FXa. 17,18
Pada fase inisiasi FVII berikatan dengan TF mengaktifkan FIX dan juga FX.
FXa kemudian mengaktifkan FV pada permukaan TF bearing cell bersama dengan
FVa dan merubah sejumlah kecil FII menjadi FIIa.17
Pada fase primer (primary phase) sejumlah kecil trombin inisial berikatan
dengan platelet yang berikatan dengan matriks ekstravaskular pada tempat injuri yang
dimediasi vWF- kolagen. Proses ikatan protein matriks terutama kolagen, sebagian
akan mengaktifasi platelet dan melokalisasinya pada tempat TF terpapar. Trombin
meningkatkan aktifasi platelet melalui mekanisme PAR (protease activated receptor).
Terdapat sinergi antara aktifasi kolagen-platelet dan aktifasi thrombin-platelet,
sehingga aktifitas platelet lebih tinggi. Aktifasi trombin platelet menyebabkan

degranulasi yang melepaskan sebagian FVa dari granula platelet (stimulasi reseptor
kolagen platelet) pada subset populasi dengan FV yang tinggi.17
Hasil akhir fase priming adalah platelet yang sudah teraktifasi yang berikatan
secara cepat dengan kofaktor Va dan VIIIa sebagaimana FIXa. 17
Pada fase propagasi FIXa dibentuk oleh ikatan FVII/TF menjadi platelet aktif
dan selanjutnya mengaktifkan FX. FXa ini disuplmentasi oleh FIXa yang dibentuk
pada permukaan platelet oleh FXI a. Selanjutnya FXa bergerak langsung ke kompleks
yang sudah terlindungi dengan FVa menyebabkan pembentukan sumbatan thrombin.17
BAB III
FIBRINOLISIS
Fibrinolisis adalah proses aktivitas enzym hidrolitik plasmin untuk mencerna
fibrin dan fibrinogen yang secara progresif mereduksi bekuan (trombus). Mekanisme
fibrinolisis diawali dengan konversi plasminogen, protein plasma yang bersirkulasi
sebagai zymogen serine proteinase, menjadi plasmin. Fungsi fisiologis plasmin
terbatas hanya pada degradasi klot fibrin dan molekul jaringan ikat ekstraselular.
Konversi plasminogen memerlukan plasminogen aktivator. Pada normal plasma,
plasma tidak mempunyai kemampuan untuk mendegradasi klot fibrin bila tidak
mendapat plasminogen aktivator dari jaringan atau plasma itu sendiri.Ini terbukti
dengan membiarkan darah pada tabung gelas akan terjadi koagulasi, karena
plasminogen aktifator tidak tersedia.25,32,33
3. 1 Fibrinogen dan produk fibrin degradasi.
Awalnya, Plasmin akan mendegradasi terminal karboksil dari rantai A dan
dan domain pertama dari rantai B. Degradasi ini menghasilkan fragment X yang
masih mempunyai kemampuan koagulasi. Fragment X kemudian dapat dipotong
menjadi fragmen Y dan fragmen D. Kemudian fragmen Y dapat dipotong menjadi
fragment D dan fragment E. 25,31,32,33
Namun degradasi fibrin yang telah cross-linked berbeda . Pertama,
degradasi fibrin akan berjalan lambat karena adanya ikatan kovalent yang ekstensif
dan stabilisasi oleh faktor XIII membuat sulit untuk plasmin mencapai lokasi di
degradasi. Kedua, produk degradasi mempunyai struktur yang unik sehingga
terbentuk ikatan covalent dan non-kovalent yang mempertahankan fibrin monomer.
Setelah fibrin klot terdegradasi, plasmin mentargetkan domain E dan D dari coiledcoil. Degradasi ini akan menghasilkan fragment dengan ukuran yang berbeda beda,
sehingga kehilangan integritas polimer fibrin. Degradasi yang komplit akan
menghasilkan bentuk dimerik dari fragment D yang dikenal sebagi D-Dimer. D-dimer
adalah produk degenerasi fibrin yang berguna untuk mengetahui abnormalitas
pembentukan bekuan darah atau kejadian trombotik dan untuk menilai adanya
pemecahan bekuan atau proses fibrinolitik.31
3.2 Struktur plasminogen dan formasi plasmin.
Plasminogen disintesis di hati. Plasminogen bersirkulasi di plasma dengan
konsentrasi 200 mcg/l dan mempunyai waktu paruh 2 hari. Pada keadaan patologis
8

dimana terjadi aktivasi sistim fibrinolisis waktu paruhnya menjadi menjadi sangat
singkat
Struktur genetik plasminogen telah diketahui secara lengkap. Rantai DNA-nya
mempunyai urutan regulasi untuk transkripsi yang mirip dengan urutan regulasi
transkripsi protein reaktan pada fase akut. Sehingga Ekspresi plasminogen juga akan
meningkat pada proses inflamasi.12
Pada keadaan nonfisiologis glu-plasminogen akan auto-digest menjadi lysplasminogen yang mempunyai waktu paruh lebih pendek. Namun mempunyai
affinitas terhadap fibrin dan glu-Plasminogen lebih kuat dibanding lys-plasminogen.
3.3 Mekanisme inhibisi fibrinolitik pada plasma dan jaringan
Ada beragam jenis inhibitor terhadap fibrinolisis di plasma, sel darah, jaringan
dan jaringan ikat. Inhibitor alammiah ini dapat bekerja langsung pada plasmin atau
menghambat konversi plasmin dari plasminogen. Pada plasma, 10% dari protein
adalah serine proteinase inhibitor dan ada beberapa yang dapat meninaktifkan serine
proteinase pada sistim fibrinolisis dengan membentuk kompleks yang irreverisbel.
Saat plasmin terbentuk , 2-antiplasmin akan membentuk kompleks dengan plasmin
sehingga menjadi tidak aktif. Selain 2-antiplasmin ada beberapa serine proteinase
inhibitor yang bekerja pada plasmin; 1-antitrypsin, 2-macroglobulin, antithrombin
III, dan C-1 esterase inhibitor. Namun secara klinis inhibitor-inhibitor ini tidak terlalu
significant dan kemungkinan baru menjadi bermakna bila 2-antiplasmin sudah
habis.25,33
3.3.1 2-antiplasmin
Struktur 2-antiplasmin terdiri dari 452 asam amino dengan site aktifnya di
posisi Arginine346-Met347. Protein ini disintesis di hati , tapi juga ditemukan pada
granula-ntrombosit. Konsentrsi lokal dari 2-antiplasminmempunyai peran penting
dalam mempertahankan thrombus dari degradasi plasmin. 2-antiplasmin akan
berikatan dengan fibrin klot secara kompetitif dengan plasmin. Setelah berikiatan
dengan fibrin kot maka akan membuat ikatan dengan faktor XIII dan polimer fibrin.
Jadi 2-antiplasmin anti plasmin menghambat fibrinolisis denga 2 cara : pertama
dengan berikatan langsung dengan plasmin, kedua dengan kompetitif inhibisi pada
fibrin klot. 25,33
3.3.2 Plasminogen Activator Inhibitor (PAI)
Sekurang-kurangnya ada 4 PAI, PAI-1-4 yang telah ditemukan. PAI-1 terdiri
dari 60% dari total PAI yang ada dan memiliki peran penting dalam meregulasi
fibrinolisis. Peningkatan kadar PAI-1 dalam plasma diasosiasikan dengan
peningkatan risiko thrombosis. Sampai saat ini, PA-1 dan PA-2 yang mempunyai
peran yang dominan dalam meregulasi sistim fibrinolisis. 25,33
Peningkatan kadar PAI-1 meningkatkan risiko penyakit vaskuler.
Sintesis PAI-1 diregulasi ditingkat transkripsi dan dapat diunduksi oleh
lipopolisakarida, interleukin-1, TNF-, TGF, basic fibroblast gowth factor ,

thrombin dan VLDL, Lp-a dan angiotensin-2. Trombosit dapat meninduksi pelepasan
PAI-1 dari endotel dengan mensekresi TGF.25,33
3.4. Plasminogen Aktivator
Proses aktivasi plasmin dapat berlangsung melalui 3 jalur : (1) Sistim
aktivator intrinsik, (2) Sistim aktivator ekstrinsik (3) Sistim aktivator eksogen. Sistim
aktivasi eksogen menjadi perhatian penting dalam keadaan sindroma koroner akut
dengan elevasi segmen ST.
3.4.1 Sistim aktivator intrinsik
Badan manusia telah berevolusi sedemikian rupa sehingga dapat mengenal
benda asing yang sebagian besar bermuatan negatif. Muatan negatif pada permukaan
tersebut akan mengaktifkan jalur intrinsik dari koagulasi yang dimulai dengan faktor
XII (faktor hageman), prekalikrein, high molecular weight kininogen (HMWK),
faktor XI. Plasmin, faktor XIIa dan kalikrein dapat mengaktivasi scu-PA secara lokal
pada permukaan thrombus Faktor koagulasi intrinsik berperan pada fibrinolisis
dengan mengakitifkan prourikinase, plasminogen aktivator.33
3.4.2 Sistim aktivator ekstrinsik
Pada tubuh, ada dua sistim aktivator ekstrinsik yang dominan, tissue type
plasminogen aktivator (t-PA) dan urokinase type (u-PA) plasminogen aktivator.
Plasminogen aktivator ini mempunyai struktur dan karakteristik yang unik sehingga
mempengaruhi spesifisitas dan rate pembentukan plasmin.
Ada beberapa hipotesa tentang fibrin-spesifik aktivitas dari urokinase.
Pertama, kemampuan katalitik enzim diinhibisi oleh inhibitor sirkulasi dimana
inhibisi ini akan ditanggulangi dengan adanya plasmin. Kedua, glu-plasminogen akan
mengalami perubahan konformasi menjadi molekul yang spesifik untuk fibrin saat
berikatan dengan fibrin yang terdegradasi. Hipotesa berikut, scu-merupakan zymogen
yang tidak mempunyai aktivitas untuk palsminogen. Pada keadaan ini, pemotongan
plasminogen menjadi plasmin hanya terjadi setelah scu-PA diubah menjadi tcu-PA.35

BAB IV
KESIMPULAN
1. Hemostasis normal merupakan proses fisiologis untuk mempertahankan aliran
darah dalam pembuluh darah ,mempersiapkan proses pembekuan darah, serta
mencegah terkumpulnya bekuan darah ketika integritas aliran darah terganggu,
melalui keseimbangan antara koagulasi dan fibrinolisis..
2. Trombosis adalah proses pembentukan trombus( bekuan darah) didalam
pembuluh darah yang dapat menyumbat aliran darah melalui sistem sirkulalsi.
3. Fibrinolisis adalah proses aktivitas enzym hidrolitik plasmin untuk mencerna
fibrin dan fibrinogen yang secara progresif mereduksi bekuan (trombus).

10

4.

Hingga saat ini belum ada agen fibrinolitik tunggal yang dapat mengatasi
fibrinolisis dengan risiko perdarahan yang minimal.
5. Secara global, Streptokinase merupakan agen fibrinolitik yang paling banyak
digunakan merupakan agen fibrinolitik pertama dengan biaya terjangkau dan
risiko perdarahan intrakranial paling rendah.

DAFTAR PUSTAKA
1.

Hakim, Naday S, Canelon, Ruben. Haemostasis in surgery. Imperial College

Press 2007 : 95-6
2.
Barbara AK, Simon D, Andrew IS. Hemostasis, thrombosis, fibrinolysis and
cardiovascular disease, In : Braunwalds disease, a textbook of cardiovascular
medicine. 8th ed. Philadelphia 2007: 2049-75
3.
Furie B, Furie BC. Mechanism of thrombus formation. N Engl J Med 2008;
359: 938-49
4.
Kumar V, Abbas A, Faousto N, Robbins, Cotran. Pathologic basis of disease.
th
7 ed. Philadelpia, Elsevier 2005 : 105-22
5.
Becker RC, Fintel DJ, Green D. Antithrombotic therapy.. Professional
Communication. 2th ed. New York 2002: 13-20
6.
Setiabudi RD. Patofisiologi trombosis. Dalam Hemostasis dan trombosis.
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta 2007 : 34-7
7.
Collman RW. Are hemostasis and thrombosis two sides of the same coin? N
Engl J Med 2006; 203: 493-95
8.
Harker LA, Mann KG. Thrombosis and fibrinolysis. In Cardiovascular
Thrombosis. 2th ed. Lippincott-Rayen Philadelphia1998 : 3-22
9.
Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med
2007; 357 : 2482-904
10.
Holtkotter O, Nieswandt B, Smyth N. Integrin alpha 2 deficient mice develop
normally, are fertile, but display partially defective platelet interaction with
collagen. J Biol Chem 2002; 277: 10784-94
11.
Ruggeri ZM. Platelets in atherothrombosis. Nat Med 2002; 8 : 1227-34
12.
Schwerts H, Tolley ND, Foulks JM, Denis MM, Risenmay BW, Buerke M, et
al. Signal-dependent splicing of tissue factor pre-mRNA modulates the
thrombogenecity of human platelets. J Exp Med 2006; 203: 2433-40
13.
Lafferty JC, McCord DA, Homayuni AR. Thrombolitic agents. In Cardiology
secrets.Hanley &Belfus Inc. Philadelphia 1995; 231-34
14.
Duval WL, Vorchheimer DA, Fuster V. Thrombogenesis and antithrombotic
therapy, In : Hursts The Hurt..11th ed. The McGraw-Hill Companies, New York
2004: 1361-1418
15.
Riddel JP, Aouizerat BE, Miaskowski C, Lillicrap DP. Theories of blood
coagulation. Journal of pediatric oncology nursing 2007 ; 24 : 123-131
11

16.

Moncada S. Adventures in vascular biology; a tale of two mediators. Philos

Trans R Soc Lond B Biol Sci 2006; 361: 735-59
17.
Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Platelets and thrombin generation.
Arterioscler Tromb Vasc Biol 2002; 22: 1381-1389
18.
Dubois C, Panicot Dubois L, Merrill SG, Furie B, Furie BC. Glycoprotein VI
dependent and independent pathways of thrombus formation in vivo. Blood 2006;
107: 3902-6
19.
Brass LF, Zhu L, Stalker TJ. Minding the gaps to promote thrombus growth
and stability. J Clin Invest 2005; 115:3385-92
20.
Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M. Targeting coagulation factor XII
provides protection from pathological thrombosis in cerebral ischemia without
interfering with hemostasis. J Exp Med 2006;203:513-8.
21.
Baugh RJ, Broze GZ Jr, Krishnaswamy S. Regulation of extrinsic pathway
factor Xa formation by tissue factor pathway inhibitor. J Biol Chem
1998;273:4378-86.
22.
Pedicord DL, Seiffert D, Blat Y. Feedback activation of factor XI by
thrombin does not occur in plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:1285560.
23.

Schafer AI, Ali NM, Levine, GN, Hemostasis, Thrombosis, Fibrinolysis, and
Cardiovascular Disease, In : Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart Disease, A
Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. W. B. Saunders Philadelphia; 2001.

24.

Cannon CP, Fuster V, Thrombogenesis, Antithrombotic and Thrombolytic

Therapy, In : Fuster V, Alexander RW, ORourke RA, Roberts R King III SB,
Wellens HJJ. Hursts The Heart. 10th ed. The Mc Graw-Hill Co 2001.

25.

Greenberg CS, Orthner CL.: Blood Coagulation and Fibrinolysis, In:

Haematology

26.

Nesheim M, Thrombin and Fibrinolysis. Chest 2003;124:33s-39s

27.

Parise LV, Boudignon-Proudhon C, Kelly PJ, Naik UP. Platelets in

Haemostasis and Thrombosis, In : haemaotology

28.

Bajzar L.Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor and an Antifibrinolytic

Pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2511-2518

29.

Montalescot G, Ankri A, Vicaout E, et al. Fibrinogen after coronary

angioplasty as risk factor for restenosis. Circulation 1995; 92:31-8.

30.

Ernst E. Fibrinogen : its emerging role as cardiovascular Risk Factor.

Angiology 1994; 45:87-93

12

31.

Sane DC, Callif RM, Topol EJ, Stump DC. Bleeding during Thrombolitic
Therapy for Acute Myocardial Infarction: Mechanism and Management. Ann Int
Med 1989; 111: 1010-1022.

32.

Wiman B, The Fibrinolitic Enzyme System. Hematol/Oncology Clinics of

North America 2000; 14(2): 325-338.

33.

Dobrovolsky AB, Titaeva EV. The Fibrinolysis System: regulation of Activity

and Physiologic Function of Its Main Components. Biochemistry (Moscow)
2002; 67(1):99-108.

34.

Petersen TE, Martzen MR, Ichinose A, Davies EW. Characterization of the

gene for human plasminogen: a key pro-enzyme in fibrinolytic system. J Biol
Chem 1990;265:6104-11

35.

Young JJ, Kereiakes DJ. Pharmacologic Reperfusion Strategies for the

Treatment of ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Rev Cardiovasc Med
2003;4(4):216-227.

36.

Bell WR, Thrombolitic Solution : Therapeutic agents - Pharmacokinetic and

Pharmacodynamics. Rev Cardiovasc. Med. 2002;3(suppl 2): S34-S44

37.

Armstrong PW, Collen D. Fibrinolysis for Acute Myocardial Infarction:

Current status and New Horizons for Pharmacological reperfusion part 1.
Circulation 2001;103:2862-2866

38.

Armstrong PW, Collen D. Fibrinolysis for Acute Myocardial Infarction:

Current status and New Horizons for Pharmacological reperfusion part 2.
Circulation 2001;103:2987-2992

13