Metode

Populasi penelitian
Di Denmark semua warga negara ditugaskan nomor identifikasi pribadi yang unik saat
lahir. Kami menggunakan nomor ini untuk menghubungkan informasi di register kesehatan
nasional dan untuk mengidentifikasi semua kehamilan yang diakui secara klinis dengan
perkiraan tanggal pembuahan dan kehamilan hasil diketahui dari 1 Februari 1997 sampai dengan
31 Desember 2008. Linkage dekat dengan 100% sebagai nomor identifikasi pribadi yang unik
hampir selalu dilaporkan dengan benar. 16 The registry kelahiran medis Denmark mencakup
informasi tentang semua kelahiran hidup dan lahir mati di Denmark sejak tahun 1973. 17 Kami
mengidentifikasi hasil kehamilan lainnya (misalnya, aborsi spontan) di Denmark nasional
mendaftar dikeluarkan dari rumah sakit, yang berisi informasi tentang perawatan di rumah sakit
di Denmark sejak tahun 1977 dan kontak rawat jalan sejak tahun 1995. 18 Diagnosis
diklasifikasikan berdasarkan klasifikasi internasional WHO penyakit (ICD-8 kode untuk tahun
1977-1993 dan ICD-10 dari tahun 1994 dan seterusnya).
Hasil kehamilan
Kami menggunakan ICD-10 diagnosis berikut: aborsi spontan (O02.0-O03.9), aborsi induksi
(O04.0-O05.2, O05.5-O06.9), induksi aborsi karena faktor keturunan (O05.3 ), dan aborsi karena
malformasi janin (O05.4). Molar (O01) dan kehamilan ektopik (O00) dikeluarkan. Beberapa
wanita memiliki lebih dari satu ICD-10 diagnosis untuk kehamilan yang sama. Kehamilan
diklasifikasikan sesuai dengan algoritma yang telah ditentukan. Kami memprioritaskan kelahiran
hidup dan kode lahir mati atas kode aborsi spontan dan induksi, dan aborsi spontan atas aborsi.
Usia kehamilan diperoleh dari Denmark mendaftar kelahiran medis untuk kelahiran hidup dan
lahir mati dan dari Denmark nasional mendaftar dikeluarkan dari rumah sakit untuk aborsi. Kami
dikecualikan wanita dengan hilang informasi di usia kehamilan (2,19%). Hari pertama
menstruasi terakhir diperkirakan dengan mengurangi usia kehamilan dari tanggal terminasi
kehamilan. Sebelum 1 Januari 2004, lahir mati di Denmark didefinisikan sebagai kelahiran janin
mati setelah 28 minggu kehamilan selesai atau lambat, tetapi pada tahun 2004 titik potong
diubah menjadi 22 minggu selesai. Kami kode semua kematian janin antara 22 dan 28 minggu
selesai sebagai lahir mati.
Penggunaan obat antiepilepsi

Di Denmark, obat antiepilepsi disediakan oleh resep. Denmark Daftar Obat Statistik Produk
terdiri catatan dari semua resep ditebus sejak tanggal 1 Januari 1996. Namun, pengobatan yang
diberikan hanya selama rawat inap masuk rumah sakit tidak direkam. Kami mendefinisikan
penggunaan obat antiepilepsi karena setiap resep ditebus dengan Anatomical Therapeutic
Chemical kode N03A (obat antiepilepsi) atau N05BA09 (clobazam).
Berdasarkan informasi mengenai tanggal resep diisi dan jumlah pil dan dosis untuk setiap resep,
kita menghitung dosis kumulatif obat antiepilepsi digunakan selama jendela eksposur. Untuk
memperkirakan dosis harian rata-rata kami membagi dosis kumulatif dengan jumlah hari di
jendela eksposur. Berdasarkan dosis harian yang ditetapkan, 19kami dichotomised estimasi dosis
obat harian antiepilepsi menjadi tinggi (> 50% dari yang ditetapkan dosis harian) atau rendah
(50% defined daily dose).
Informasi diagnostik dan kovariat
Dari Denmark debit rumah sakit nasional daftar kami mengidentifikasi wanita dengan diagnosis
epilepsi (ICD-8: 345; ICD-10: G40 dan G41) sebelum akhir kehamilan indeks.
Kami menggunakan pusat penelitian psikiatri Denmark daftar 20 untuk mengidentifikasi ibu
dengan diagnosis gangguan kejiwaan berikut sebelum akhir kehamilan indeks: penyalahgunaan
zat (ICD-8: 291, 294,3, 303, 304; ICD-10: F10-F19 ), depresi (ICD-8: 296,0, 298,0, 300,4;
ICD10: F32-F33), dan gangguan kejiwaan yang parah (ICD-8: 296,1-296,8, 298,1 dan 295; ICD10: F30-F31 dan F20).
Dari Statistik Denmark kami memperoleh informasi mengenai usia ibu, kohabitasi, pendapatan,
dan pendidikan pada saat kehamilan indeks.
Analisis statistik
Kami dilengkapi model linier umum untuk hasil biner kami (distribusi binomial) dengan loglink, yang memberikan rasio risiko. Model ini juga disebut regresi log-binomial. Kami
menggunakan estimasi varians yang kuat untuk memungkinkan korelasi antara hasil kehamilan
di setiap wanita. Rasio risiko untuk keguguran spontan yang disesuaikan dengan usia ibu
(pertiga), kohabitasi (ya / tidak), pendapatan (dichotomised di median), pendidikan (<10, 1012,> 12 tahun), riwayat gangguan jiwa berat (ya / tidak), dan sejarah penyalahgunaan narkoba
(ya / tidak), yang merupakan faktor risiko yang diketahui untuk aborsi atau kemungkinan proxy

spontan untuk faktor risiko terukur. Kami dikecualikan aborsi dari model binomial dan dibatasi
analisis untuk peserta dengan informasi pada semua variabel (n = 802 680). Untuk analisis utama
kami melakukan analisis sensitivitas di mana kita menggunakan beberapa imputasi dengan 100
imputations untuk semua nilai yang hilang pada penggunaan obat antiepilepsi (karena informasi
yang hilang pada usia kehamilan) dan kovariat. Sebagai hasil untuk analisis kasus lengkap dan
analisis menggunakan beberapa imputasi hampir identik kami hanya menampilkan hasil untuk
menganalisis kasus yang lengkap. Analisis disesuaikan untuk lahir mati termasuk satu kovariat
pada waktu karena rendahnya jumlah lahir mati terkena. Untuk menghindari hasil yang tidak
stabil kita dipasang model hanya ketika setidaknya lima peristiwa yang diamati dalam setiap
kelompok penggunaan narkoba.
Kami memperkirakan rasio risiko aborsi spontan untuk penggunaan obat antiepilepsi, dengan
obat individu yang paling umum (carbamazepine, clonazepam, lamotrigin, oxcarbazepine, dan
valproate), dan dosis tinggi atau rendah dari obat.
Dalam analisis kami termasuk semua resep obat antiepilepsi ditebus dari 1 Januari 1996 sampai
dengan 31 Desember 2008. Untuk bayi lahir mati, kita mendefinisikan jendela paparan dari 30
hari sebelum hari perkiraan konsepsi untuk hari sebelum akhir kehamilan. Untuk aborsi spontan,
jendela paparan berakhir pada usia kehamilan 22 minggu (152 hari) atau pada akhir kehamilan,
mana terjadi pertama. Kehamilan yang tidak terpajan termasuk orang-orang di mana ibu tidak
menebus resep obat antiepilepsi apapun di jendela eksposur.
Sebagai aborsi spontan dan kelahiran hidup mungkin memiliki kesempatan diferensial untuk
paparan karena panjang yang berbeda dari kehamilan, kami melakukan analisis sensitivitas di
mana kita dipotong jendela paparan pada 10 minggu kehamilan.
Untuk memperkirakan efek dari kesalahan klasifikasi terkait dengan penggunaan antiepilepsi,
kami melakukan analisis sensitivitas termasuk kehamilan di mana resep obat antiepilepsi telah
ditebus dari enam bulan sampai 30 hari sebelum konsepsi tetapi tidak selama kehamilan
indeks. Dalam analisis sensitivitas lainnya, kami mengatur jendela paparan pada 180 hari
sebelum konsepsi.

Untuk mengurangi pembauran dengan indikasi, kita stratifikasi analisis utama dengan "pernah"
versus "tidak pernah" memiliki diagnosis epilepsi berdasarkan Denmark nasional mendaftar
dikeluarkan dari rumah sakit. Kami juga memeriksa apakah perkiraan yang berubah ketika
populasi penelitian dibatasi untuk wanita dengan diagnosis epilepsi selama lima tahun sebelum
konsepsi kehamilan indeks. Akhirnya, kami membandingkan wanita hamil yang menggunakan
obat antiepilepsi dengan wanita hamil yang telah ditebus resep obat antiepilepsi dalam tahun
sebelum kehamilan indeks, tetapi tidak selama jendela eksposur untuk kehamilan indeks (n =
1.553 kehamilan).
Untuk mengendalikan berbagi faktor risiko lingkungan yang tidak terukur dan predisposisi
genetik, kami melakukan analisis regresi Cox bertingkat dengan estimasi varians yang kuat,
termasuk dalam kelompok orang-orang perempuan yang memiliki setidaknya dua kehamilan
dengan status pajanan sumbang (misalnya, penggunaan antiepilepsi di pertama tetapi bukan
kehamilan kedua). The stratified Cox regresi mencakup strata terpisah untuk setiap
wanita; dengan demikian, setiap wanita memiliki fungsi tingkat dasar sendiri. Analisis ini
melibatkan 289 wanita dengan 898 kehamilan, termasuk 383 aborsi spontan.
Kami dikecualikan aborsi dari analisis utama. Namun, karena aborsi diinduksi berpotensi telah
berakhir dengan aborsi spontan jika kehamilan belum elektif dihentikan lebih awal, kami
melakukan analisis sensitivitas menggunakan regresi Cox termasuk aborsi induksi di mana
kehamilan disensor ketika kehamilan itu diakhiri.
Analisis dilakukan dengan menggunakan Stata 12 perangkat lunak statistik (StataCorp, TX).
Hasil
Studi kami termasuk total 983 305 kehamilan yang 109 800 menghasilkan aborsi spontan (11%),
3222 di lahir mati (0,3%), dan 175 694 aborsi diinduksi (18%). Kami mengidentifikasi 4700
(0,5%) kehamilan yang terpapar obat antiepilepsi. Tabel 1 menunjukkan karakteristik dari
total populasi penelitian. Wanita yang menggunakan antiepileptics lebih mungkin untuk hidup
sendiri, memiliki pendapatan yang lebih rendah, dan memiliki pendidikan yang lebih rendah
dibandingkan perempuan yang tidak menggunakan antiepileptics. Wanita yang menggunakan
antiepileptics juga lebih cenderung memiliki riwayat gangguan jiwa (termasuk gangguan
kejiwaan

yang

parah),

penyalahgunaan

zat,

dan

penggunaan

antipsikotik

dan

antidepresan. Selain itu, aborsi induksi lebih umum di antara wanita yang menggunakan daripada
tidak menggunakan antiepileptics.
Dalam analisis secara keseluruhan, wanita hamil yang menggunakan antiepileptics memiliki
risiko 13% lebih tinggi dari aborsi spontan (rasio risiko disesuaikan 1,13, interval kepercayaan
95%, 1,04-1,22) dibandingkan dengan perempuan yang tidak menggunakan antiepileptics (tabel
2 ). Hubungan ini tetap ketika kita dikecualikan perempuan dengan diagnosis gangguan parah
mental (1.12, 1,03-1,21) atau wanita yang menggunakan antidepresan, antipsikotik, atau insulin
(1.09, 1,00-1,19). Selanjutnya, hasil tetap tidak berubah ketika jendela paparan diperpanjang
sampai enam bulan sebelum konsepsi (1.17, 1,09-1,25) atau ketika wanita yang menggunakan
antiepileptics dari enam bulan sampai 30 hari sebelum kehamilan dikeluarkan dari kelompok
tidak terpapar (1,13, 1,04-1,22) . Namun, ketika kita dibandingkan wanita yang menggunakan
antiepileptics selama jendela paparan dengan wanita yang menggunakan antiepileptics pada
tahun sebelum konsepsi tetapi tidak selama kehamilan, kami tidak menemukan hubungan antara
penggunaan narkoba antiepilepsi pada kehamilan dan risiko aborsi spontan (0.90, 0,79-1,02) .
Dalam analisis cocok kehamilan berturut-turut pada wanita yang sama, rasio hazard yang
disesuaikan untuk aborsi spontan adalah (95% interval kepercayaan 0,69-1,00) 0.83 untuk
kehamilan yang terpapar obat antiepilepsi dibandingkan dengan kehamilan yang tidak terpajan.
Ketika stratifikasi status epilepsi ibu, kami menemukan peningkatan risiko aborsi spontan bagi
perempuan terkena tanpa diagnosis epilepsi, tetapi tidak untuk orang-orang dengan epilepsi
(Tabel 3 ). Mengakhiri jendela paparan pada 10 minggu kehamilan berubah perkiraan hanya
sedikit; untuk wanita yang pernah didiagnosis dengan epilepsi rasio risiko yang disesuaikan
untuk aborsi spontan adalah (95% interval kepercayaan 0,95-1,18) 1,06 dan untuk wanita tanpa
diagnosis epilepsi itu 1.41 (1,23-1,60).
Yang paling umum digunakan obat antiepilepsi yang lamotrigin (34%), valproate (13%),
carbamazepine (12%), clonazepam (11%), dan oxcarbazepine (11%). Ketika kita dikelompokkan
pada pernah dibandingkan pernah memiliki diagnosis epilepsi, semua obat ini dikaitkan dengan
abortus spontan pada wanita hamil tanpa diagnosis epilepsi tetapi tidak pada wanita hamil
dengan diagnosis epilepsi (tabel 4 ). Namun, dosis tinggi dari obat dikaitkan dengan risiko
disesuaikan peningkatan aborsi spontan pada wanita baik dengan dan tanpa diagnosis epilepsi
dibandingkan dengan wanita yang tidak menggunakan antiepileptics (gambar ).

Hubungan antara dosis aborsi antiepilepsi dan spontan spesifik, stratified pada diagnosis pernah
epilepsi pada ibu. Perkiraan yang ditampilkan adalah rasio risiko (interval kepercayaan%
95). Karena data yang jarang itu tidak mungkin untuk menganalisis valproate bagi perempuan
tanpa diagnosis epilepsi. Dosis harian yang tinggi untuk obat yang berbeda didefinisikan sebagai:
carbamazepine> 500 mg / hari, clonazepam> 4 mg / hari, lamotrigin> 150 mg / hari,
oxcarbazepine> 500 mg / hari, dan valproate> 750 mg / hari
Ketika kita menggunakan regresi Cox untuk menyertakan aborsi induksi dalam analisis, rasio
hazard terhadap aborsi spontan hampir sama (rasio hazard yang disesuaikan 1,11, 95% interval
kepercayaan 1,02-1,21) sebagai rasio risiko dalam analisis utama (regresi binomial) tidak
termasuk aborsi.
Rasio risiko disesuaikan untuk lahir mati adalah 1,29 (95% interval kepercayaan 0,80-2,10, tabel
2). Disesuaikan untuk usia ibu, kohabitasi, pendapatan, riwayat gangguan jiwa berat, atau
riwayat penyalahgunaan obat satu per satu berubah perkiraan hanya sedikit.
Diskusi

Dalam populasi ini studi kohort berbasis, wanita hamil yang mengambil obat antiepilepsi
memiliki risiko lebih tinggi kecil tapi signifikan secara statistik aborsi spontan daripada wanita
yang tidak mengambil obat antiepilepsi. Namun, kami tidak menemukan hubungan dengan
aborsi spontan ketika membatasi analisis pada perempuan dengan diagnosis epilepsi,
menunjukkan bahwa hubungan ini dapat dijelaskan oleh pembaur sebagai akibat dari gangguan
atau manifestasi mereka mendasari (pengganggu oleh indikasi). Hasil yang sama ditemukan
ketika kehamilan yang terpapar dibandingkan dengan kehamilan pada wanita yang telah mengisi
resep untuk obat antiepilepsi pada tahun sebelumnya, tetapi tidak selama kehamilan. Selain itu,
penggunaan antiepileptics tidak meningkatkan risiko aborsi spontan seluruh kehamilan sumbang
untuk penggunaan narkoba antiepilepsi. Temuan ini menunjukkan bahwa pembaur baik dari
keluarga atau faktor gaya hidup dapat menjelaskan peningkatan risiko kecil dalam analisis
utama.
Kami menemukan peningkatan risiko lahir mati bagi perempuan yang menggunakan obat
antiepilepsi selama kehamilan, tetapi hasilnya tidak tepat dan secara statistik tidak
signifikan. Karena lahir mati yang jarang terjadi (n = 18 pada wanita yang menggunakan
antiepileptics), kami tidak dapat menyesuaikan untuk semua kovariat secara bersamaan. Namun,
ketika kami disesuaikan untuk satu kovariat pada satu waktu, perkiraan hanya berubah sedikit.
Wanita yang menggunakan obat antiepilepsi memilih untuk mengakhiri kehamilan lebih sering
daripada wanita yang tidak menggunakan obat antiepilepsi selama kehamilan. Namun, proporsi
aborsi diinduksi karena penyakit janin hampir sama pada kelompok terpapar dan tidak terpapar
(0,5% dan 0,3%, masing-masing, tabel 1). Beberapa kehamilan yang diakhiri mungkin telah
mengakibatkan aborsi spontan atau lahir mati jika kehamilan terus berlanjut. Jika risiko aborsi
spontan dan kelahiran mati di kehamilan diakhiri berbeda dalam kelompok terpajan dan tidak
terpajan, risiko estimasi aborsi spontan dan kelahiran mati akan menjadi bias. Namun, hasil kami
tidak banyak berubah ketika kita dipasang model regresi Cox dengan aborsi yang diinduksi
disensor pada penghentian kehamilan.
Interpretasi hasil dan perbandingan dengan penelitian lain
Penelitian sebelumnya aborsi spontan dan kelahiran mati setelah menggunakan prenatal obat
antiepilepsi telah bertentangan. Satu studi menemukan bahwa risiko aborsi spontan meningkat

lebih dari 80% pada wanita mengambil obat antiepilepsi untuk epilepsi dibandingkan dengan
perempuan tanpa epilepsi, tetapi asosiasi itu dilemahkan bila dibandingkan dengan wanita
dengan riwayat epilepsi tetapi yang tidak menggunakan antiepileptics. 9 Studi lain menemukan
peningkatan risiko keguguran atau lahir mati pada wanita hamil dengan epilepsi menggunakan
obat antiepilepsi dibandingkan dengan wanita dengan epilepsi yang tidak menggunakan
antiepileptics (, 14% dan 4% masing-masing, P <0,01). Namun, peningkatan risiko ini dapat
dijelaskan oleh seringnya penggunaan trimethadione (yang merupakan teratogen kuat) pada
populasi ini. 21 Dua penelitian lain tidak melihat perbedaan dalam risiko aborsi spontan dan lahir
mati antara perempuan dengan epilepsi yang digunakan antiepileptics dan orang-orang yang
tidak; Namun, kedua studi yang kecil. 14 15
Obat antiepilepsi juga diresepkan untuk gangguan selain epilepsi, termasuk gangguan bipolar,
migrain, dan nyeri, sehingga memungkinkan untuk pembaur oleh indikasi dari gangguan
ini. Bagi wanita tanpa diagnosis epilepsi, kami menemukan risiko aborsi spontan menjadi 30%
lebih tinggi di antara wanita yang menggunakan antiepileptics dibandingkan dengan mereka
yang tidak, yang mungkin berkaitan dengan gangguan yang mendasari itu sendiri atau profil
risiko lain untuk para wanita yang kita tidak dapat menyesuaikan dalam analisis.
Bagi wanita dengan diagnosis epilepsi, kami tidak menemukan hubungan antara penggunaan
narkoba antiepilepsi dan aborsi spontan. Hasil ini tidak sepenuhnya mengecualikan kemungkinan
efek berbahaya dari obat antiepilepsi pada aborsi spontan karena obat antiepilepsi dapat
menurunkan risiko kejang pada ibu hamil dengan epilepsi, dan kejang mungkin menjadi faktor
risiko yang lebih kuat untuk aborsi spontan daripada penggunaan obat antiepilepsi.Sayangnya,
kami tidak memiliki informasi mengenai prevalensi kejang selama kehamilan. Namun, sebuah
studi dari 1.956 kehamilan hanya 36 kasus status epileptikus (12 kejang), yang mengakibatkan
satu lahir mati, tidak ada aborsi spontan, dan tidak ada kematian ibu. 22 Hal ini menunjukkan
bahwa kejang mungkin tidak menjadi faktor yang signifikan untuk risiko janin kematian.
Penelitian pada hewan telah menunjukkan hubungan yang tergantung dosis antara penggunaan
narkoba antiepilepsi dan risiko aborsi spontan. 7 8 Kami menemukan peningkatan risiko aborsi
spontan pada wanita mengisi resep untuk dosis tinggi obat antiepilepsi bagi mereka baik dengan
dan tanpa diagnosis epilepsi , bahkan setelah disesuaikan untuk pembaur diukur. Ini mungkin
menunjukkan efek ambang batas atau bisa menjadi konsekuensi dari pembauran dengan indikasi,
seperti keparahan gangguan, atau jenis pengganggu yang kami tidak bisa menyesuaikan

diri. Namun, dalam analisis sensitivitas perempuan terpapar pada tahun sebelum konsepsi, tetapi
tidak selama kehamilan, kami masih menemukan peningkatan risiko untuk wanita yang
menggunakan dosis tinggi (data tidak ditampilkan). Kami tidak memiliki informasi tentang dosis
obat antiepilepsi yang sebenarnya diresepkan atau diambil oleh perempuan, atau apakah kita tahu
jika dosisnya berubah selama kehamilan, yang dapat membatasi validitas analisis pada dosisrespons. Kami telah mampu mengidentifikasi penelitian lain yang telah menganalisis risiko
aborsi spontan sementara menghitung dosis obat antiepilepsi, namun menerbitkan studi telah
menemukan bahwa dosis tinggi dari obat antiepilepsi selama kehamilan dapat dikaitkan dengan
peningkatan risiko cacat bawaan dibandingkan dengan dosis rendah . 23 24
Studi sebelumnya telah menemukan valproate 25 dan topiramate 11 untuk dihubungkan dengan
aborsi spontan, meskipun hasilnya tidak signifikan secara statistik. Topiramate hanya
menyumbang 5% dari penggunaan obat antiepilepsi pada populasi penelitian kami, jadi kami
tidak memiliki kekuatan statistik untuk menganalisis obat ini secara terpisah.
Kekuatan dan keterbatasan penelitian ini
Sebagai hasil dari informasi yang tersedia pada sistem pencatatan Denmark, kami mampu
mencakup semua kehamilan yang diakui secara klinis di Denmark selama masa studi 12 tahun
dengan hampir lengkap tindak lanjut.Oleh karena itu hasilnya tidak mungkin terhambat oleh bias
seleksi.
Informasi tentang penggunaan antiepileptics didasarkan pada resep diisi untuk obat. Di
Denmark, obat antiepilepsi memerlukan resep. Meskipun kita tidak memiliki informasi mengenai
apakah wanita benar-benar menggunakan obat-obatan, penelitian sebelumnya menemukan
bahwa kepatuhan tinggi untuk penggunaan narkoba antiepilepsi pada wanita hamil, 26 dan ini
menunjukkan bahwa kesalahan klasifikasi dalam kelompok kami terkena mungkin akan
rendah. Ketidakpatuhan terhadap penggunaan narkoba pada kelompok terpapar bisa melemahkan
asosiasi.Kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa beberapa wanita dalam
kelompok tidak terpapar benar-benar digunakan antiepileptics karena beberapa mungkin telah
membeli obat antiepilepsi sebelum masa jendela paparan (yaitu, 30 hari sebelum
kehamilan). Namun, hasil kami tidak berubah dengan memperluas jendela paparan enam bulan
sebelum kehamilan.

Kami mengidentifikasi data pada aborsi spontan dan lahir mati di pendaftar kesehatan
Denmark. Sebuah studi sebelumnya menemukan nilai prediksi positif 97,4% untuk diagnosis
"aborsi spontan" di Denmark nasional mendaftar dikeluarkan dari rumah sakit. 27
Kesehatan di Denmark tersedia secara bebas untuk semua warga negara, dan hampir semua lahir
mati dan aborsi spontan setelah kehamilan diakui ditangani di rumah sakit. Namun, aborsi
spontan sangat awal mungkin keliru sebagai periode menstruasi terlambat, terutama jika
kehamilan

tidak

direncanakan. Dengan

demikian,

jika

penggunaan

obat

antiepilepsi

meningkatkan risiko sangat awal aborsi spontan yang belum diakui, hasil kami mungkin telah
meremehkan hubungan antara paparan pralahir dan aborsi spontan. Di sisi lain, jika pengguna
narkoba antiepilepsi (seperti perempuan dengan epilepsi) mengakui kehamilan mereka pada
tahap awal dari wanita yang tidak menggunakan antiepilepsi, maka aborsi spontan yang belum
diakui mungkin akan lebih commoon pada kelompok tidak terpapar, yang mungkin
menyebabkan sebuah artifisial peningkatan estimasi efek. Namun, kami tidak menemukan
perbedaan dalam usia kehamilan rata-rata aborsi spontan bagi para wanita yang melakukan atau
tidak menggunakan antiepileptics selama kehamilan. Hal ini menunjukkan bahwa waktu
pengakuan kehamilan bukanlah sumber serius bias dalam penelitian ini.
Kami tidak menemukan hubungan dalam analisis sepenuhnya disesuaikan obat antiepilepsi
kehamilan sumbang pada wanita yang sama, yang menunjukkan bahwa pembauran dengan
indikasi dan sisa yang memalukan menjelaskan peningkatan risiko yang diidentifikasi dalam
analisis lainnya. Meskipun ukuran studi besar, kami tidak dapat melakukan analisis sepenuhnya
disesuaikan lahir mati karena terlalu sedikit kasus terkena.
Implikasi klinis dan kesimpulan
Wanita dengan epilepsi yang mengambil obat antiepilepsi selama kehamilan telah ada
peningkatan risiko aborsi spontan. Kami telah data yang terbatas untuk belajar masih lahir,
namun risiko secara keseluruhan dan mutlak adalah rendah. Data mendukung bahwa wanita
hamil dengan epilepsi dapat melanjutkan terapi obat antiepilepsi sebagai risiko kematian janin
rendah. Namun, studi kami menunjukkan bahwa wanita dengan epilepsi diobati dengan dosis
tinggi obat antiepilepsi mungkin memiliki peningkatan risiko aborsi spontan, terutama ketika
menggunakan dosis tinggi valproate, clonazepam, dan carbamazepine.

Studi kami mendukung pandangan bahwa terapi obat antiepilepsi pada kehamilan harus
bertujuan pada dosis serendah mungkin, tetapi juga mengingat bahwa terapi obat antiepilepsi
pada kehamilan dikaitkan dengan efek berbahaya potensial pada janin yang sedang berkembang,
termasuk malformasi kongenital dan efek buruk pada perkembangan saraf.
Apa yang sudah diketahui tentang topik ini

Penelitian telah menemukan hubungan antara penggunaan obat antiepilepsi selama kehamilan
dan malformasi kongenital

Sedikit yang diketahui tentang hubungan antara penggunaan obat antiepilepsi selama
kehamilan dan risiko aborsi spontan dan masih kelahiran
Apa penelitian ini menambahkan

, Studi registry berbasis besar kami menunjukkan bahwa wanita yang diobati untuk epilepsi
dengan obat antiepilepsi selama kehamilan mungkin tidak meningkatkan risiko aborsi spontan

Kami tidak bisa mengidentifikasi hubungan antara penggunaan narkoba antiepilepsi dan lahir
mati, namun jumlah yang dianalisa adalah kecil
Catatan
Dijadikan: BMJ 2014; 349: g5159
Catatan kaki

Kontributor: BHB, Misk, MJS, JO, ETP, LHP, MV, dan JC disusun dan dirancang
penelitian. LHP dan JC diperoleh data.Semua penulis berkontribusi pada analisis dan interpretasi
data dan penyusunan naskah. BHB adalah penjamin.

Pendanaan: JC menerima dukungan penelitian dari Asosiasi Epilepsi Denmark. LHP

didukung oleh sapere Aude-Postdoc hibah dari Dewan Denmark untuk Penelitian
Independen. Sumber pendanaan tidak memiliki peran dalam desain dan pelaksanaan
penelitian; pengumpulan, analisis dan interpretasi data; atau persiapan, review, atau persetujuan
dari naskah.

Bersaing kepentingan: Semua penulis telah menyelesaikan bentuk pengungkapan

seragam ICMJE diwww.icmje.org/coi_disclosure.pdf dan menyatakan: tidak ada dukungan dari
organisasi untuk pekerjaan diserahkan; JC menerima honor untuk memberikan ceramah dan
melayani di dewan penasihat ilmiah dari UCB Nordic dan Eisai, dan menerima dana untuk
perjalanan dari UCB Nordic; tidak ada hubungan atau kegiatan yang dapat muncul untuk
mempengaruhi hasil karya yang dikirimkan.

Persetujuan

etis:

Penelitian

ini

disetujui

oleh

Danish

data

Badan

Perlindungan. Persetujuan etis tidak diperlukan karena ini adalah studi registri.

Berbagi data: Tidak ada data tambahan yang tersedia.

Transparansi: Penulis utama (BHB) menegaskan bahwa naskah ini adalah rekening yang
jujur, akurat dan transparan studi yang dilaporkan dan bahwa tidak ada aspek telah dihilangkan.
Ini adalah artikel Open Access didistribusikan sesuai dengan Creative Commons Atribusi Non
Komersial (CC BY-NC 3.0) lisensi, yang memungkinkan orang lain untuk mendistribusikan,
remix, beradaptasi, membuat atas dasar karya ini non-komersial, dan lisensi turunannya pada
berbeda

istilah,

asalkan

karya

asli

dikutip

dengan

benar

komersial. Lihat: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/ .

Referensi

dan

penggunaan

non-