Anda di halaman 1dari 7

A.

Metabolisme obat di dalam hati


Metabolisme atau Biotransformasi ialah reaksi perubahan zat kimia dalam
jaringan biologi yang dikatalisis oleh enzim menjadi metabolitnya. Reaksi
metabolisme obat sebagian besar terjadi pada organ hati, khususnya pada subseluler retikulum endoplasma.
Pada proses biotransformasi :
1. Molekul obat diubah menjadi lebih polar sehingga mudah diekskresi melalui
ginjal
2. Pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga proses biotransformasi sangat
berperan dalam mengakhiri kerja obat
3. Ada obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif atau lebih toksik
4. Ada obat yang merupakan calon obat ( pro drug ) yang baru aktif setelah
mengalami biotransformasi oleh enzim tertentu menjadi metabolit aktif yang
selanjutnya akan mengalami biotransformasi lebih lanjut atau diekskresi
sehingga kerjanya berakhir.
Fungsi utama dari metabolisme yaitu:
1. Menyediakan energi bagi fungsi tubuh dan pemeliharaan
2. Memecah senyawa yang tercerna, misalnya katabolisme, menjadi senyawa
yang lebih sederhana dan biosintesis molekul yang lebih kompleks misalnya
anabolisme, biasanya memerlukan energy
3. Mengubah senyawa asing (obat) menjadi lebih polar, larut air dan terioniasi
sehingga lebih mudah di ekskresi.
Metabolisme obat mempunyai 2 efek penting, yaitu:
1. Obat menjadi lebih hidrofilik, hal ini mempercepat ekskresinya melalui ginjal
karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah direabsorbsi dalam
tubulus ginjal.
2. Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi, tidak
selalu seperti itu, terkadang metabolit sama aktifnya (atau lebih aktif)
daripada obat asli. Sebagai contoh, diazepam dimetabolisme menjadi
nordiazepam dan oxazepam, keduanya aktif. Prodrug bersifat inaktif sampai
dimetabolisme dalam tubuh menjadi obat aktif.
Proses metabolism terbagi menjadi 2 fase, diantaranya fase I dan fase II.
1. Fase I

Fase I atau disebut juga fase non sintetik atau reaksi fungsional, yaitu fase
dimana pengubahan senyawa lipofil menjadi senyawa yang mempunyai gugus
fungsional dan lebih polar seperti OH, NH2, dan COOH. Reaksi yang paling
umum adalah oksidasi. Reaksi-reaksi lain adalah reduksi dan hidrolisis yang
relatif jarang terjadi. Oksidasi merupakan reaksi paling umum dan reaksi ini
dikatalisis oleh suatu kelas enzim yang penting yang disebut oksidase dengan
fungsi campuran (Sitokrom P-450).
Dalam sistem oksidase mikrosomal dengan fungsi campuran, banyak enzim
yang terlibat dalam metabolisme obat yang terdapat pada retikulum endoplasma
halus, yang membentuk vesikel-vesikel kecil bila jaringan dihomogenisasi.
Vesikel-vesikel ini dapat diisolasi melalui sentrifugal diferensial dan disebut
mikrosom. Oksidase mikrosomal obat meliputi nikotinamid-dinukleotida fosfat
(bentuk tereduksi) (NADPH), oksigen, dan dua enzim kunci: (i) suatu
flavoprotein, NADPH-Sitokrom P-450 reduktase dan (ii) suatu hemmoprotein,
Sitokrom P-450, yang bertindak sebagai oksidase terminal. terdapat banyak sekali
isoform (CYP) dari P-450 dengan spesifitas substrat yang berbeda, namun sering
kali tumpang tindih. sekitar setengah lusin isoform P-450 berperan pada sebagian
besar metabolit obat di hati. CYP 3A4 sangat penting untuk diingat karena
memetabolisme 50% obat-obatan. Enzim sitokrom P-450 merupakan suatu haem
protein. Enzim tersebut merupakan suatu haem protein. enzim tersebut
mempunyai

sifat

redoks

yang

khusus

dalam

fungsi

khusus

sebagai

pemetabolisme.Enzim P-450 juga mempunyai sifat spektral khusus dan bentuk


tereduksi dari enzim tersebut dapat berkombinasi dengan karbon monoksida untuk
membentuk senyawa berwarna merah muda (pink) sehingga disebut dengan "P"
dengan absorbsi maksimum panjang gelombang 450 (berkisar 447-452).
Sistem sitokrom P-450 hepatik merupakan suatu super familia yang luas yang
terdiri dari berbagai enzim yang dibedakan oleh susunan asam aminonya,
pengaturan suatu senyawa penginduksi atau pereduksi dan spesifikasi reaksi yang
dikatalisisnya. purifikasi enzim P-450 dan kloning cDNA dapat mengklasifikasi p450 menjadi beberapa sub-familia. Sebanyak 74 gen familia telah diketahui dan
dikelompokkan menjadi 3 sub familia yaitu CYP 1, 2 dan 3 yang terlibat dalam

metabolisme hati pada manusia. sebagai contoh adalah CYP1A2, CYP2A6,


CYP3A4 dan CYP2D6. Sistem sitokrom P-450 terlibat pada reaksi metabolisme
obat oksidasi yang membutuhkan molekul oksigen, NADPH dan Flavoprotein
(NADPH-P 450 Reduktase). efek dari reaksi tersebut adalah penambahan 1 atom
oksigen (dari oksigen molekuler) terhadap obat untuk membentuk gugus hidroksi
(D-OH). lebih lanjut, senyawa hasil reaksi ini akan bersifat lebih polar sehingga
mudah disekresikan dan mudah bereaksi dengan enzim-enzim fase metabolisme
obat fase 2.
2. Fase II
Fase II terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau metabolit
fase 1 dengan zat endogen. Konjugat yang dihasilkan hampir selalu kurang aktif
dan merupakan molekul polar yang mudah di ekskresi oleh ginjal. Reaksi
metabolisme obat fase 2 ini merupakan jalur detoksifikasi. Contoh metabolisme
obat fase 2 adalah reaksi konjugasi sulfat, konjugasi glukuronat dan konjugasi
merkapturat. Gugus yang sering terlibat dalam reaksi konjugasi adalah sulfat,
metil, asetil, glisil dan glukuronil. Pembentukan Glukuronida melibatkan
pembentukan senyawa fosfat energi tinggi, uridin difosfat asam glukuronat
(UDPGA) dari bagian asam glukuronat di transfer pada atom kaya elektron (N, O,
atau S) pada substrat membentuk suatu amida, ester atau tiol. Reaksi yang
dikatalisis oleh enzim UDP Glukuronil transferase yang mempunyai spesifikasi
substrat yang luas sehingga reaksi tersebut dapat terjadi pada beberapa obat dan
juga pada senyawa endogen seperti bilirubin dan kortikosteroid adrenal.
B. Faktor Yang Mempengaruhi Metabolisme Obat
1. Induksi Enzim
Beberapa obat (misalnya Fenobarbital, Karbamazepin,

Etanol, dan

khususnya Rifampisin) dan Polutan (Hidrokarbon Aromatik Polisiklik dalam asap


tembakau) meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme obat.
Mekanisme yang terlibat tidak jelas, tetapi zat-zat kimia yang mempengaruhi
sekuens DNA spesifik 'membangkitkan' produksi dari enzim yang sesuai,
biasanya adalah suatu subtipe sitokrom P-450. Akan tetapi, tidak semua enzim

yang berperan pada induksi adalah enzim mikrosomal. Sebagai contoh:


Dehidrogenase alkohol hepatik terjadi dalam sitoplasma.
2. Inhibisi Enzim
Inhibisi (Penghambatan) enzim bisa menyebabkan interaksi obat yang tidak
diharapkan. Interaksi ini cenderung lebih cepat daripada yang melibatkan induksi
enzim karena interaksi ini terjadi segera setelah obat yang dihambat mencapai
konsentrasi yang cukup tinggi untuk berkompetisi dengan obat yang dipengaruhi.
Obat bisa menghambat berbagai bentuk sitokrom P-450 sehingga hanya
mempengaruhi

metabolisme

obat

yang

di

metabolisme

oleh

isoenzim

tertentu. Simetidin menghambat metabolisme obat yang berpotensi menjadi toksis


termasuk fenitoin, warfarin, dan teofilin. Eritromisin juga menghambat sistem
sitokrom P-450 dan meningkatkan aktivitas teofilin, warfarin, karbamazepin dan
digoksin.
3. Polimorfisme Genetik
Respons terhadap obat bervariasi antara satu individu dengan individu
lainnya, karena variasi ini biasanya mempunyai variasi Gaussian. Dalam distribusi
tersebut diasumsikan bahwa faktor penentu respons adalah multi-faktorial. Akan
tetapi, respons beberapa obat menunjukkan variasi diskontinu dan pada kasuskasus ini populasi dapat dibagi menjadi 2 kelompok atau lebih. Hal ini
menunjukkan adanya suatu polimorfisme gen tunggal. Misalnya, sekitar 8%
populasi memiliki ekspresi yang salah terhadap CYP2D6, suatu isoform dari P450 yang bertanggung jawab untuk hidroksilasi debrisoquine. Hidroksilator buruk
ini menunjukkan respons yang memanjang dan berlebihan terhadap obat-obat
seperti propanolol dan metoprolol, yang mengalami metabolism luas di hati.
4. Usia
Enzim mikrosomal hepatik dan mekanisme ginjal berkurang pada saat lahir,
khususnya pada bayi kurang bulan. Kedua sistem tersebut berkembang cepat
selama 4 minggu pertama kehidupan. Pada usia tua, metabolisme obat oleh hati
mungkin menurun, tapi biasanya yang lebih penting adalah menurunnya fungsi
ginjal. Oleh karena itu, orang lanjut usia membutuhkan beberapa obat dengan
dosis yang lebih kecil daripada yang lebih muda, khususnya obat yang bekerja

sentral dimana orang yang lanjut usia lebih sensitif terhadap obat tersebut.
Gambar 1. Skema metabolisme obat didalam hati
C. Obat yang Mempengaruhi Metabolisme
Banyak obat dimetabolisme di hati. Induksi terhadap sistem enzim
mikrosomal hati oleh salah satu obat dapat menyebabkan perubahan kecepatan
metabolisme obat lainnya secara bertahap, sehingga menyebabkan rendahnya

kadar plasma dan mengurangi efek obat. Penghentian obat penginduksi tersebut
dapat menyebabkan meningkatnya kadar plasma obat yang lainnya sehingga
terjadi gejala toksisitas. Barbiturat, griseofulvin, beberapa antiepilepsi dan
rifampisin adalah penginduksi enzim yang paling penting. Obat yang dipengaruhi
antara lain warfarin dan kontrasepsi oral.

Contoh obat yang dapat mengubah proses metabolisme di hati yaitu


fenobarbital. Interaksi antara fenobarbital dan obat lain biasanya melibatkan
induksi sistem enzim mikrosom hati oleh fenobarbital. Konsentrasi fenobarbital
dalam plasma dapat ditingkatkan sebanyak 40 % selama penggunaanya yang
bersaman dengan asam valproat. Fenobarbital mengurangi kadar carbamazepin,
lamotrigin, tiagabin, dan zonisamide dalam darah; phenobarnital mungkin
megurangi konsentrasi ethosuximide dalam darah; konsentrasi fenobarbital dalam
darah meningkat oleh oxcarbazepin, juga kadar metabolit aktif oxcarbazepin
dalam darah menurun. Kadar fenobarbital dalam darah seringkali meningkat oleh
fenitoin, kadar fenitoin dalam darah seringkali berkurang tetapi dapat meningkat.
Selain itu efek sedasi meningkat saat golongan barbiturat diberikan dengan
primidone. Kadar fenobarbital dalam darah meningkat oleh valproat sehingga
kadar valproat dalam darah menurun sedangkan kadar fenobarbital dalam darah
mungkin berkurang oleh vigabatrin.
Obat lainnya yang dapat mempengaruhi proses metabolism di hati ialah
cimetidin. Cimetidin terikat oleh sitokrom P-450 sehingga menurunkan aktivitas
enzim mikrosom hati, sehingga obat lain akan terakumulasi bila diberikan
bersama cimetidin. Contohnya: warfarin, fenitoin, kafein, fenitoin, teofilin,
fenobarbital, karbamazepin, diazepam, propanolol, metoprolol dan imipramin.
Simetidin dapat menghambat alkhohol dehidrogenase dalam mukosa lambung dan
menyebabkan peningkatan alkohol serum. Obat ini tak tercampurkan dengan
barbiturat dalam larutan IV. Simetidin dapat menyebabkan berbagai gangguan
SSP terutama pada pasien lanjut atau dengan penyakit hati atau ginjal.

DAFTAR PUSTAKA
Priyanto dan L.Batubara. 2008. Farmakologi Dasar: Untuk Mahasiswa Farmasi
dan Keperawatan, Ed. ke-2. LESKONFI: Jakarta
Nugroho, Agung Hendro. 2012. Prinsip Aksi dan Nasib Obat Dalam Tubuh.
Pustaka Pelajar: Yogyakarta
Neal, M.J. 2006. At a Glance: Farmakologi Medis, Ed. ke-5. EGC: Jakarta.
Panitia Farmakope Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia, Edisi IV. Depkes RI:
Jakarta

Anda mungkin juga menyukai