Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) pada hasil kehamilan yang merugikan

Latar Belakang: Preklampsia, bayi dengan kecil masa kehamilan, bayi premature,
dan keguguran rekuren merupakan beberapa hasil dari kehamilan yang sulit.
Kelompok vascular endothelial growth factor (VGEF) pada factor pertumbuhan
angiogenik terlibat dalam patofisiologi komplikasi ini. Kami bertujuan untuk
menjelaskan peran factor angiogenik ini pada plasenta dan untuk mengevaluasi
nilai prediktif dari konsentrasi proteinnya dan variasi genetiknya dalam komplikasi
pada kehamilan.
Metode: Kami melakukan pencarian artikel yang sistematik di PubMed, dan
memperoleh artikel yang asli. Pencarian ini termasuk sejumlah kombinasi istilah
seperti VEGF-A, factor pertumbuhan plasenta (placental growth factor, PIGF),
domain reseptor kinase, reseptor I fms-mirip-tirosin-kinase , reseptor I fms-miriptirosin-kinase terlarut, pre eklamsia, bayi dengan kecil masa kehamilan, kelahiran
preterm, keguguran berulang, plasenta, prediksi, da polimorfism.
Hasil: Artikel ini merangkum beberapa pengetahuan terbaru tentang peran
kelompok VEFG pada plasentasi awal dan dari abnormalitas plasma kehamilan dan
ekspresi plasenta dari protein angiogenik dalam hasil kehamilan yang merugikan
dibandingkan dengan kehamilan yanb normal. PIGF dan sFLT-1 berkombinasi
dengan penanda biokimia dan klinis lainnya pada akhir trimester awal atau
trimester kedua terlihat dapat memprediksi onset awal pre-eklamsia dengan
sensitifitas dan spesifitas yang tinggi. Tetapi, kelompok protein VEGF tidak memiliki
kekuatan yang cukup untuk secara akurat memprediksi onset akhir- pre eklamsia,
kehamilan dengan janin kecil masa kehamilan, atau kelahiran preterm. Polimorfism
fungsional pada gen angiogenik ini terlibat dalam komplikasi kehamilan tersebut,
tetapi konstribusinya sedikit.
Kesimpulan: Walaupun kelompok VEGF memiliki peran yang penting pada
kehamilan yang normal atau yang sulit, nilai prediktif terbaru VEGF sebagai
biomarker terbatas hanya untuk preeklamsia onset awal.
Kata kunci: VEGF family/ pre-eclampsia / small-for-gestational age/
pregnancy / placenta
PENDAHULUAN
Pre-eklampsia, kehamilan dengan kecil-masa-kehamilan (small gestational age, SGA), kelahiran
prematur dan keguguran berulang semuanya menjadi penyulit untuk sejumlah 17-29% dari seluruh
kehamilan (Li et al, 2002;. Sibai, 2003; Sibai . et al, 2005; Goldenberg et al, 2008). Kelainan pada pada
proses plasentasi awal, termasuk invasi trofoblas, renovasi arteri spiral dan angiogenesis, terlibat dalam
patogenesis komplikasi ini (Khonget al, 1986;. Kimet al, 2002, 2003;.. Mayhew et al, 2004; Bola et al .,
2006a, b). Keluarga faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dari faktor pertumbuhan angiogenik
adalah molekul penting yang mengatur perubahan awal vaskular plasenta. Molekul-molekul kunci VEGFA dan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) dan reseptor VEGF reseptor 1 (fms-like-tyrosine kinase
reseptor 1, FLT-1) dan reseptor VEGF 2 (kinase reseptor domain insert, KDR) diekspresikan dalam

plasenta manusia selama kehamilan, dan kelompok VEGF diketahui mengatur angiogenesis plasenta
dan pembentukan arteri spiral maternal (Senger et al, 1996;. Charnock-Jones et al, 2004.). Selain dua
reseptor terikat-membran utama, sebuah varian sambatan dari-FLT 1 yang larut FLT-1 (sFlt-1) dinyatakan
dalam plasenta dan dikenal memiliki sifat anti-angiogenik kuat. FLT-1 antagonises terlarut baik VEGF-A
dan PlGF, menginduksi gejala-gejala dari pre-eklampsia pada model hewan (Maynard et al., 2003).
Pada manusia, ekspresi dan konsentrasi serum plasenta maternal dari-sFlt 1 diatur, dan serum VEGFA dan PlGF bebas maternal berkurang, pada wanita preeklampsia dibandingkan dengan wanita hamil
dengan normo tensi. Bukti konsisten yang ada bahwa perubahan ini terdeteksi beberapa minggu sebelum
onset klinis gejala preeklamsia (Levine et al., 2004). Oleh karena itu, sFlt-1 dan PlGF dianggap sebagai
biomarker dalam memprediksi pre-eklampsia awal kehamilan. Meskipun biomarker ini dalam
kombinasinya dengan penanda biokimia klinis dan lainnya terbukti memiliki nilai prediktif yang kuat untuk
onset awal (dan akibatnya menjadi lebih berat) pada pre-eklampsia, nilainya dalam memprediksi pada
onset akhir penyakit masih dipertanyakan.
Biomarker ini juga tidak terbatas pada pre-eklampsia, beberapa kelompok telah menunjukkan
keterlibatan mereka dalam kehamilan dengan penyulit seperti bayi kecil untuk masa kehamilan dan pada
tingkat lebih rendah, dalam patofisiologi kelahiran prematur dan keguguran berulang.
Ulasan ini mengkaji peran keluarga VEGF faktor pertumbuhan angiogenik di plasentasi dan implikasi
dari terjadinya penurunan molekul ini dalam pengembangan pre-eklampsia, serta kehamilan dengan
komplikasi bayi kecil untuk masa kehamilan, kelahiran prematur dan keguguran berulang. Kami juga
mengevaluasi peran protein kelompok VEGF, serta variasi genetik mereka, dalam memprediksi
komplikasi kehamilan tersebut.

Metode
Sebuah pencarian online yang luas dari artikel yang dipublikasikan pada kelompok VEGF pada
kehamilan normal dan dengan penyulit dilakukan. Kami menggunakan database Pubmed menggunakan
kombinasi dari istilah pencarian berikut: kehamilan, VEGF, PlGF, FLT-1, KDR, sFlt-1, plasenta, invasi
trofoblas, renovasi spiral arteri, angiogenesis, vaskularisasi, preeklampsia, bayi kecil-untuk- masa
kehamilan, kelahiran prematur, keguguran berulang, satu nucleotide polymorphism, biomarker dan
prediksi. Pencarian itu terutama difokuskan pada publikasi yang melibatkan manusia, namun studi
eksperimental dengan hewan atau model kultur sel juga dimasukkan jika sesuai. Hanya artikel yang
ditulis dalam bahasa Inggris yang dipertimbangan-. Kajian ini dilakukan sesuai dengan peran kelompok
VEGF dalam perkembangan plasenta termasuk invasi trofoblas dan renovasi arteri spiral, vaskularisasi
dan implantasi dan peran mereka dalam komplikasi kehamilan diklasifikasikan sebagai pre-eklampsia,
kehamilan SGA, kelahiran prematur dan keguguran berulang. Akhirnya, kami menelaah artikel tentang
polimorfisme gen kelompok VEGF pada komplikasi kehamilan.

Biologi keluarga VEGF pertumbuhan angiogenik faktor

kelompok VEGF (lihat Gambar. 1) terdiri dari VEGF-A, PlGF, VEGF -B, VEGF-C dan VEGF-D bersama dengan
reseptor mereka VEGFR-1 (juga disebut-FLT 1), VEGFR-2 (juga disebut KDR, pada manusia dan hati janin , FLK,
pada tikus, Waltenberger et al. 1994) dan VEGFR-3 (FLT-4), serta co-reseptor, neuropilin-1 (NRP-1) dan NRP-2.
Vascular endothelial growth factor-A

gen VEGF-A manusia telah ditugaskan untuk kromosom 6p12-p21.1 (Mattei et al., 1996) dan diatur sebagai delapan
ekson yang dipisahkan oleh tujuh intron (Houck et al., 1992). Hasil pembelahan ekson alternatif dalam enam isoform
berbeda VEGF-A 121, VEGF-A 145,VEGF-A 165, VEGF-A 183, VEGF-A 189 dan VEGF-A 206 yang memiliki 121, 145,
165, 183, 189 dan 206 amino asam, masing-masing. VEGF-A 165 adalah isoform dominan dan asli VEGF-A mirip
VEGF-A 165 (Houck et al., 1992). VEGF-A mengikat dengan afinitas tinggi untuk dua reseptor kinase tirosin terkait
yang diekspresikan pada sel-sel endotel vaskular (de Vries et al, 1992;.. Terman et al, 1992), FLT-1 dan KDR
(Waltenberger et al., 1994). Selain itu, VEGF-A juga mengikat NRP-1 dan NRP-2.
VEGF-A menengahi banyak fungsi dalam sel endotel. VEGF-A memicu angiogenesis, menginduksi pertumbuhan
sel endotel vaskular (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997), mengurangi apoptosis (Zhou et al., 2003), yang dimediasi
melalui reseptor KDR / Flk1 melalui PI3-kinase / Akt transduksi sinyal jalur (Gerber et al., 1998), dan meningkatkan
permeabilitas vaskuler (Dvorak et al., 1995). Selain itu, VEGF-A memicu vasodilatasi melalui endotel yang diturunkan
jalur nitrat oksida. Hipoksia adalah stimulus kuat untuk ekspresi VEGF-A mRNA dan dimediasi melalui hypoxiainducible factor-1a-(Taylor et al, 1997;. Semenza 2002). Selain itu, beberapa faktor pertumbuhan termasuk faktor
pertumbuhan fibroblast, mengubah faktor pertumbuhan (TGF-a dan TGF-b), faktor pertumbuhan keratinosit, insulinlike growth factor 1 (IGF-1) dan faktor pertumbuhan platelet diturunkan, serta sitokin inflamasi, interleukin (IL) -1a dan
IL-6, juga dikenal untuk mengatur ekspresi VEGF-A (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997; Neufeld et al, 1999.)amino.

faktor pertumbuhan plasenta

PlGF menunjukkan 42% identitas urutan asam amino dengan VEGF-A (de Falco et al., 2002). PlGF telah ditugaskan
untuk 14 kromosom manusia dan terdiri dari tujuh ekson (Maglione et al., 1993). Splicing mRNA alternatif PlGF hasil
transkrip primer dalam empat isoform, PlGF-1 (PlGF 131), PlGF-2 (PlGF 152), PlGF-3 (PlGF 203) dan PlGF-4 (PlGF
224) (Maglione et al., 1993) berbeda dalam sifat sekresi dan dalam mengikat afinitas (Ribatti, 2008). PlGF
homodimers mengikat FLT-1 dan NRP-1 sementara PlGF heterodimers / VEGF-A mengikat KDR dan FLT-1 / KDR
heterodimers in vitro. PlGF ini sebagian besar dinyatakan dalam plasenta, jantung dan paru-paru. Tindakan fisiologis
yang tepat dari PlGF masih belum jelas, namun, bukti menunjukkan peran penting pengaturan PlGF tergantung
VEGF angiogenesis dalam kondisi patologis (Carmeliet et al., 2001). Beberapa mekanisme yang diusulkan oleh yang
PlGF mempotensiasi angiogenesis adalah dengan (i) merangsang sel-sel endotel melalui-FLT 1, (ii) memisahkan
VEGF-A dari-FLT 1, memungkinkan VEGF-A untuk mengakomodasi KDR, (iii) monosit merekrut / makrofag yang
memiliki peran penting dalam pertumbuhan pembuluh (Ribatti, 2008) dan (iv) mendorong sekresi VEGF-A dari
monosit (Bottomley et al., 2000).
Vascular endothelial growth factor-B
VEGF-B memiliki kesamaan struktur dengan VEGF gen A dan PlGF, dan VEGF-B terlokalisir pada kromosom 11q13
(Paavonen et al., 1996). Hal ini dinyatakan sebagai dua isoform VEGF-B 167 dan VEGF-B 186, dan berlimpah di
dalam hati dan otot rangka (Olofsson et al., 1996a, b). Bentuk VEGF-B heterodimer yang stabil dengan VEGF-A
(Olofsson et al., 1996a, b) dan umumnya diungkapkan dengan VEGF-A. VEGF-B mengikat dua reseptor VEGF, FLT1 (Olofsson et al., 1998) dan NRP-1 (Makinen et al., 1999). VEGF-B dilaporkan berperilaku sebagai mitogen sel
endotel (Olofsson et al., 1996a, b) tapi bagian dari aktivitas mitogenik mungkin karena VEGF-A heterodimers / VEGFB.
Vascular endothelial growth factor-C
VEGF-C telah diakui sebagai sistem regulator limfatik selama embriogenesis serta dalam kehidupan dewasa, dan
gen VEGF-C terlokalisir pada kromosom 4q34 (Paavonen et al., 1996). VEGF-C memiliki afinitas yang tinggi untuk
kedua KDR dan FLT-4 (Joukov et al., 1996). VEGF-C menginduksi lymphangiogenesis selektif tanpa disertai
angiogenesis dan terutama dinyatakan bersama-sama dengan FLT-4 terutama di daerah di mana pembuluh limfatik
mengembangkan reseptor: 438 Andraweera et al
Gambar 1 Kelompok VEGF faktor pertumbuhan angiogenik dan Interaksi dan fungsi endotel vaskular faktor
pertumbuhan-D VEGF-D juga merupakan faktor pertumbuhan terutama lymphangiogenic dan gen VEGF-D telah
diterjemahkan ke kromosom Xp22.31 (Tammela et al., 2005). VEGF-D mengikat kedua KDR dan FLT-4 dan hadir di
banyak jaringan manusia, yang paling subur di kulit dan paru-paru selama embriogenesis. Meskipun terutama
mediator lymphangiogenesis, hewan percobaan telah menunjukkan VEGF-D memiliki sifat angiogenik yang kuat
(Rissanen et al., 2003).

Fms seperti tyrosine kinase reseptor 1 Fms-like receptor tyrosine kinase (-FLT 1) terdiri dari tujuh ekstra
imunoglobulin seluler domain homology, sebuah daerah transmembran tunggal dan urutan kinase tirosin intraseluler
yang terganggu oleh domain kinase-insert (Shibuya et al., 1990). FLT-1 gen diterjemahkan ke kromosom 13q12-Q13
(Tammela et al., 2005). FLT-1 mengikat VEGF-A, VEGF-B dan PlGF dengan afinitas tinggi dan dinyatakan dalam
banyak jaringan manusia termasuk monosit / makrofag dan trofoblas plasenta, dan ekspresinya adalah diatur up-oleh
hipoksia (Gerber et al., 1997).
Alternatif pembelahan dari pra-mRNA yang mengkode hasil FLT-1 dalam produksi-sFlt 1 yang terdiri dari domain
ligan-mengikat-FLT 1 tapi kurang rapat di membrannya dan domain intraseluler (Dia et al., 1999). Larut FLT-1
disekresikan oleh sel-sel endotel, monosit dan plasenta (Shibuya, 2006). Larut FLT-1 bertindak sebagai ampuh
antagonis VEGF-A dan PlGF, dengan menghambat mereka mengikat reseptor permukaan sel (Kendall dan Thomas,
1993) serta dengan membentuk heterodimer dengan KDR (Kendall et al., 1996), dan dianggap sebagai faktor antiangiogenesis. Baru-baru ini, sebuah sambatan varian manusia-spesifik-FLT 1 ditemukan untuk menghasilkan
reseptor larut sFlt-14 (Sela et al., 2008). FLT-14 terlarut terutama diekspresikan dalam sel non-endotel, sel otot
terutama pembuluh darah halus. Ekspresi plasenta dari dua isoform sFlt berubah dari waktu ke waktu dengan-sFlt 1
menjadi bentuk dominan selama trimester pertama sFlt-14 hampir diproduksi secara ekslusif. Situs utama dari
plasenta ekspresi sFlt-14 adalah syncytiotrofoblas degeneratif yang dikenal sebagai knot syncytial. FLT-14 terlarut
secara kualitatif berbeda dari-sFlt 1, tetapi merupakan inhibitor poten sinyal VEGF-A , dengan aktivitas
penghambatan yang menjadi sebanding dengan sFlt-1 (Sela et al., 2008). Kinase insert reseptor domain KDR
memiliki struktur yang mirip dengan FLT-1 dan gen KDR terlokalisasi kromosom 4Q11-Q12 (Tammela et al., 2005).
KDR mengikat VEGF-A, VEGF-C dan VEGF-D. Meskipun afinitas pengikatan VEGF-A untuk KDR lebih rendah
daripada-FLT 1, telah menunjukkan bahwa KDR adalah reseptor utama transmisi VEGF-A sinyal pada sel endotel
(Gille et al., 2001). Meskipun demikian, tipe sel lainnya termasuk sel-sel saraf dan megakaryocytes juga
mengungkapkan KDR. Ekspresi KDR adalah auto-diatur, yang up-diatur oleh VEGF-A, VEGF-C dan VEGF-D.
Bentuk larut reseptor KDR juga telah terdeteksi dalam plasma manusia dan disarankan untuk disekresikan oleh sel
endotel ( Ebos et al., 2004).Pembelahan RNA alternatif atau pembelahan proteolitik dari reseptor membran-terikat
dihipotesiskan sebagai mekanisme kemungkinan generasi reseptor ini, namun mekanisme tetap harus dijelaskan
(Ebos et al., 2004). KDR terlarut juga dianggap sebagai protein anti-angiogenik (Maynard et al., 2003), namun
mekanisme kerjanya masih belum jelas.
Fms seperti tyrosine kinase-4 FLT-4 hanya memiliki enam imunoglobulin-seperti domain dan gen FLT4 terlokalisir
untuk kromosom 5q33-qter (Tammela et al., 2005). FLT-4 mengikat VEGF-C dan VEGF-D. FLT-4 hadir pada semua
endotel selama perkembangan, tetapi menjadi terbatas pada sel-sel endotel limfatik dan sel endotel vaskular
fenestrated tertentu dalam kehidupan dewasa (Kaipainen et al, 1995;. Partanen et al, NRP-2. 2000.)-NRP1 dan
NRP-1 mengikat VEGF-A, VEGF-B dan PlGF sementara NRP-2 mengikat VEGF-A, VEGF-C dan PlGF (Klagsbrun et
al., 2002). Dalam sel-sel endotel, NRPS diperkirakan dapat meningkatkan sinyal VEGF dengan memastikan
penyajian optimal ligan untuk reseptor dan dengan menstabilkan kompleks VEGF / VEGFR. Interaksi VEGF-A
dengan NRP-1 diperlukan agar VEGF-A mengikat KDR, aktivasi KDR dan sinyal hilir dan tindakan biologis. Demikian
pula, interaksi VEGF-A atau VEGF-C dengan NRP-2 meningkatkan ambang fosforilasi KDR dan memicu
kelangsungan hidup sel endotel dan motilitas (Sulpice et al., 2008).
Peran keluarga VEGF pada kehamilan
Keluarga VEGF dan implantasi implantasi yang sukses tergantung pada perkembangan embrio fungsional sehat
selama periode praimplantasi. VEGF-A mRNA kelompokVEGF pada kehamilan yang merugikan hasil-hasil 439
ekspresi terdeteksi dari oosit yang tidak dibuahi ke tahap blastokista dan VEGF-A protein terdeteksi dari tahap 3-cell
ke tahap blastokista pada embrio manusia (Hwu et al., 2006) , namun pengetahuan tentang peran keluarga VEGF
pada embrio praimplantasi pada saat ini terbatas. Sebuah studi baru-baru embrio praimplantasi babi menunjukkan
bahwa VEGF-A mRNA dinyatakan dalam oosit, 2, 4 dan 8-cell embrio, morulae dan blastokista dan KDR dan FLT1
mRNA diungkapkan dari sel 1 ke tahap blastokista ( Biswas et al., 2011). VEGF-A ekspresi juga telah terbukti diatur
dalam Hari 6 blastosis kelinci (Saenz-de-Juano et al., 2011). VEGF-A suplementasi selama perkembangan embrio
babi dan sapi dikenal untuk meningkatkan kecepatan pembentukan blastokista (Einspanier et al, 2002;.. Biswas et al,
2011) dan jumlah sel blastokista (Biswas et al, 2011.). Karena tidak ada angiogenesis terjadi di embrio awal, temuan
ini menunjukkan bahwa VEGF-A dapat mengatur fungsi selain angiogenesis selama periode praimplantasi yang
perlu digali lebih lanjut. Karena VEGF-A dikenal karena perannya dalam meningkatkan permeabilitas pembuluh
darah, adalah mungkin bahwa dalam embrio awal itu mungkin terlibat dalam transportasi cairan.

Implantasi adalah proses yang kompleks di mana embrio berkembang menetapkan kontak dengan endometrium
ibu memulai pembangunan yang plasenta. Endometrium VEGF-A juga cenderung menjadi molekul yang mengatur
implantasi kritis (Smith, 2000). Yang paling sering diungkapkan VEGF-A sambatan varian VEGF-A 121 dan VEGF-A
165 yang dinyatakan dalam endometrium (Charnock-Jones et al., 1993). Ekspresi di rahim VEGF-A tampaknya
bersiklus, dengan peningkatan tingkat kedua VEGF-A mRNA dan tingkat protein dilaporkan selama periode
pertengahan sekretorik (Shifren et al, 1996;. Torry et al., 1996). Sebaliknya, peningkatan pertengahan sekresi VEGFA ekspresinya tidak jelas pada wanita yang mengalami kegagalan IVF berulang (Jee et al., 2009) menunjukkan
bahwa VEGF-A mungkin memiliki peran dalam sukses implantasi. Untuk mendukung hipotesis ini, Hannan dan rekan
baru-baru ini menunjukkan bahwa kadar VEGF-A yang berkurang secara signifikan dalam cairan rahim selama fase
pertengahan sekresi pada wanita dengan infertilitas dibandingkan dengan wanita subur. Mereka juga menunjukkan
bahwa kultur embrio tikus dengan cairan baik mid-sekresi fase rahim dari wanita subur atau rekombinan manusia
VEGF-A blastokista perkembangan meningkat, dan bahwa pengobatan sel epitel endometrium manusia dengan
cairan rahim dari wanita subur atau rekombinan manusia VEGF-A meningkatkan adhesi endometrium epitel sel lial
(Hannan et al., 2011). Temuan ini menunjukkan mekanisme baru dimana VEGF-A dapat mengatur implantasi.
Keluarga VEGF dan plasenta
Selama kehamilan, plasenta mengungkapkan faktor pertumbuhan angiogenik keluarga VEGF, tapi literatur yang ada
agak kontroversial. Sementara beberapa laporan tentang VEGF-A mRNA dinyatakan dalam vili dan extravil- trofoblas
(EVTs), sel-sel dan sel-sel desidua Hofbauer ibu (Sharkey et al, 1993;. Jackson et al, 1994;. Clark et al, 1996;. Khaliq
et al, 1996;.. Schiessl et al, 2008) selama kehamilan, yang lain melaporkan bahwa ekspresi terlihat di mesenkim vili,
makrofag desidua dan kelenjar desidua tetapi tidak dalam trofoblas (Vuorela et al, 1997;.. Clark et al, 1998 ). Pada
trimester pertama kehamilan, PlGF terutama dinyatakan dalam sel EVT dalam desidua maternal, tetapi terdapat
ekspresi yang terbukti melimpah di trofoblas vili (Khaliq et al, 1996;. Vuorela et al, 1997;. Clark et al ., 1998). Hasil
yang tidak konsisten pada VEGF-A ekspresi yang dikaitkan dengan model yang digunakan dalam studi in situ
hibridisasi yang mungkin bereaksi silang dengan PlGF di lapisan trofoblas yang menghasilkan hasil positif palsu
(Clark et al., 1998). Pola ekspresi FLT-1 mirip dengan VEGF-A sementara ekspresi KDR berlimpah terlokalisir ke
daerah sel endotel (Ahmed et al, 1995;. Clark et al., 1996). Temuan ini menunjukkan bahwa VEGF-A dan PlGF
mungkin memiliki peran penting dalam pembangunan dari pembuluh darah plasenta. Saat ini, data ekspresi dan
fungsi anggota lain dari keluarga VEGF pada kehamilan dan plasentasi terbatas. Baru-baru ini, itu menunjukkan
bahwa VEGF-C dinyatakan dalam semua populasi EVT dan VEGF-D dinyatakan dalam trofoblas, sel-sel stroma
desidua, sel-sel endotel dan sel otot polos pembuluh darah arteri spiral (Schiessl et al., 2009). Namun, peran mereka
dalam plasentasi belum ditentukan. Selain itu, sel-sel pembunuh alami rahim (sel NK) mengungkapkan tingkat tinggi
mRNA untuk VEGF-C dan PlGF sementara ekspresi VEGF-A telah terbukti rendah (Li et al, 2001;. Lash et al, 2006.).
Peraturan vasculogenesis plasenta dan angiogenesis
Vasculogenesis dan angiogenesis adalah dua proses yang sangat penting dalam pembentukan sirkulasi
uteroplasenta. Pengembangan vaskular plasenta manusia dimulai sedini 21 hari pasca-konsepsi dengan
pembentukan tali haemangioblastic dan diamati pada tahap awal chorionic villi tersier (Demir et al., 1989). Periode
awal vasculogenesis diikuti oleh fase percabangan angiogenesis (hari 32 sampai minggu 25 pasca konsepsi) selama
tali haemangioblastic berkembang menjadi kapiler kaya bercabang (Kaufmann et al., 2004). Ekspresi plasenta
VEGF-A, FLT-1 dan KDR yang intens dan ekspresi PlGF moderat selama periode ini (Kaufmann et al., 2004). Telah
terbukti bahwa selama organisasi pembuluh pertama, faktor angiogenik yang diperlukan untuk dimulainya
angiogenesis disediakan oleh sel sitotrofoblas, dan bahwa kehamilan kemajuan dan pematangan vili terjadi,
tambahan VEGF-A disediakan oleh stroma sel termasuk sel Hofbauer (makrofag plasenta janin) (Demir et al., 2004,
2006). Dalam percobaan in vitro pada membran chorioallantoic dari anak ayam menunjukkan bahwa pengikatan
VEGF-A untuk FLT-1 dan KDR merangsang bercabang angiogenesis (Layu et al., 1996).
Dari 25 minggu kehamilan dan seterusnya, perubahan angiogenesis dari percabangan untuk non- bercabang dan
disertai dengan penurunan VEGF-A dan KDR dan peningkatan ekspresi PlGF, FLT-1 dan-sFlt 1. PlGF, yang
dinyatakan dalam trofoblas seluruh tasi ges- dengan bertindak on-FLT 1, mungkin, di awal kehamilan, memiliki peran
tary supplemen- di vasculogenesis dan bercabang angiogenesis dengan merekrut makrofag, dan sejak itu dan
seterusnya, mungkin memiliki peran dalam regulasi non-percabangan angiogenesis yang terusistilah.
Peraturan invasi trofoblas dan renovasi arteri spiralSelama perkembangan normal plasenta, sel EVT menyerang
desidua uterus, ketiga bagian dalam miometrium (invasi interstitial) dan arteri spiral (endovascular invasi). Proses
invasi trofoblas sangat terkontrol sehingga kedalaman invasi rahim cukup tapi tidak begitu berlebihan untuk

menembus miometrium dan organ yang berdekatan. Untuk sukses invasi, sel EVT perlu meningkatkan motilitas baik
mereka dan mengeluarkan protease spesifik untuk memecah matriks ekstraselular. Aktivasi urokinase plasminogen /
jalur plasminogen dan matriks metaloproteinase memainkan peran kunci dalam invasi seluler dengan menurunkan
matriks ekstraselular. Aksinya baik diteliti merangsang proliferasi sel endotel dan migrasi, VEGF-A dikenal untuk
merangsang aktivitas metaloproteinase dari sel endotel (Wang dan Keiser, 1998). Sebagian besar studi in vitro telah
terutama difokuskan pada sel-sel endotel dalam memeriksa tindakan biologis dari keluarga VEGF. Fakta bahwa
VEGF-A, PlGF dan reseptor mereka disajikan dalam sel trofoblas, yang merupakan sel-sel non-endotel,
meningkatkan kemungkinan bahwa VEGF-A dan PlGF dapat mengerahkan tindakan biologis yang sama pada sel-sel
trofoblas.
Namun, penelitian in vitro sampai saat ini Laporan hasil bertentangan dengan hy- hidrokarbon ini. Satu kelompok
telah menunjukkan bahwa VEGF-A (Athanassiades et al., 1998) dan PlGF (Athanassiades dan Lala, 1998)
mempromosikan sel EVT liferation pro tanpa mempengaruhi perilaku migrasi atau invasif mereka, sementara yang
lain telah menunjukkan bahwa VEGF-A dan PlGF lakukan tidak merangsang proliferasi EVT (Lash et al, 1999;..
Fitzpatrick et al, 2003) atau ness invasive- (Lash et al, 1999;.. Fitzpatrick et al, 2003). tetapi meningkatkan motilitas
sel trofoblas (Lash et al, 1999, 2003;. Fitzpatrick et al, 2003). Satu studi juga menunjukkan bahwa VEGF-A
menghambat invasi trimes- pertama ter sel trofoblas dan menurunkan ekspresi permukaan sel uro- kinase aktivator
plasminogen, molekul yang diperlukan untuk invasi trofoblas (Fitzpatrick et al., 2003). Penurunan ini VEGF-Adiinduksi dalam invasi dihambat oleh penambahan VEGF-A antibodi penetral (Fitzpatrick et al., 2003). Hasil dari
penelitian in vitro dapat di- dicate bahwa peningkatan motilitas sel trofoblas dalam menanggapi VEGF-A mungkin
merupakan respon awal untuk menarik sel-sel trofoblas ke desidua, dan VEGF-A maka dapat membatasi sejauh
mana Sel menyerang (Lash et al., 1999).
Selama invasi endovascular, endotelium dan sel-sel otot polos pembuluh darah yang mendasari digantikan oleh
EVT tertanam dalam fi- sebuah brinoid matriks kaya (Harris, 2011). Arteri spiral ini hasil renovasi di konversi sempit
kaliber pembuluh-resistensi tinggi ke wide-kaliber pembuluh-resistansi rendah mampu memasok darah ibu cukup
untuk plasenta untuk mengakomodasi peningkatan permintaan janin berkembang pesat (Brosens et al., 1967 ;
Pijnenborg et al, 1980;. Lyall, 2002). Selain spiral renovasi arteri trofoblas-dimediasi, perubahan halus dalam struktur
arteri spiral yang diamati pada awal kehamilan pada desidua, dan disebut desidua terkait peristiwa renovasi (Harris,
2011) trofoblas-independen atau. Awal kehamilan dikaitkan dengan masuknya leukosit ke dalam desidua termasuk
pembunuh alami rahim (NK) sel dan makrofag. Uterine sel NK diisolasi dari trimester pertama desidua
mensekresikan banyak faktor pertumbuhan angiogenik termasuk VEGF-A, VEGF-C, PlGF dan un-direnovasi arteri
spiral mengungkapkan KDR (Lash et al., 2006). Uterine sel NK yang diusulkan menjadi sumber utama faktor
pertumbuhan angiogenik pada antarmuka janin-ibu yang bertanggung jawab untuk arteri spiral renovasi desidua
terkait (Hanna et al., 2006).
Mekanisme molekuler mengendalikan renovasi arteri spiral masih belum jelas, namun diketahui bahwa selama
invasi, sitotrofoblas kehilangan kemampuan mereka untuk membagi (Genbacev et al., 1996) dan bahwa sel-sel yang
interdigitate antara sel-sel endotel ibu kehilangan epi- thelial karakteristik mereka dan memperoleh fenotipe endotel
dalam proses peralihan yang disebut pseudovasculogenesis.