Anda di halaman 1dari 7

Review Jurnal Agung Andayani 260110110042

In Vivo Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Drug Development Using


Positron-Emission Tomography
Eric O. Aboagye, Patricia M. Price and Terry Jones
Positron-Emission Tompgraphy

(PET) merukapan teknik non-invasive yang

sensitive dan spesifik yang menggunakan detector eksternal untuk mengukur penyebaran tiga
dimensi (3D) dan pergerakan senyawa yang diinjeksikan. Senyawa tersebut telah diberi label
(penanda) dengan positron-emitting radioisotope yang memiliki waktu hidup singkat. Obat
dan molekul pemeriksaan dapat diberi penanda radioaktif dengan positron emitters seperti
Karbon-11 (t1/2 = 20.4 min), Nitrogen-13 (t1/2= 10 min), Oksigen-15 (t1/2= 2.03 min),
Fluorine-18 (t1/2=109.8 min) dan Iodine-124 (t1/2=4.2 hari). Waktu paruh yag singkat pada
hampir semua positron-emitting radionuklida membatasi waktu yang ada untuk radiosintesis
dan formulasi,

dan karena itu dubutuhkan untuk pembutan di siklotron. Pada zaman

sekarang, PET secara komersial yang ada untuk clinical scanners dapat mencapai planespatial resolusi sebesar 4-8 mm, mengingat animal scanners dapat mencapai resolusi sebesar
0.5-2 mm. Berdasarkan pertimbangan pada tahap yang terlibat pada aplikasi PET dalam
clinical research (Fig.1), interaksi awal dan kerja sama antara akademi dan industry dapat
menghasilkan hasil yang cepat dan dapat mengurangi biaya.

Ada kemacetan dalam perkembangan suatu obat dan PET dapat memberikan dampak
pada kemacetan itu. Rintangan yang muncul pada awal mula penemuan dan perkembangan
obat meliputi :
1)
2)
3)
4)
5)
6)

Elusidasi patofisiologi
Pemilihan target
Validasi target
Lead generation
Lead optimization
Perkembangan praklinik

Pada onkologi (ilmu yang mempelajari kanker), tahap ini ditujukan pada saat penemuan
dan perkembangan senyawa yang targetnya spesifik pada kerusakan (alterasi) oncogenic
(misalnya over ekspresi dari protein Ras) yang aktif secara in vivo, memiliki sifat fisikakimia serta farmakokinetik yang sesuai dan dapat diformulasikan untuk penggunaannya.
Tahap akhir dari proses perkembangan obat, yang terjadi pada tahap klinik, bertujuan
menghasilkan data mengenai toksisitas, farmakokinetik dan efikasi. Penemuan obat yang
rasional memerlukan penaksiran atau penilaian awal terhadap semua issue yang ada. Pada

artikel baru-baru ini, Workmani menyimpulkan nilai tambahan dimana PET dapat
menyediakan perkembangan obat dengan memberikan beberapa pertanyaan seperti berikut
ini :
1.
2.
3.
4.
5.

Apakah obat menduduki tempat kerjanya pada konsentrasi yang dibutuhkan?


Apakah yang dimaksud dengan ruang heterogenitas?
Apakah yang dimaksud dengan kecepatan klirens?
Apakah obat memiliki efek yang diinginkan?
Bagaimana parameter-parameter itu dihubungkan dengan biokimia dan fisiologi
penyakit? Berhutang pada kompleks alami dari teknologi dan pertimbangan biaya,
aplikasi PET dalam perkembangan obat harus dibenarkan. Beberapa pertanyaan
berikut harus diberikan :
Apakah disediakan informasi yang baru?
Apakah informasi tersebut kategori penting atau biasa saja?
Mungkinkah informasi yang ada dapat mempercepat perkembangan obat?
Apakah masuk akal untuk dikerjakan dengan mudah?
Apakah biayanya efektif?
Mungkinkan informasi menyediakan scientific feedback pada mekanisme

aksi dan efikasi?


Apakah data pencitraan menyediakan indicator awal bahwa obat mungkin

tidak efektif?
Untuk membuat suatu keputusan, UK Cancer Research Campign (CRC) untuk intansi
telah membangun Pharmacokinetics/Pharmacodynamics Technologies Advisory Committee
untuk menasehati developers agen antikanker dalam menggunakan PET dan teknologi lain
pada tahap yang bervariasi dalam perkembangan untuk pembiayaan percobaan klinik CRC .
Dewasa ini, aplikasi major dari PET adalah elusidasi patofisiologi. Hal ini terjadi
karena radiokimia dapat menandai berbagai macam ligand dan perunut, dan dapat digunakan
untuk mempelajari pemodelan hewan dari suatu penyakit. Pencitraan dari fungsi jantung atau
otak atau dari sifat tumor memungkinkan ilmuan mengerti fisiologi atau patofisiologi pada
makhluk hidup dan untuk mengevaluasi efek dari intervensi klinik. Table 1 merangkum
beberapa perunut dan ligan yag digunakan dalam elusidasi patofisiologi in situ dan tingkat
perkembangannya. Kebanyakan pemeriksaan telah divaidasi dan digunakan untuk
kepentingan klinik. Beberapa yang lainnya masih dalam validasi praklinik. Pencitraan

praklinik dari eksperimen terhadap binatang sampai saat ini masih terbilang sulit karena
sensitivitas yang rendah , resolusi dan efek untuk beberapa bagian volume masih kuno.
Meskipun demikian, Ratpet animal scanner telah digunakan untuk mengevaluasi perunut
baru dalam pemodelan hewan dari suatu penyakit.
Duraian diatas dapat disimpulkan bahwa PET dapat digunakan untuk mengetahui
kemacetan atau gangguan pada penemuan dan pengembangan obat meliputi evaluasi
patofisiologi, farmakokinetik dan farmakodinamik. Sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi
dari PET memungkinkan dapat dilakukan pengujian mekanisme aksi dari suatu obat pada
model hewan dan jaringan hewan. Untuk merealisasikan potensi PET secara utuh, dibutuhkan
kerjasama antar semua ilmuan disemua disiplin ilmu meliputi biologi molecular, biokimia,
fisika, matematika pemodelan , farmakologis dan clinicans. Informasi yang diperoleh dapat
mempercepat proses penemuan dan pengembangan obat dan mengganti konsep penemuan
dan pengembangan obat yang buruk.

Kamera baru ( Micropets, Concorde Microsystems, Knoxville, TN, USA; HIDAC,


Oxford Positron Systems, Oxford, UK) telah diinstal di beberapa institusi untuk pencitraan
hewan dan seharusnya ini dapat membantu menjembatani jurang pemisah antara in vitro dan
in vivo pada studi terhadap manusia dengan PET. Paradigma pencitraan harus disiapkan dan
disaring pada hewan sebelum diimplementasikan pada manusia dan data pencitraan yang
berhubungan dengan pengujian secara ex vivo. Resolusi gambar yang tinggi dapat diperoleh
dengan animal scanners (Fig. 2). Pengamatan PET menunjukan high uptake dari
[18F]fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) dari otot jantung, saluran gastrointestinal, otak dan sel

tumor; ini menegaskan setelah tikus-tikus dikorbankan. Hal ini memiliki implikasi yang
signifikan untuk perkembangan obat post-genome dan organ-regeneration research, dimana
efek dari manipulasi genetic atau efek obat pada ekspresi gen dan fungsi jaringan akan
dibutuhkan untuk dipertunjukan pada hewan yang kecil.

Hal tersebut nyata bahwa beberapa pemeriksaan memiliki banyak keperluan,


contohnya [18F] FDG mengikuti rute yang sama dengan glukosa untuk masuk kedalam sel,
dan mengalami phosporylasi oleh heksokinase menjadi [18F]FDG-6-phospate. Tidak seperti

glukosa, ada metabolisme lebih lanjut dan [18F]FDG-6-phospate sisa utama terjerap didalam
sel. [18F]FDG-6-phospate memiliki permeabilitas membrane yang rendah dan walaupun
dephosporylasi terjadi, itu terjadi lambat di otak, jantung dan tumor yang memiliki
konsentrasi yang rendah dari glukosa-6-phospatase. Berdasarkan fakta tersebut, [18F]FDG
digunakan secara ekstensif pada kelangsungan hidup dan revascularisasi miokardium dan
pada

neurology

digunakan

untuk

menggambarkan

dearah

terjadinya

penyakit

cerebrovascular, epilepsy, dimensia dan tremor. Pada onkology, , [18F]FDG digunakan


untuk menentukan perluasan tumor , tingkatan dan respon treartment. Selain itu, focal
patofisiologi pada awal terjadinya stroke, Parkinsons disease, Huningtons disease, epilepsy,
schizophrenia, gangguan anxiety, hilang ingatan, depresi dan adiksi dapat diklasifikasikan
berdasarkan PET-reseptor , metabolisme glukosa dan aliran darah. Tahap selanjutnya adalah
menggunakan informasi ini untuk menghasilkan obat baru yang lebih baik.