Hemoglobinopati

Hemoglobinopati adalah sekelompok kelainan herediter yang ditandai oleh gangguan pembentukan
molekul hemoglobin. Kelainan ini dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu :
a. Hemoglobinopati struktural
Di sini terjadi perubahan sturktur hemoglobin (kualitatif) karena substitusi satu asam amino atau lebih
pada salah satu rantai peptida hemoglobin. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan
varian rantai beta. Pada hemoglobinopati struktural dapat ditemukan splenomegali namun tidak dapat
ditemukan hepatomegali. Contoh hemoglobinopati struktural adalah penyakit HbC, HbE, HbS dll
b. Thalassemia
Thalassemia adalah suatu sindrom yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis atau absennya
pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif).
Sebagai akibatnya timbul ketidakseimbangan sintesis suatu rantai, salah satu rantai disintesis berlebihan
sehingga mengalami presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz Bodies ini
mengalami hemolisis intramedular sehingga terjadi eritropoesis inefektif, disertai pemendekan masa
hidup eritrosit yang beredar. Sering diikuti kompensasi pembentukan rantai globin lain sehingga
membentuk konfigurasi lain.
Thalassemia
a. Definisi
Thalassemia merupakan kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang diturunkan dari kedua
orangtua kepada anak-anaknya secara autosomal resesif yang secara umum terdapat penurunan kecepatan
sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin. Secara molekuler thalassemia dibedakan atas
thalassemia dan thalassemia . Namun berdasarkan gejala klinisnya, thalassemia terbagi menjadi
thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia.
b. Klasifikasi
Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalassemia dan thalassemia . Namun berdasarkan gejala
klinisnya, thalassemia terbagi menjadi thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia.
Genotip

Jumlah gen

Presentasi Klinis

/
-/
--/ atau

4
3
2

Normal
Silent carrier
Trait thal-

Hemoglobin Elektroforesis
Saat Lahir
> 6 bulan
N
N
0-3 % Hb Barts
N
2-10% Hb Barts
N

/-
--/-
--/--

1
0

Penyakit Hb H
Hydrops fetalis

15-30% Hb Bart
>75% Hb Bart

o Thalassemia Alfa (-thalassemia)

Hb H
-

Seperti yang telah diketahui sebelumnya bahwa pada bayi yang baru lahir masih terdapat jumlah
HbF(22) yang masih cukup tinggi. Pada usia 20 hari sesudah kelahiran kadar HbF akan menurun dan
setelah 6 bulan kadarnya akan menjadi normal seperti orang dewasa. Selanjutnya pada masa tersebut akan
terjadi konversi HbF menjadi HbA(22) dan HbA2 (22).
Pada kasus thalassemia , akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan produksi rantai
globin (memiliki 4 lokus genetik) menurun yang menyebabkan adanya kelebihan rantai globin pada
orang dewasa dan kelebihan rantai pada newborn. Derajat thalassemia berhubungan dengan jumlah
lokus yang termutasi (semakin banyak lokus yang termutasi, derajat thalassemia semakin tinggi)

Silent carrier thalassemia :

Salah satu dari empat gen absent (/o). Tiga loki globin cukup memungkinkan produksi Hb normal.
Secara hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC rendah. Tidak ada anemia dan hypochromia pada
orang ini. Diagnosis tidak dapat ditentukan dengan elektroforesis. Etnis populasi African American. CBC
(Complete blood count) salah satu orangtua menunjukkan hypochromia dan microcytosis.

thalassemia trait :
Delesi pd 2 gen (/oo) atau (o/o). Dua loki globin memungkinkan erythropoiesis hampir normal,
tetapi ada anemia hypochromic microcytic ringan dan indeks RBC rendah.

thalassemia intermedia (Hb H disease) :

Delesi 3 gen globin (o/oo). 2 Hb yagn tidak stabil ada dlm drh : HbH (tetramer rantai ) & Hb Barts
(tetramer rantai ). Kedua Hb yang tidak stabil ini memp afinitas yang thd O2 drpd Hb normal
pengiriman O2 yg rendah ke jaringan. Ada anemia hypochromic microcytic dg sel-sel target dan Heinz
bodies (precipited HbH) pd preparat apus drh tepi, juga splenomegali. Kelainan ini nampak pd masa
anak-anak atau pd awal kehidupan dewasa ketika anemia dan splenomegali terlihat

thalassemia major/homozygous thalassemia

Delesi sempurna 4 gen (oo/oo). Fetus tdk dpt hidup segera sesdh keluar dr uterus dan kehamilan
mungkin tdk bertahan lama. Sebag besar bayi dmk mati pd saat lahir dg hydrops fetalis,dan bayi yg lahir
hidup akan segera mati stlh lahir, kecuali transfusi darah intrauterine diberikan. Mereka edema dan memp
sedikit Hb yg bersirkulasi, dan Hb yg ada semua tetramer rantai (Hb Barts).

o Thalassemia Beta (-thalassemia)

Thalassemia terkadi karena mutasi pd gen HBB pd khromosom 11. Thalassemia ini diturunkan scr
autosom resesif. Derajat penyakit tgt pd sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sbg (o) jika mereka
mencegah pembtkan rantai , mereka dikatakan sbg (+) jika mereka memungkinkan formasi bbrp rantai
terjadi.
Terdapat rantai relatif berlebihan, ttp ini tdk membtk tetramer. Mereka berikatan dg membran sel drh
merah, yg menyebabkan kerusakan membran, dan pd konsentrasi tinggi mereka membtk agregat toksik.

Silent carrier thalassemia : mutasi tidak ada gejala, kecuali kemungkinan indeks RBC rendah.
Mutasi thalassemia sangat ringan (+ thalassemia),

thalassemia trait/minor : produksi rantai berkisar dari 0 tingkat defisiensi yang bervariasi. Anemia
ringan, indeks RBC abnormal & Hb elektroforesis abnormal (HbA2 &/ HbF ). Hipochromia &
microcytosis, target cells and faint basophilic stippling. Pada sebagian besar kasus asimtomatik, dan
banyak penderita tidak menyadari kelainan ini. Deteksi biasanya dengan mengukur ukuran RBC (MCV :
mean corpuscular volume) dan memperhatikan volume rata-rata yang agak daripada normal.
Thalassemia intermedia (heterozygous) : suatu kondisi tengah antara bentuk major dan minor.
Penderita dapat hidup normal, tetapi mungkin memerlukan transfusi sekali-sekali, misal pada saat sakit
atau hamil, tergantung pada derajad anemianya.

thalassemia associated with chain structural variants : sindrom thalassemia (HbE/ thalassemia).
Secara klinik : seringan thalassemia intermedia thalassemia major.

Thalassemia major (Cooley anemia) : kedua allele -globin mutasi. Hypochromic & microcytosis berat,
anisocytosis, RBC terfragmentasi, hypochromic macrocytes, polychromasia, RBC bernucleus & kadang
leukosit immatur. Anemi tergantung transfusi, massive splenomegaly, bone deformities, retardasi pertban.
Tanpa pengobatan mati dalam 5 tahun pertama sebab komplikasi anemia.

c. Patofisiologi
Penyebab anemia pada thalassemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah berkurangnya sintesis
HbA dan eritropoesis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intramedular. Sedangkan
yang sekunder ialah karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskular yang
mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa dan hati.
Penelitian biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau
beta dari hemoglobin berkurang.

Terjadinya hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi berulang, peningkatan absorbsi besi
dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronis, serta proses hemolisis.

d. Patogenesis
o Thalassemia Alfa
Pada thalassemia alfa terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan tidak terbentuknya rantai
globin . Pada newborn yang masih memiliki Hb F (22), kekurangan rantai globin menyebabkan
terdapat rantai globin yang tidak berpasangan. Rantai globin yang tidak berpasangan tersebut,
kemudian akan membentuk tetramer sebagai Hb Barts. Sedangkan pada bayi > 6 bulan (dimana kadar
HbF sama dengan orang dewasa) terdapat Hb A (22), kekurangan rantai globin menyebabkan rantai
tidak berpasangan yang kemudian membentuk tetramer sebagai HbH.
Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoiesis yang kurang efektif. Tetramer HbH cenderung
mengendap seiring dengan penuaan sel, menghasilkan inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan
gambaran utama kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH dan Hb Barts adalah homotetramer yang
tidak mengalami perubahan allosentrik yang diperlukan untuk transpor oksigen. Seperti mioglobin,
mereka tidak bisa melepas oksigen pada tekanan fisiologis. Sehingga tingginya kadar HbH dan Hb Barts
sebanding dengan beratnya hipoksia

o Thalassemia Beta
Pada thalassemia beta terjadi mutasi pada kromosom 11 yang menyebabkan tidak terbentuknya rantai
globin yang mengakibatkan kelebihan rantai globin pada HbA (22). Kelebihan rantai akan
mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini menyebabkan pengrusakan prokursor
eritrosit yang hebat intramedular. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies yang
menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membrane sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi
hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga pada thalassemia disebabkan oleh
berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit dan memberikan gambaran anemia hipokrom dan
mikrositer. Terjadinya eritropoesis yang berlangsusng tidak efektif mengakibatkan jumlah eritrosit normal
yang dibutuhkan menjadi berkurang. Hal ini menimbulkan peningkatan eritropoesis dalam sumsum
tulang (intramedular), dan bila masih belum mencukupi akan dibantu dengan eritropoesis ekstramedular
pada hati dan limpa.
Sebagian kecil precursor eritrosit memiliki kemampuan membuat rantai menghasilkan HbF extra
uterine. Pada thalassemia sel ini sangat terseleksi dan kelebihan rantai lebih kecil karena sebagian
bergabung dengan rantai membentuk HbF. Kombinasi anemia pada thalassemia dan eritrosit yang
kaya HbF dengan afinitas oksigen tinggi , menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi produksi
eritropoetin. Hal ini mengakibatkan peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan parubahan
tulang, peningkatan absorbsi besi, metabolisme yang tinggi dan gambaran klinis thalassemia mayor.
Penimbunan lien dengan eritrosit abnormal mengakibatkan pembesaran limpa yang diikuti dengan
terperangkapnya eritrosit, leukosit dan trombosit dalam limpa, sehngga menimbulkan gambaran

hiperplenisme.

e. Manifestasi Klinis
Bayi baru lahir dengan talasemia beta mayor tidak anemia. Gejala awal pucat (karena pecahnya sel darah
merah) mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama kehidupan dan pada kasus
yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah lahir. Bila penyakit ini tidak ditangani dengan baik,
tumbuh kembang masa kehidupan anak akan terlambat. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak
tubuh, dan dapat disertai demam berulang akibat infeksi. Anemia berat dan lama bisanya menyebabkan
pembesaran jantung.
Terdapat hepatomegali (pada kasus thalassemia berat) dan splenomegali yang dapat menyebabkan
penderita mudah terserang infeksi. Ikterus ringan mungkin ada. Terjadi perubahan pada tulang yang
menetap, yaitu terjadinya bentuk muka mongoloid akibat sistem eritropoiesis yang hiperaktif. Adanya
penipisan korteks tulang panjang, tangan, dan kaki dapat menimbulkan fraktur patologis. Penyimpangan
pertumbuhan akibat anemia dan kekurangan gizi menyebabkan perawatan pendek. Kadang-kadang
ditemukan epistaksis, pigmentasi kulit, koreng pada tungkai, pembesaran ginjal dan batu empedu. Pasien
menjadi peka terhadap infeksi terutama bila limpanya telah diangkat sebelum usia 5 tahun dan mudah
mengalami septisemia yang dapat mengakibatkan kematian. Dapat timbul pansitopenia akibat
hipersplenisme. Selain itu terdapa pula Osteoporosis
Hemosiderosis terjadi pada kelenjar endokrin (keterlambatan menars dan gangguan perkembangan sifat
seks sekunder), pankreas (diabetes), hati (sirosis), otot jantung (aritmia, gangguan hantara, gagal jantung),
dan perikardium (perikarditis).
A. Terapi
Penderita trait thalassemia tidak memerlukan terapi ataupun perawatan lanjut setelah diagnosis
awal dibuat. Terapi preparat besi sebaiknya tidak diberikan kecuali memang dipastikan terdapat defisiensi
besi dan harus segera dihentikan apabila nilai Hb yang potensial pada penderita tersebut telah tercapai.
Diperlukan konseling pada semua penderita dengan kelainan genetik, khususnya mereka yang memiliki
anggota keluarga yang berisiko untuk terkena penyakit thalassemia berat.
Penderita thalassemia berat membutuhkan terapi medis, dan regimen transfusi darah merupakan
terapi awal untuk memperpanjang masa hidup. Transfusi darah harus dimulai pada usia dini ketika anak
mulai mengalami gejala dan setelah periode pengamatan awal untuk menilai apakah anak dapat
mempertahankan nilai Hb dalam batas normal tanpa transfusi.
Transfusi Darah

Transfusi darah bertujuan untuk mempertahankan nilai Hb tetap pada level 9-9.5 gr/dL sepanjang

waktu.
Pada pasien yang membutuhkan transfusi darah reguler, maka dibutuhkan suatu studi lengkap
untuk keperluan pretransfusi. Pemeriksaan tersebut meliputi fenotip sel darah merah, vaksinasi

hepatitis B (bila perlu), dan pemeriksaan hepatitis.

Darah yang akan ditransfusikan harus rendah leukosit; 10-15 mL/kg PRC dengan kecepatan 5
mL/kg/jam setiap 3-5 minggu biasanya merupakan regimen yang adekuat untuk mempertahankan

nilai Hb yang diinginkan.

Pertimbangkan pemberikan asetaminofen dan difenhidramin sebelum transfusi untuk mencegah
demam dan reaksi alergi.

Komplikasi Transfusi Darah

Komplikasi utama dari transfusi adalah yang berkaitan dengan transmisi bahan infeksius ataupun
terjadinya iron overload. Penderita thalassemia mayor biasanya lebih mudah untuk terkena infeksi
dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan transfusi.

Beberapa tahun lalu, 25% pasien yang

menerima transfusi terekspose virus hepatitis B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut
sudah jauh berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan penyebab utama hepatitis pada remaja usia di
atas 15 tahun dengan thalassemia. Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan demam dan
enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka yang mendapat terapi khelasi dengan
Deferoksamin (DFO). Demam yang tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan Gentamisin dan
Trimetoprim-Sulfametoksazol.
Terapi Khelasi (Pengikat Besi)

Apabila diberikan sebagai kombinasi dengan transfusi, terapi khelasi dapat menunda onset dari

kelainan jantung dan, pada beberapa pasien, bahkan dapat mencegah kelainan jantung tersebut.
Chelating agent yang biasa dipakai adalah DFO yang merupakan kompleks hidroksilamin
dengan afinitas tinggi terhadap besi. Rute pemberiannya sangat penting untuk mencapai tujuan

terapi, yaitu untuk mencapai keseimbangan besi negatif (lebih banyak diekskresi dibanding yang
diserap). Karena DFO tidak diserap di usus, maka rute pemberiannya harus melalui parenteral

(intravena, intramuskular, atau subkutan).

Dosis total yang diberikan adalah 30-40mg/kg/hari diinfuskan selama 8-12 jam saat pasien tidur
selama 5 hari/minggu.

Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)

TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini diketahui.
Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya hepatomegali, fibrosis portal, dan terapi
khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan. Prognosis bagi penderita yang memiliki ketiga
karakteristik ini adalah 59%, sedangkan pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%.
Meskipun transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi sukses dilakukan, individu tertentu perlu
terus mendapat terapi khelasi untuk menghilangkan zat besi yang berlebihan. Waktu yang optimal untuk
memulai pengobatan tersebut adalah setahun setelah TSSH. Prognosis jangka panjang pasca
transplantasi , termasuk fertilitas, tidak diketahui. Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih
tinggi daripada biaya transplantasi. Kemungkinan kanker setelah TSSH juga harus dipertimbangkan.
Terapi Bedah
Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan pada pasien dengan
thalassemia. Limpa diketahui mengandung sejumlah besar besi nontoksik (yaitu, fungsi penyimpanan).
Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan distribusi besi. Fakta-fakta ini harus selalu
dipertimbangkan sebelum memutuskan melakukan splenektomi.. Limpa berfungsi sebagai penyimpanan
untuk besi nontoksik, sehingga melindungi seluruh tubuh dari besi tersebut. Pengangkatan limpa yang
terlalu dini dapat membahayakan.

Sebaliknya,

splenektomi

dibenarkan

apabila

limpa

menjadi

hiperaktif,

menyebabkan

penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan transfusi
darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi.