Anda di halaman 1dari 15

The New England Journal of Medicine

TERAPI AWAL TERARAH DALAM PENATALAKSANAAN SEPSIS BERAT


DAN SYOK SEPSIS
EMANUEL RIVERS, M.D., M.P.H., BRYANT NGUYEN, M.D., SUZANNE HABANDINGTAD, M.A., JULIE RESSLER, B.S.,
ALEXANDRIA MUZZIN, B.S., BERNHARD KNOBLICH, M.D.,EDWARD PETERSON, PH.D., & MICHAEL TOMLANOVICH, M.D.,

ABSTRAK
Latar Belakang. Terapi awal terarah
telah digunakan untuk sepsis berat dan
syok sepsis di unit perawatn intensif
(internsive care unit ICU). Pendekatan ini
mencakpup pengaturan preload, afterload,
dan
kontraktilitas
jantung
ntuk
menyeimbangkan penghantaran oksigen
pada organ yang membutuhkan. Tujuan
dari
penelitian
ini
adalah
untuk
mengevaluasi efektivitas Goal-directed
therapy sebelum memasukkan pasien ke
ICU
Metode Kami memasukkan sampel
pasien dengan sepsis atau syok sepsis
yang masuk ke unit gawat darurat secara
acak untuk menerima setidak 6 jam terapi
awal terarah atau terapi standar (sebagai
kontrol) sebelum memasukkan pasien ke
ICU. Klinisi yang bertanggung jawab
terhadap
perawatan
pasien
tidak
mengetahui apa-apa mengenai penelitian
ini. Mortalitas dalam rumah sakit (hasil
akhir efektivitas primer), titik akhir dari
resusitasi, dan skor APACHE II (Acute
Physiology and Chronic Health Evaluation)
diperoleh erturut-turut dalam 72 jam lalu
dibandingkan
di
kelompok-kelompok
dalam
penelitian
ini.
Hasil Dari 263 pasien yang masuk, 130
pasien secara acak menerima terapi awal
terarah dan 133 pasien menerima terapi
standar; tidak ada perbedaan signifikan
kaakterisitik dasar pada kedua kelompok.
Mortalitas dalam rumah sakit terhitung
30.5% pada kelompok yang menerima
terapi awal terarah dibandingkan 46.5%
pada kelompok yang menerima terapi
standar (p = 0.009). selama interval 7
72 jam pasien yang menerima terapi awal
terarah
memiliki rata-rata saturasi
oksigen
vena
sentral
lebih
tinggi
(70.410.7%
banding
65.311.4%),
konsentrasi laktat yang lebih rendah
(3.04.4 banding. 3.94.4 mmol per liter),
deficit basal yang lebih rendah ((2.06.6
banding. 5.16.7 mmol per liter) dan pH

yang lebih tinggi (7.400.12 banding.


7.360.12) dibandingkan pasien yang
menerima terapi standar (p 0.02 untuk
semua perbandingan). Selama periode ini,
skor rata-rata APACHE II lebih rendah
secara signifikan, yang mengindikasikan
disfungsi organ yang tidak terlalu berat
pada pasien yang menerima terapi awal
terarah
daripada yang hanya dengan
terapi standar saja (13.06.3 banding.
15.96.4,
P<0.001).
Kesimpulan terapi awal terarah memiliki
manfaat hasil akhir yang signifikan pada
pasien dengan sepsis dan syok sepsis

espon radang sistemik dapat tertangani sendiri


ataupun dapat berkembang menjadi sepsis berat
dan syok sepsis. 1 Selama hal ini berlangsung,
abnormalitas sirkulasi (berkurangnya volume
intravaskuler, vasodilatasi perifel, depresi
mikard,
dan
peningkatan
metabolism)
mengakibatkan
ketidakseimbangan
pengaantaran oksigen sistemik yang akhirnya
terjadi hipoksia jaringan luas atau syok. 2
Perubahan menjadi penyakit yang serius terjadi
selama waktu-waktu kritis dimana hal ini harus
segera dapat dikenali dan terapi maksimal sangat
dibutuhkan untuk mencapai hasil akhir yang
memuaskan. Waktu-waktu kritis golden hours
ini dapat terjadi di unit gawat darurat, di
bangsal, maupun unit perawatan intensif. 5
Penilaian hemodinamik dini berdasarkan
pemeriksaan fisis dasar, tekanan vena juguler,
dan urin output gagal mendeteksi adanya
hipoksia jaringan globalpersisten. Strategi
resusistasi yang lebih definitf yaitu manipulasi
yang bertujan khusus dalam preload, afterload,
dan kontraktilitas jantung untuk mendapatkan
keseimbangan
antara
pengantaran
dan

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


kebutuhan oksigen organ. 2,6,7 Titik akhir yang
digunakan untuk menilai hal ini (setelah ini
disebut dengan titik akhir resusitasi
resuscitation end point) termasuk tercapainya
nilai normal saturasi oksigen pada vena
campuran, konsenterasi laktat arteri, deficit
basal, dan pH. 8 Saturasi oksigen vena campuran
adalah penanda yang terbukti mewakili indeks
jantung yang merupakan target hemodinamik. 9
Pada kasus dimana kateter arteri pulmoner tidak
dapat dilakukan, saturasi oksigen vena dapat
10
dihitung
pada
sirkulasi
sentral.
Meskipun insidensi syok sepsis semakin
meningkat beberapa decade terakhir, tingkat
mortalitas tetap konstan bahkan sedikit
menurun. 11 Berbagai intervensi seperti
imunoterapi, optimalisasi hemodinamik, atau
kateter arteri pulmonary mampu menahan pasien
hingga 72 jam setelah masuk rumah sakit hingga
ke perawatan ICU.. Hasil negative dari
penelitian mengenai penggunaan berbagai
variable hemodinamik sebagai titik akhir
(haemodynamic
optimization)
yaitu
menimbulkan pendapat pada studi mendatang
yang melibatkan pasien dengan gejala penyakit
yang sama atau dengan hipoksia global jaringan,
akan mendapatkan intervensi terapi seperti ini
15,16,17
pada stadium awal penyakit.
Kami meneliti apakah terapi awal terarah
sebelum psien dipindahkan ke unit perawatan
intensif secara efektif dapat menguragi insidensi
disfungsi
multiorgan,
mortalitas,
dan
penggunaan peralatan medis yang diunakan pada
pasien dengan sepsis berat atau syok sepsis.

METODE
Persetujuan Desain Penelitian

Penelitian acak prospektif ini telah disetujui oleh


komite medik dan dilaksanakan dengan bantuan
komite yang mengawasi data, keamanan dan
efektivitasnya pada pasien.
Persyaratan
Pasien dewasa yang memenuhi syarat yang
masuk ke unit gawat darurat pada rumah sakit
pelayanan tingkat ketiga dengan sepsis, syok
sepsis, atau dengan gejala sepsis dari Maret
1997 hingga Maret 2000 dimasukkan dalam
penelitian berdasarkan criteria inklusi dan
eksklusi (Gambar 1). 18,19 Kriteria inklusi adalah
adany adua dari empat criteria gejala respon
radang sistemik dan tekanan sistol tidak lebih
dari 90 mmHg (setelah resusitasi cairan
kristaloid 20-30 mL/kgBB selama 30 menit)
atau konsentrasi laktat darah 4 mmol/L.
criteria ekslusi penelitan ini adalah umur < 18
tahun, kehamilan, atau adanya kejadian vaskuler
serebral akut, sindrom koroner akut, edema paru
akut, status asmatikus, disaritmia jantung
(sebagai diagnosis primer), kontraindikasi
katerisasi vena sentral, perdarahan aktif
gastrointestinal, kejang, overdosis obat, luka
bakar, trauma, keadaan dimana dibutuhkan cito
pembedahan, kanker yang tidak dapat diobati
(selama kemoterapi), imunosupresi (karena
transplantasi organ atau penyakit sistemik),
keadaan dimana tidak dapat dilakukan resusitasi,
atau adanya protocol yang menghambat
dilakukannya
tindakan.
Klinisi yang meninlai status pasien pada
tahap ini tidak tahu-menahu mengenai tugas
terapi pasien. Setelah informed consent pasien
diterima (sesuai dengan Deklarasi Helsinki),
pasien kemudian diacak untuk mendapatkan
terapi awal terarah atau terapi standar (control)
oleh computer.

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine

Gambar 1. Tinjauan Daftar Pasien dan Penunjang Hemodinamik.


SIRS tercatat sebagai respon sindrom inflamasi sistemik, CVP (central venous pressure),
MAP (mean arterial pressure), saturasi oksigen vena sentral (ScvO2 - central venous oxygen
saturation), saturasi oksigen arteri (SaO2 - arterial oxygen saturation) dan VO2 (systemic
oxygen consumption). Kriteria diagnosis SIRS adalah suhu 38C atau <36C, denyut
jantung > 90x/menit, jumlah pernapasan > 20x/menit atau tekanan parsial CO 2 arteri < 32
mmHg, hitung jenis leukosit >12.000/mm3 atau < 4.000/mm3 atau adanya bentuk sel imatur
>10%

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


Terapi
Pasien kemudian dirawat di unit gawat darurat
oleh dokter kegawatdaruratan medis, dua
residen, dan tiga perawat. 3 Penelitian ini
dilaksanakan selama terapi rutin pasien lain di
UGD. Setelah kateterisasi arteri dan vena
sentral, psien pada kelompok terapi standar
dirawat dengan petunjuk klinisi berdasarkan
protocol penunjang hemodinamik (Gambar 1). 21
, dengan konsul perawatan kritis, dan
dimasukkan dalam perawatan cito segera. Darah,
urin, dan specimen relevanlain untuk kultur
dikumpulkan sejak di UGD sebelum pemberian
antibiotic. Antibiotic yang diberikan tergantung
kebijaksanaan klinisi yang merawat. Terapi
antimikroba dianggap adekuat jika sensitivitas in
vutro dari mikroorganisme yang teridentifikasi
sesuai dengan antibiotic tertentu yang berada di
22
UGD.
Pasien yang menerima terapi awal terarah
kemudian dilakukan kateter vena sentral yang
dapat mengukus saturasi oksigen vena sentral
(Edwards Lifesciences, Irvine, Calif); yang
terhubung
dengan
spektrofotometer
terkomputerisasi agar dapat terus dimonitor
selalu. Pasien yang dirawat di UGD berdasarkan
protocol untuk terapi awal terarah (Gambar 2)
setidaknya selama 6 jam dan kemudian
dipindahkan ke ranjang pasien yang tersedia.
Monitor saturasi oksigen vena sentral kemudian
diberhentikan. Klinisi pelayanan keadaan kritis
(semua anggota pelayanan medis yang siap sedia
24 jam) bertanggung jawab pada seluruhpasien;
semua klinisi ini tidak mengetahui mengenai
rancangan penelitian kelompok pasien ini.
Pengawas penelitian tidak mempengaruhi
perawatan
pasien
pada
ICU
Berikut protocol terapi. Kristaloid 500 ml
kemudian dibolus dan diberikan setiap 30 menit
untuk mencapai tekanan vena sentral 8 12
mmHg. Jika tekanan arteri rata-rata < 65 mmHg,
diberikan vasopresor untuk mempertahankan
tekanan arteri setidaknya 65 mmHg. Jika

tekanan arteri rat-rata > 90 mmHg, diberikan


vasodilator hingga tekanan 90 mmHg. Jika
saturasi oksigen vena sentral <70%, transfuse sel
darah merah dilakukan untuk mencapai
hematokrit minimal 30%. Setelah optimalisasi
tekanan vena sentral, tekann arteri rata-rata, dan
hematokrit, jika saturasi oksigen vena sentral
<70%, pemberian dobutamin dimulai dengan
dosis 2.5 g/kgBB/menit, kemudian dosis
ditingkatkan 2.5 g/kgBB/menit setiap 30 menit
hingga saturasi oksigen 70% atau hingga dosis
maksimal 20 g/kgBB/menit diberikan. Dosis
dobutamin kemudian diturunkan atau dihentikan
jika tekanan arteri rata-rata <65 mHg atau jika
denyut nadi > 120x/menit. Untuk menurunkan
konsumsi oksigen, pasien pasien yang
hemodinamiknya tidak dapat dioptimalisasi
diberkan ventilasi mekanik dan sedative.
Penilaian Hasil Akhir
Temperatur, denyut nadi, output urin,
tekanan darah,d an tekanan vena sentral pasien
diukur secara kontinu untuk 6 jam pertama
terapi dan dinilai stiap 12 jam selama 72 jam.
Nilai analisa gas darah (termasuk saturasi
oksigen vena sentral yang diukur oleh cooximetry in vitro; Nova Biomediccal, Waltham,
Mass) konsentrasi laktat, dan variable terkait
koagulasi dan variable klinis dibutuhkan untuk
menentukan skor APACHE II (Acute Physiology
and Chronic Health Evaluation) (dalam skala 0
-71, semakin tinggi skor, semakin berat
disfungsi organ yang terjadi), SAPS II
(Simplified Acute
Physiology Score II) (dalam skala 0 174,
semakin tinggi skor, , semakin berat disfungsi
organ yang terjadi) dan MODS (Multiple Organ
Dysfunction Score) (dalam skala 0 -24, semakin
tinggi skor, semakin berat disfungsi organ yang
terjadi) dikumpulkan saat batas awal (0 jam) dan
3, 6, 12, 24, 36, 48, 60, dan 72 jam. 2,23-26 Hasil
nilai laboratorium yang dikumpulkan pada
penelitian ini hanya dietahui oleh investigator.

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


Pasien kemudian di follow up hingga 60 hari
hingga meninggal. Penggunaan seluruh alat
medis selama perawatan (diindikasikan oleh
terapi vasopresor dan ventilasi mekanik dan
lamanya perawatan di rumah sakit) juga diteliti.
Analisis Statistik
Mortalitas di rumah sakit sebelumnya
adalah titik akhir efektivtas primer. Titik akhir
kedua adalah resuscitation end points, skor
disfungsi organ, variable terkait koagulasi, terapi
yang diberikan, dan penggunaan alat-alat medis
selama terapi. Dengan menganggap nilai ekslusi
sebesar 10%, two sided type I error rate adalah
5% dengan power rate 80%, kami menghitung
bahwa sebanyak 260 pasien dibutuhkan untuk
menurunkan angka mortalitas di rumah sakit
sebanyak 15%. Uji Kaplan-Meier megestimasi
mortlitas dan risk ratio dan 95% CI untuk
digunakan dalam mendeskripsikan resiko
relative kematian. Perbedaan antara dua
kelompok diujing menggunakan Students test,
uji chi-square, atau uji Wilcoxons-rank-sum.
Analaisis tambahan selain kurva ini dilakukan
untuk menggitung perbedaan selama interval
batas awal peneltiian hingga 6 jam setelah
dimulainya terapi. Untuk data pada saat 6 jam,
analisis kovarians digunakan dengan nilai batas
awal (0 jam) ebagai covariat. Berbagai model
digunakan untuk menlai efektivitas terapi pada
setiap variable sekunder selama interval 7 72
jam setelah dimulainya terapi. 27 Komite
independen mengenai keamanan eksternal,
efektivitas, dan pengawasan data meninjau
analisis setiap data setiap sepertiga atau dua
pertiga pasien masuk dan
pada waktu
bersamaan pula percobaan dilanjutkan. Untuk
menilai analisis kedua data sementara,
digunakan fungsi DeMets dan Lan untuk
menentukan nilai p dan p 0.04 dianggap
signifikan secara statistic

HASIL
Karakteristik dasar
Kami mengevaluasi 288 pasien, sebanyak 8.7%
pasien tidak diikutkan dalam penelitian atau
tidak setuju untuk ikut dalam percobaan. Dari
263 pasien tersebut kemudian diacak apakah
akan diberikan terapi standar atau terapi awal
terarah ; 236 pasien menyelesaikan periode
penelitan awal 6 jam. Seluruh 263 pasien
diikutkan dalam penelitian tetap bertujuan untuk
mengobati. Pasien yang menerima terapi standar
secara signifikan lebih sebentar dirawat di IGD
dibandingkan yang menerima terapi awal terarah
(rerata [SD], 6.33.2 banding. 8.02.1 jam;
P<0.001). tidak dapat prbedaan signifikan antara
kelompok
mengenai karektiristik dasar,
termasuk adekuat dan durasi dari terapi
antibiotic (Tabel 1). Tanda vital, titik akhir
resusitasi, skor disfungsi organ, dan variable
terkait koagulasi juga hampir sama pada kedua
kelompok penelitian pada garis awal (0 jam)
(Tabel
2).
Sebanyak 27 pasien tidak dapat
menyelesaikan tahap awal 6-jam peneltiian (14
pada terapi standar dan 13 pada terapi awal
terarah ), karena beberapa alasan berikut :
berhentinya terapi medikamentosa agresif (5
pasien tiap kelompok), berhentinya terapi
pembedahan agresif (2 pasien pada setiap
kelompok), dibutuhkannya pembedahan cito (4
pasien untuk terapi standard an 3 pasien untuk
terapi awal terarah ), dibutuhkannya intervensi
urologi, cardiologi, dan prosedur angiografi (2
pasien pada masing-masing kelompok) dan
penolakan untuk ikut dalam peneltiian (1 pasien
setiap kelompok) (p = 0.99 untuk semua
pembanding). Tidak terdapat
perbedaan
signifikan apapun pada karakteristik dasar
ataupun tanda vital, resuscitation end point, skor
disfungsi organ, ataupun variable terkait
koagulasi antara pasien yang menyelesaikan

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine

Figure 2. Protokol untuk Terapi Awal Terarah (Early Goal-Directed Therapy).


CVP (central venous pressure), MAP (mean arterial pressure), saturasi oksigen vena
sentral (ScvO2 - central venous oxygen saturation)
periode awal 6-jam terapi dan psien yang tidak
(data tidak diperlihatkan)
Tanda Vital dan Titik Akhir Resusitasi (REP Resuscitation End Points)
Selama periode awal 6-jam terapi, tidak
terdapat perbedaan signifikan antar dua
kelompok penelitian pada rata-rata denyut nadi

(p = 0.25) atau tekanan vena sentral (p = 0.22)


(Tabel 2). Selama periode ini, tekanan arteri
rata-rata secara signifikan lebih rendah pada
kelompok yang menerima terapi standar
dibandingkan yang menerima terapi awal terarah
(p < 0.001), namun pada kedua kelompok, tetap
tercapai tekanan 65 mmHg pada semua pasien.
Sasaran saturasi oksigen vena sentral hanya

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


TABEL 1. KARAKTERISTIK DASAR PASIEN
Variabel
Usia (tahun)
Gender (%)
Female
Male
Waktu sebelum masuk ke UGD
Mean (jam)
Median (menit)
Kriteria masuk RS
Temperatur (C)
Denyut jantung (kali/menit)
Tekanan darah sistolik (mm Hg)
Jumlah pernapasan (kali/menit)
Partial pressure of carbon dioxide (mmHg)
Jumlah hitung jenis leukosit( / mm3)
Laktat (mmol/liter)
Nilai Laboratorium
Anion gap (mmol/liter)
Kreatinin (mg/dl)
BUN - Blood urea nitrogen (mg/dl)
Total bilirubin (mg/dl)
-Glutamyltransferase (U/liter)
Albumin (g/dl)
Keadaan khusus penyerta (%)
Konsumsi alkohol
Congestive heart failure
Coronary artery disease
PPOK atau Emfisema
Diabetes
Human immunodeficiency virus infection
Hipertensi
Penyakit Hati
Riwayat kanker
Penyakit neurologis
Renal insufficiency
Merokok
Diagnosis (%)
Kondisi Medis
Pneumonia
Urosepsis
Peritonitis
Lainnya
Kondisi pembedahan
Proses Intraabdominal
Abses di lengan atau kaki
Tipes atau gejala sepsis lain (%)
Sepsis berat
Syok Septic
Sindrom Sepsis
Culture positive
Culture negative

Terapi Standar (n =
133)
64.417.1

Terapi Awal Terarah (n =


130)
67.117.4

49.6
50.4

49.2
50.8

1.51.7
50.5

1.31.5
59.0

36.62.3
11427
10934
30.210.6
30.615.1
4,2009,600
6.94.5

35.93.2
11731
10636
31.810.8
31.515.7
13,6008,300
7.74.7

21.48.5
2.62.0
45.433.0
1.93.0
123130
2.80.7

21.77.6
2.62.0
47.131.3
1.31.7
117159
2.80.7

38.7
30.2
23.5
13.4
31.9
1.7
66.4
23.5
10.1
31.9
21.9
31.1

38.5
36.7
26.5
18.0
30.8
4.3
68.4
23.1
12.8
34.2
21.4
29.9

93.3
39.5
27.7
4.2
21.9
6.7
5.9
0.8

90.6
38.5
25.6
3.4
23.1
9.4
7.7
1.7

48.7
51.3
71.4
76.5
23.5

45.3
54.7
75.2
76.1
23.9

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


Blood culture positive
Terapi antibiotik
Antibiotik yang diberikan 6 jam pertama (%)
Antibiotik adekuat (%)
Durasi (hari)

36.1

34.2

92.4
94.3
11.315.8

86.3
96.7
11.716.2

TABEL 2. TANDA VITAL, TITIK AKHIR RESUSITASI,SKOR DISFUNGSI ORGAN DAN


VARIABEL KOAGULASI
Variabel &
Klp.Terapi
Denyut jtg
ST
EGDT
Nilai p
CVP (mm
Hg)
ST
EGDT
Nilai p
MAP (mm
Hg)
ST
EGDT
Nilai p
ScvO2 (%)
ST
EGDT
Nilai p
Laktat(mmo
l/L)
ST
EGDT
Nilai p
Defisit basal
(mmol/L)
ST
EGDT
Nilai p
pH Arteri
ST
EGDT
Nilai p
Skor
APACHE II
ST
EGDT
Nilai p
SAPS II
ST
EGDT
Nilai p

Base
Line
(0
Jam)

Mulai Terapi (jam)


6
06
772

11427
11731
0.45

10525
10319
0.12

10823
10519
0.25

9918
9618
0.04

6.17.7
5.39.3
0.57

11.86.
8
13.84.
4
0.007

10.56.
8
11.75.
1
0.22

11.66.
1
11.95.
6
0.68

8118
9519
<0.001

8116
8816
<0.001

8015
8715
<0.001

66.01
5.5
77.31
0.0
<0.001

65.41
4.2
71.61
0.2
<0.001

65.31
1.4
70.41
0.7
<0.001

4.94.7
4.34.2
0.01

5.94.2
5.54.2
0.62

3.94.4
3.04.4
0.02

8.06.4
4.75.8
<0.001

8.66.0
6.75.6
0.006

5.16.7
2.06.6
<0.001

7.310.
15
7.350.
11
<0.001

7.310.
12
7.330.
13
0.26

7.360.
12
7.400.
12
<0.001

17.66.
2
16.06.
9
<0.001

15.96.
4
13.06.
3
<0.001

7624
7427
0.60
49.21
3.3
48.61
1.2
0.49
6.94.5
7.74.7
0.17

8.97.5
8.98.1
0.81
7.320.
19
7.310.
17
0.40
20.47.
4
21.46.
9
0.27
48.81

Variabel &
Kel.Terapi
MODS
ST
EGDT
Nilai p
Hematocrit(%)
ST
EGDT
Nilai p
PT (detik)
ST
EGDT
Nilai p
PTT (detik)
ST
EGDT
Nilai p
Fibrinogen(mg
/dl)
ST
EGDT
Nilai p
Fibrin-split
products(g/dl
)
ST
EGDT
Nilai p
D-Dimer
(g/ml)
ST
EGDT
Nilai p
Platelet
(/mm3)
ST
EGDT
Nilai p

Base
Line (0
Jam)

Mulai Terapi (jam


6
0
772

7.33.1
7.63.1
0.44

6.83.7
5.93.7
<0.001

6.44.0
5.13.9
<0.001

34.78.
5
34.68.
3
0.91

32.06.
9
33.34.
8
0.03

30.14.
1
32.14.
2
<0.001

16.56.
3
15.85.
0
0.17

17.58.
1
16.03.
6
0.02

32.91
2.0
33.32
0.4
0.17

37.621
.0
32.68.
7
0.01

36119
8
37020
9
0.51

31914
2
30015
7
0.01

39.06
1.6
44.87
1.3
0.76

54.984
.0
45.866
.0
0.13

3.668.
45
4.461
0.7
0.71

5.4811
.95
3.989.
41
0.05

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

17.36.
1
15.46.
1
0.001
37.01
4.2
34.61
4.1
0.06
35813
4
34213
4
0.21

62.07
1.4
39.27
1.2
<0.001
5.659.
06
3.349.
02
0.006

The New England Journal of Medicine


1.1
51.21
1.1
0.08

45.51
2.3
42.11
3.2
<0.001

42.61
1.5
36.91
1.3
<0.001

205,00
164,000
144,00
0

0
110,00
84,000
84,000
0
156,000
139,00
220,00

0
0
90,000
82,000
135,00
0.001
0.51
0
0.65
*Nilai adalah rerata SD. ST (standard therapy), EGDT (early goal-directed therapy), APACHE II
(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II), dan
MODS (Multiple Organ Dysfunction Score)
Untuk periode base line (0 jam) - 6 jam, semuanya dihitung kecuali variable non kontinu (garis datar)
Untuk periode 7-72 jam, nilai rata-rata yang ada diperoleh dari berbagai model

tercapai pada 60.2% pasien pada kelompok yang


menerima terapi standar sedangkan sebesar
94.9% pada pasien yang menerima terapi awal
terarah (p < 0.001). sasaran hemodinamik untuk
tekanan vena sentral, tekanan arteri rata-rata,
dan output urin (dengan penyesuaian pada
pasien gagal ginjal stadium akhir) tercapai
sebesar 86.1% pada kelompk yang menerima
terapi standar dan sebanyak 99.2% pada pasien
dengan terapi awal terarah (p < 0.001). selama
periode ini, pasien yang menerima terapi standar
memiliki saturasi oksigen vena sentral yang ebih
rendah (p < 0.001) dan deficit basal yang lebih
banyak (p = 0.006) dibandingkan yang
menerima terapi awal terarah ; kedua kelompok
memiliki konsentrasi laktat yang srupa (p= 0.62)
dan nilai pH yang sama (p = 0.26)
Selama periode 7 hingga 72 jam setelah
dimulainya terapi, pasien yang menerima terapi
standar memiliki denyut nadi yang lebih tinggi
(p = 0.04) dan tekanan arteri rata-rata yang lebih
rendah (p < 0.001) daripada psien yang
menerima terapi awal terarah ; kedua kelompok
memiliki tekanan vena sentral yang mirip (p=
0.68). Selama periode ini, pasien yang menerima
terapi standar memiliki saturasi vena sentral
yang lebih rendah dibandingkan kelompok
terapi awal terarah (p < 0.001) juga konsentras
laktat yang lebih tinggi (p = 0.02) dan deficit
basal yang lebih basar (p < 0.001) juga pH yang
lebih rndah (p < 0.001)

Disfungsi Organ dan Variabel Koagulasi


Selama periode 7 72 jam, skor APACHE II,
SAPS II dan MODS signifikan lebih itnggi apda
pasien yang menerima
terapi standar
dibandingkan pasien yang menerima terapi awal
terarah (p < 0.001 untuk semua pembanding)
(Tabel 2). Selama periode ini, PT (prothrombin
time) lebih lama secara signifikan pada pasien
dengan terapi standar dibandingkan yang
menerima terapi awal terarah (p = 0.001), sama
seperti konsentrasi pemecahan fibrin (p < 0.001)
dan konsentrasi D-dimer (p = 0.006). Kedua
kelompok memiliki PTT (partial thromboplastin
time) (p = 0.06) dan konsentrasi fibrinogen (p =
0.21) dan juga jumlah trombosit (p = 0.51) yang
serupa (Tabel 2).
Mortalitas
Tingkat mortalitas di rumah sakit signifikan
lebih besar pada kelompok dengan terapi standar
dibandingkan kelompok terapi awal terarah (p=
0.009), jug apada mortalitas hari ke 28 (p =
0.01) dan 60 hari (p = 0..03) (Tabel 3).
Perbedaan antara kelompok ini pada mortalitas
hari ke 60 secara primer dapat menggambarkan
perbedaan mortalitas di rumah sakit. Hasil yang
sama didapatkan dari data 27 pasien yang tidak
dapat menyelesaikan periode awal terapi yang
tidak diikutkan dalam penelitan ini (data tidak
dilampirkan). Tingkat kematian di rumah sakit

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


karena kegagalan kardiovaskuler secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok dengan
terapi standar dibandingkan kelompok dengan

terapi awal terarah (p= 0.02); tingkat kematian


yang disebabkan oleh kegagalan mulitorgan
serupa pada kedua kelompok (p = 0.27).

TABEL 3. PERKIRAAN MORTALITAS DAN PENYEBEAB KEMATIAN DI RUMAH SAKIT


OLEH KAPLAN MEIER
VARIABEL

ST ( N= 133)

EDGT (N =
130)

RR (95% CI)

NILAI
P

Mortalitas di RS
Seluruh Pasien
59 (46.5)
38 (30.5)
0.58 (0.380.87)
0.009
Sepsis Berat
19 (30.0)
9 (14.9)
0.46 (0.211.03)
0.06
Syok Sepsis
40 (56.8)
29 (42.3)
0.60 (0.360.98)
0.04
Sindrom sepsis
44 (45.4)
35 (35.1)
0.66 (0.421.04)
0.07
28-Day mortality
61 (49.2)
40 (33.3)
0.58 (0.390.87)
0.01
60-Day mortality
70 (56.9)
50 (44.3)
0.67 (0.460.96)
0.03
Penyebab kematian di
RS
25/119 (21.0)
12/117 (10.3)

0.02
Kegagalan
26/119 (21.8)
19/117 (16.2)

0.27
kardiovaskuler
Kegagalan
multiorgan
*ST (standard therapy), EGDT (early goal-directed therapy), CI (confidence interval) Garis datar
mengindikasikan RR tidak dapat dihitung
Persentase dihitung dengan metode KaplanMeier
Denominator mengindikasikan jumlah pasien tiap kelompok yang menyelesaikan periode penelitan
awal 6 jam

Tabel 4. PENGATURAN TERAPI


Terapi
0-6
Totalcairan (ml)
ST
EGDT
Nilai p
Transfusi PRC
(%)
ST
EGDT
Nilai p
Vasopressor
(%)
ST
EGDT
Nilai p
Agen Inotropik
(dobutamine)
(%)
ST
EGDT

Jam Mulai Terapi


7-72
0-72

34992
438
49812
984
<0.001

10,6026,
216
8,6255,1
62
0.01

13,3587,
729
13,4436,
390
0.73

18.5
64.1
<0.001

32.8
11.1
<0.001

44.5
68.4
<0.001

30.3
27.4
0.62

42.9
29.1
0.03

51.3
36.8
0.02

0.8
13.7
<0.001

8.4
14.5
0.14

9.2
15.4
0.15

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

10

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


Nilai p
VentilasiMekani
53.8
16.8
70.6
k(%)
53.0
2.6
55.6
ST
0.90
<0.001
0.02
EGDT
Nilai p
Kateterisasi
3.4
28.6
31.9
arteri
0
18.0
18.0
pulmonal(%)
0.12
0.04
0.01
ST
EGDT
Nilai p
*Nilai adalah rerata SD. Karena beberapa pasien menerima terapi spesifik selama periode 0-6 jam
dan selama periode 7-72 jam, total kumulatif kedua periode tidak terlalu sama pada periode 0 72 jam
Pemberian vasopresor termasuk norepinephrine, epinephrine, dopamine, and phenylephrine
hydrochloride.

Semua
kateter
arteri
pulmoner
diinsersi
saat
pasien
berada
di
ICU.

Pengaturan Terapi
Selama periode awal 6 jam, pasien yang menerima terapi awal terarah menerima cairan yang lebih
banyak dibandingkan kelompok terapi standar (p < 0.001) dan lebih sering menerima transfusi sel darah
merah (p < 0.001) dan bantuan inotropik (p < 0.001) sementara kedua kelompok membutuhkan jumlah
vasopresor (p = 0.62) dan ventilasi mekanik (p = 0.9) yang sama (Tabel 4). Akan tetapi, selama periode 7
72 jam, psien yang menerima terapi standar membutuhkan cairan yang lebih banyak dibandingkan yang
menerima terapi awal terarah (p = 0.01) dan lebih sering menerima transfuse sel darah merah (p <
0.0001) dan vasopresor (p = 0.03), ventilasi mekanik (p < 0.001) juga kateterisasi arteri (p = 0.04); tingkat
penggunaan agen inotropik sama pada kedua kelompok (p = 0.14) (Tabel 4). Selama periode 0 72 jam
setelah terapi dimulai, tidak terdapat perbedaan signifikan pada kedua kelompok dalam pemberian
volume cairan (p = 0.73) atauupn penggunaan agen inotropik (p = 0.15), meskipun jumlah pasien pada
kelompok terapi standar mendapatkan vasopresor (p = 0.02), ventilasi mekanik (p = 0.02) dan kateter
arteri pulmore (p = 0.01) dibandingkan terapi awal terarah , dan jug amenerima transfuse sel darah merah
yang lebih sedikit (p < 0.001). Meskipun saat 0 jam terapi kadarnya pada kedua kelompok sama besar (p
= 0.91), rata-rata hematokrit selama periode 72 jam lebih rendah pada kelompok terapi standar
dibandingkan terapi awal terarah (p < 0.001). sel. Disamping jumlah transfuse sel darah merah, hal ini
juga lebih rendah dibandingkan nilai yang didapatkan saat 0 jam terapi pada kedua kelompok ini (Tabel 2)
Penggunaan Alat Medis
Tidak terdapat perbedaan signifikan pada kedua kelompok untuk durasi rata-rata terapi vasopressor
(2.44.2 banding. 1.93.1 hari, P=0.49), durasi rata-rata ventilasi mekanik (9.013.1 banding. 9. 0 11.4
hari, P=0.38), atau lamanya durasi perawatan di rumah sakit (13.013.7 banding. 13.213.8 hari, P=0.54).
Akan tetapi, untuk pasien yang berhasil dirawat dan kemudian dipulangkan dari rumah sakit, lama
perawatan untuk kelompok terapi standar lebih lama dibandingkan kelompok terapi awal terarah
(18.415.0 banding .14.614.5 hari, P=0.04)
DISKUSI

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

11

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


Sepsis berat atau syok sepsis umum terjadi dan terkait dengan tingginya mortalitas dan banyaknya
penggunaan alat medis. Diperkirakan terdapat 751.000 kasus (3 kasus per 1000 populasi) sepsis atau syok
sepsis tiap tahunnya di US, dan bertanggung jawab atas banyak kasus kematian tiap tahunnya sama
seperti infark myocard akut (215.000 atau sekitar 9.3% dari total seluruh kematian). 29 Pada pasien lansia,
insidensi sepsis atau syok sepsis dan tingkat mortalitas lebih banyak terjadi dibandingkan pasien usia
muda. Semakin bertambahnya populasi lansia di US berkontribusi terhadap peningkatan insidensi 1.5%
per tahun, sekitar 934.000 kasus di tahun 2010 dan 1.110.000 kasus di tahun 2020 nanti. Diperkirakan
29
penyakit
ini
akan
memakan
biaya
sebesar
$16.7
juta.
Transisi dari sindrom respon radang sistemik menjadi sepsis berat dan syok sepsis melibatkan
perubahan patologis yang sangat banyak, termasuk abnormalitas sirkulasi yang berdampak akhir pada
hipoksia global jaringan. 1,2 Perubahan patogenik ini merupakan target terapi untuk hasil akhir penelitan
sebelumnya. 12 meskipin transisi ini terus menerus terjadi, baik diluar maupun didalam rumah sakit, hasil
penelitian memaparkan bahwa intervensi biasanya baru dilakuka setelah pasien masuk ke ruang ICU. 12
Pada penelitian yang bertujuan langsung terhadap optimalisasi hemodinamik, khususnya, tidak ada
keuntungan akan hal ini dalam hasil akhir hemodinamik normalmauaupun diatas normal, juga pada
saturasi oksigen vena campuran. 9,13 Sebaliknya, meskipun kami memasukkan pasien dengan saturasi
oksigen vena sentral yang lebih rendah daripada penelitan yang dilakukan Gattinoni dan konsentrasi
laktat yang lebih tinggi dibandigkan pada penelitan oleh Hayes dkk, kami menemukan keuntugan
signifikan terhadap hasil akhir saat terapi awal terarah diaplikasikan pada stadium awal penyakit. Pada
pasien dengan syok sepsis, misalnya, Hayes dkk mengobservasi tingkat mortalitas rumah sakit kaitannya
dengan optimalisasi hemodinamik agresif yaitu pada ICU (71%), dibandingkan dengan control terapi
(52%), namun kami menemukan tingkat mortalitas yang lebih rendah pada pasien dengan syok sepsis
yang menerima terapi awal terarah (42.3%) dibandingkan yang menerima terapi standar (56.8%).
Keuntungan dari terapi awal terarah pada hasil akhir dipengaruhi berbagai faktor. Insidensi
kematian disebabkan kegagalan jantung tiba-tiba pada kelompk dengan terapi standarmendekati dua kali
lipat dibandingkan kelompok dengan terapi awal terarah , yang menyimpulkan bahwa transisi penyakit
yang tiba-tiba menjadi lebih berat adalah penyebab penting dalam kematian dini. Identifikasi awal pasien
dengan penyakit yang tersembunyi (hipoksia global jaringan namun tanda vital tetap stabil)
memungkinkan untuk dierikannya implementasidini terapi yang terarah. Jika kegagalan kardiovaskuler
dapat dihindari, kebutuhan berikutnya seperti vasopresor,ventilasi mekanik, dan kateter arteri pulmoner
(dan resiko terkait) dapat dikurangi. Karena menjadi pemicu gejala respon radang sistemik, hipoksia
global jaringan itu sendiri berperan dalam aktivasi endothelial dan merusak keseimbangan homeostatis
pada koagulasi, permeabilitas vaskuler, dan tonus vaskuler. 30 Hal-hal tersebut adalah mekanisme utama
terjadinya kegagalan mikrosirkuler, hipoksia jaringan refrakter, dan disfungsi organ. 2,30 Saat terapi awal
tidak tercapai, progresi penyakit ke arah yang lebih berat mungkin dapat terjadi saat perpindahan pasien
ke ICU. 16 Optimalisasi hemodinamik secara agresif dan terapi lainnya yang akan dilakukan setelahnya
mungkin
tidak
akan
efektif
atau
bahkan
mengganggu
proses
terapi. 13
Penilaian pengukuran saturasi oksigen vena pad atrium kanan atau vena cava superior (saturasi
oksigen vena sentral) disbanding arteri pulmonal (saturasi oksigen vena campuran) masih diperdebatkan,
terutama, saat nilai saturasi diatas 65%. 31 Pada pasien ICU yang mengalami syok sepsis hiperdinamik,
saturasi oksigen vena campur jarang dibawah 65%. 32 Sebaliknya, pada pasien yang diperiksa selama fase
resusitasi dimana dibutuhkan penghantaran suplai oksigen (ditandai dengan penurunan saturasi
oksigenvena campuran dan peningkatan konsentrasi laktata), saturasi oksigen vena sentral jauh lebih
besar dibandingkan saturasi oksigen vena ccampuran. 33,34 Saturasi oksigen awal vena sentral <50% pada
TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

12

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


kedua kelompok penelitian. Daturasi oksigen vena campuran diperkirakan 3 -15% lebih rendah pada
arteri pumonal dan 15% lebih rendah pada cabang splanknikus. 33,35 Meskipun tidak sama secara numeric,
pada keadaan patologis nilai rentangnya sama dan terkait dengan tingginya mortalitas. 32,36 Diantara
seluruh pasien pada peneltiian ini dimana tujuan penelitian yaitu tekanan vena sentral, tekana arteri ratarata, dan output urin selama 6 jam pertama tercapai, 39,8% yang menerima terapi standar masih berada
dalam fase resusitasi yang terus membutuhkan oksigen pada 6 jam pertama, dibandingkan hanya 5.1%
pada pasien yang menerima terapi awal terarah . Tingkat mortalitas sebesar 56.5% pada 39.8% pasien ini,
32,36
yang
sejalan
dengan
hasil
dari
penelitan
sebelumya
di
ICU.
Pada percobaan terbuka, acak, dan setengah rahasia, masih terdapat interaksi yang tidak dapat
dihindari selama periode awal penelitian. Semakin berjalannya penelitian, pasien pada kelompok terapi
standar mungkin menerima beberapa bagian terapi terapi awal terarah , sehigga menurunkan efek terapi.
Reduksi ini mungkin terlepas dari pengawasa namun menimbulkan bis yang mempengaruhi investigator
yang mengawasi kelompok pasien. Potensi terjadinya periode bias yaitu sebesar 9.9 19.5% pada semua
rawat inap di kelompok terapi standard an 7.2 12.0% pada kelompk pasien dengan terapi awal terarah
(p = 0.20). interval ini lebih rendah dibandingkan penellitian sebelumnya karena klinis menganggap
rumah
sakit
betul-betul
tidak
tahu
menahu
mengenai
pengaturan
acak
ini
Kami menyimpulkan bahwa terapi terarah yang dilakukan pada stadium paling awal dari sepsis berat
dan syok sepsis, meskipun hanya dilakukan pada periode yang singkat, memiliki keuntungan jangka
pendek dan jagka panjang yang signifikan. Keuntungan ini meningkat dari identifikasi awal psien yang
memilki resiko tinggi kegagalan kardiovaskuler dan dari intervensi terapi awal untuk mengembalikan
keseimbangan penghantaran dan kebutuhan oksigen. Kedepannya, investigator yang melakukan
percobaan hasil akhir pada pasien sepsis harus mempertimbangkan kualitas dan durasi resusitasi sebelum
memasukkannya dalam penelitian karena hal ini dapat menjadi variable yang penting.
DAFTAR PUSTAKA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.

Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis CS, Wenzel RP. The natural history of the systemic inflammatory
response syndrome (SIRS): a prospective study. JAMA 1995;273:117-23.
Beal AL, Cerra FB. Multiple organ failure syndrome in the 1990s: systemic inflammatory response and organ dysfunction.
JAMA 1994;271:226-33.
Nguyen HB, Rivers EP, Havstad S, et al. Critical care in the emergency department: a physiologic assessment and outcome
evaluation. Acad Emerg Med 2000;7:1354-61.
Lundberg JS, Perl TM, Wiblin T, et al. Septic shock: an analysis of outcomes for patients with onset on hospital wards versus
intensive care units.Crit Care Med 1998;26:1020-4.
Lefrant JY, Muller L, Bruelle P, et al. Insertion time of the pulmonary artery catheter in critically ill patients. Crit Care Med
2000;28:355-9
Rady MY, Rivers EP, Nowak RM. Resuscitation of the critically ill in the ED: responses of blood pressure, heart rate, shock
index, central venous oxygen saturation, and lactate. Am J Emerg Med 1996;14:218-25.
Cortez A, Zito J, Lucas CE, Gerrick SJ. Mechanism of inappropriate polyuria in septic patients. Arch Surg 1977;112:471-6.
Elliott DC. An evaluation of the end points of resuscitation. J Am Coll Surg 1998;187:536-47.
Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al. A trial of goal-oriented hemody-namic therapy in critically ill patients. N Engl J Med
1995;333:1025-32
Reinhart K, Rudolph T, Bredle DL, Hannemann L, Cain SM. Comparison of central-venous to mixed-venous oxygen saturation
during changes in oxygen supply/demand. Chest 1989;95:1216-21.
Friedman G, Silva E, Vincent JL. Has the mortality of septic shock changed with time. Crit Care Med 1998;26:2078-86.
Opal SM, Cross AS. Clinical trials for severe sepsis: past failures, and future hopes. Infect Dis Clin North Am 1999;13:285-97.
Hayes MA, Timmins AC, Yau EHS, Palazzo M, Hinds CJ, Watson D. Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of
critically ill patients. N Engl J Med 1994;330:1717-22.
Connors AFJ, Speroff T, Dawson NV, et al. The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill
patients. JAMA 1996;276:889-97.

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

13

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org

The New England Journal of Medicine


15. Haupt MT. Goal-oriented hemodynamic therapy. N Engl J Med 1996;334:799.
16. Hinds C, Watson D. Manipulating hemodynamics and oxygen trans-port in critically ill patients. N Engl J Med 1995;333:1074-5.
17. Shoemaker WC. Goal-oriented hemodynamic therapy. N Engl J Med 1996;334:799-800.
18. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medi-cine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ
failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-74.
19. Sands KE, Bates DW, Lanken PN, et al. Epidemiology of sepsis syn-drome in 8 academic medical centers. JAMA
1997;278:234-40.
20. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA
2000;284:3043-5.
21. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Societyof Critical Care Medicine. Practice parameters for
hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Crit Care Med 1999;27:639-60.
22. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality
among critically ill patients. Chest 1999;115:462-74.
23. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med
1985;13:818-29.
24. Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F. A new Simplified Acute Physiol-ogy Score (SAPS II) based on a European/North American
multicenter study. JAMA 1993;270:2957-63. [Erratum, JAMA 1994;271:1321.]
25. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, Bernard GR, Sprung CL, Sib-bald WJ. Multiple Organ Dysfunction Score: a reliable
descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995;23:1638-52.
26. Pittet D, Thievent B, Wenzel RP, Li N, Gurman G, Suter PM. Importance of pre-existing co-morbidities for prognosis of
septicemia in criticallyill patients. Intensive Care Med 1993;19:265-72.
27. Rutter CM, Elashoff RM. Analysis of longitudinal data: random coefficient regression modelling. Stat Med 1994;13:1211-31.
28. DeMets DL, Lan KK. Interim analysis: the alpha spending function approach. Stat Med 1994;13:1341-56.
29. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United
States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303-10.
30. Karimova A, Pinsky DJ. The endothelial response to oxygen deprivation: biology and clinical implications. Intensive Care Med
2001;27:19-31.
31. Edwards JD, Mayall RM. Importance of the sampling site for measurement of mixed venous oxygen saturation in shock. Crit
Care Med 1998;26:1356-60.
32. Krafft P, Steltzer H, Hiesmayr M, Klimscha W, Hammerle AF. Mixed venous oxygen saturation in critically ill septic shock
patients: the role of defined events. Chest 1993;103:900-6.
33. Lee J, Wright F, Barber R, Stanley L. Central venous oxygen saturation in shock: a study in man. Anesthesiology 1972;36:472-8.
34. Scheinman MM, Brown MA, Rapaport E. Critical assessment of use of central venous oxygen saturation as a mirror of mixed
venous oxygen in severely ill cardiac patients. Circulation 1969;40:165-72.
35. Dahn MS, Lange MP, Jacobs LA. Central mixed and splanchnic venous oxygen saturation monitoring. Intensive Care Med
1988;14:373-8.
36. Heiselman D, Jones J, Cannon L. Continuous monitoring of mixed venous oxygen saturation in septic shock. J Clin Monit
1986;2:237-45.

TERAPI AWAL TERARAH IN THE TREATMENT OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK

14

N Engl J Med, Vol. 345, No. 19 November 8, 2001 www.nejm.org