Anda di halaman 1dari 18

PENGARUH KAFEIN TERHADAP TOKSISITAS

PARASETAMOL DITINJAU DARI PARAMETER


FARMAKOKINETIKA, KADAR AST, ALT,
DAN GAMBARAN HISTOPATOLOGIS JARINGAN
HATI, GINJAL, DAN JANTUNG TIKUS PUTIH

TESIS

RINA ANDAYANI DALIMUNTHE


077014001

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2009

Universitas Sumatera Utara

PENGARUH KAFEIN TERHADAP TOKSISITAS


PARASETAMOL DITINJAU DARI PARAMETER
FARMAKOKINETIKA, KADAR AST, ALT,
DAN GAMBARAN HISTOPATOLOGIS JARINGAN
HATI, GINJAL, DAN JANTUNG TIKUS PUTIH

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh


Gelar Magister dalam Ilmu Farmasi
Universitas Sumatera Utara

RINA ANDAYANI DALIMUNTHE


077014001

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2009

Universitas Sumatera Utara

LEMBAR PERSETUJUAN TESIS

Nama Mahasiswa
No. Induk Mahasiswa
Program Studi
Judul Tesis

:
:
:
:

Rina Andayani Dalimunthe


077014001
Magister Farmasi
Pengaruh Kafein terhadap Toksisitas Parasetamol
ditinjau dari Parameter Farmakokinetika, Kadar
AST, ALT, dan Gambaran Histopatologis
Jaringan Hati, Ginjal, dan Jantung Tikus Putih

Medan,

September 2009

Menyetujui:
Komisi Pembimbing
Ketua,

Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.


NIP 195301011983031004
Anggota,

Anggota,

Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt.


NIP 130935857

dr. Soekimin, Sp.P.A.


NIP 194808011980031002

Ketua Program Studi,

Dekan,

Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.


NIP 195301011983031004

Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt.


NIP 195311281983031002

Universitas Sumatera Utara

LEMBAR PENGESAHAN TESIS

Nama Mahasiswa
No. Induk Mahasiswa
Program Studi
Judul Tesis

:
:
:
:

Rina Andayani Dalimunthe


077014001
Magister Farmasi
Pengaruh Kafein terhadap Toksisitas Parasetamol
ditinjau dari Parameter Farmakokinetika, Kadar
AST, ALT, dan Gambaran Histopatologis
Jaringan Hati, Ginjal, dan Jantung Tikus Putih

Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Senin tanggal
dua puluh delapan September tahun dua ribu sembilan

Tim Penguji Tesis

Ketua,

Anggota,

Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.


NIP 195301011983031004

Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt.


NIP 130935857

dr. Soekimin, Sp.P.A.


NIP. 194808011980031002

Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt.


NIP 195311281983031002

Prof. Dr. Karsono, Apt.


NIP 195409091982011001

Universitas Sumatera Utara

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan
karuniaNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul Pengaruh
Kafein terhadap Toksisitas Parasetamol ditinjau dari Parameter Farmakokinetika,
Kadar AST, ALT, dan Gambaran Histopatologis Jaringan Hati, Ginjal, dan Jantung
Tikus Putih.
Selama penyelesaian tesis ini penulis telah banyak mendapatkan bantuan
dan dorongan dari berbagai pihak, baik moril maupun materiil. Untuk itu penulis
ingin menghaturkan penghargaan dan terima kasih yang tiada terhingga kepada:
1. Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Chairuddin P. Lubis,
DTM&H, SpA(K)., atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada
penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan program Magister
di Universitas Sumatera Utara.
2. Bapak Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr.
Sumadio Hadisahputra, Apt., yang telah memberikan kesempatan dan
fasilitas kepada penulis menjadi mahasiswa Program Studi Magister
Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
3. Bapak Ketua dan Sekretaris Program Magister Farmasi dan Doktor Ilmu
Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. Urip
Harahap, Apt. dan Prof. Dr. Karsono, Apt., atas kesempatan dan fasilitas
kepada penulis menjadi mahasiswa Program Magister Farmasi pada
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.

Universitas Sumatera Utara

4. Bapak Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., Bapak Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt.,
dan Bapak dr. Soekimin, Sp.P.A. selaku ketua dan anggota komisi
pembimbing, yang telah banyak memberikan dorongan, bimbingan,
semangat, bantuan, dan saran-saran yang sangat bermanfaat, mulai dari
persiapan penelitian hingga penulisan tesis ini.
5. Ayahanda H. Baharuddin Dalimunthe dan Ibunda Hj. Prima Donni
Nasution, kakanda Dina Yusdiana Dalimunthe dan Yul Khaidir Dalimunthe
beserta seluruh keluarga yang dengan penuh rasa kasih sayang senantiasa
memberikan dukungan selama penulis menjalani pendidikan di Fakultas
Farmasi Universitas Sumatera Utara.
6. Suami tercinta Hamdan Saputra Siregar, penulis menaruh rasa hormat,
bangga, dan terima kasih yang tak terhingga atas segala pengertian dan
pengorbanannya dalam mendukung cita-cita penulis, serta ananda Atsal
Aufa Siregar dan Alika Azzahra Siregar, yang telah sabar menantikan
perhatian dari penulis.
7. Bapak Drs. Saiful Bahri, M.S., Apt. selaku Kepala Laboratorium
Farmakologi beserta staf yang telah memberikan kesempatan, fasilitas, dan
sarana kepada penulis dalam melakukan penelitian.
8. Bapak dan Ibu staf pengajar Fakultas Farmasi atas bimbingannya selama
penulis menjalani pendidikan.
9. Rekan-rekan mahasiswa Program Magister Farmasi khususnya Yuandani,
S.Farm, Apt., Pak Bisma, S.Si., Apt., dan Imam Bagus Sumantri, S.Farm.,
Apt. atas kerjasama dan bantuannya selama penulis menjalani pendidikan
dan melakukan penelitian.

Universitas Sumatera Utara

10. Teman-teman yang telah banyak membantu penulis selama melakukan


penelitian Sri Romaito, Dadang Irfan Husori, Ryan, Intan, dan Tata.
11. Seluruh pegawai Fakultas Farmasi yang telah membantu penulis selama
menjalani pendidikan.
12. Semua pihak yang telah banyak membantu penyelesaian tesis ini yang tidak
dapat disebutkan satu persatu.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan, karena itu
penulis mengharapkan kritik dan saran dari pembaca agar tesis ini menjadi lebih
baik.
Medan,

September 2009
Penulis,

Rina Andayani Dalimunthe

Universitas Sumatera Utara

ABSTRAK

Kafein adalah senyawa alkaloid trimetilxantin yang terdapat dalam


berbagai minuman dan makanan yang sering dikonsumsi oleh masyarakat seperti
kopi, teh, minuman cola, suplemen, dan obat-obatan. Kebiasaan mengkonsumsi
sediaan yang mengandung kafein ternyata menimbulkan interaksi obat jika
digunakan bersama parasetamol sehingga menyebabkan risiko kerusakan hati.
Sementara itu juga telah dilaporkan pemberian overdosis parasetamol
menyebabkan kerusakan ginjal dan jantung.
Sehubungan dengan hal tersebut telah dilakukan penelitian pengaruh
penggunaan kafein bersama parasetamol yang dimaksudkan untuk membuktikan
terjadinya hepatotoksik, nefrotoksik, dan kardiotoksik dengan menentukan
parameter farmakokinetika seperti konsentrasi maksimum (Cmax), waktu untuk
mencapai konsentrasi maksimum (tmax), luas daerah di bawah kurva (Area
Under the Curve=AUC), dan Clearance (Cl), serta kadar AST (Aspartat
aminotransferase) dan ALT (Alanin aminotransferase). Selain itu juga diamati
gambaran histopatologis hati, ginjal, dan jantung.
Penelitian dilakukan dengan metode eksperimental menggunakan hewan
percobaan yaitu tikus putih jantan sehat, galur wistar dengan berat badan
200-250 g. Kafein sebanyak 27 mg/kg BB diberikan selama tujuh hari, diikuti
parasetamol dengan tiga variasi dosis yaitu 90, 270, dan 900 mg/kg BB; dan
pemberian parasetamol tunggal tanpa kafein dengan variasi dosis yang sama;
kemudian darah diambil pada menit 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, dan 330
untuk penentuan parameter farmakokinetika serta kadar AST dan ALT sebelum
dan sesudah perlakuan. Setelah darah diambil, hewan dibunuh lalu dibedah dan
diambil hati, ginjal, dan jantung untuk pemeriksaan histopatologi.
Berdasarkan hasil penentuan parameter farmakokinetika diperoleh bahwa
kafein menurunkan nilai Cmax, tidak mengubah tmax, menurunkan nilai AUC, dan
meningkatkan Cl parasetamol. Kafein juga ditemukan meningkatkan kadar AST,
ALT dan lebih tinggi jika dibandingkan dengan perlakuan tanpa kafein. Meski
pun secara statistik hasil penentuan parameter farmakokinetika dan peningkatan
kadar AST dan ALT tidak menunjukkan perbedaan signifikan antara PCT dengan
C+PCT pada beberapa dosis, namun hal tersebut mengisyaratkan telah terjadi
kerusakan hati, ginjal, dan jantung yang selaras dengan pengamatan pada preparat
histologi berupa kerusakan sitoplasma, dilatasi sinusoid, dan degenerasi sel hati;
dilatasi tubulus, kerusakan glomerulus, dan degenerasi sel tubular ginjal; serta
perenggangan jaringan dan degenerasi sitoplasma pada jantung.
Kata kunci: Parasetamol, Kafein, Hepatotoksik, Nefrotoksik, Kardiotoksik

Universitas Sumatera Utara

ABSTRACT

Caffeine is a trimethylxantine alkaloid that present in many foods and


beverages that we often consume like coffee, tea, colas, supplement, and drug
formulations. The habits consuming beverages or foods containing caffeine may
cause drug interaction if we take together with paracetamol, it is hepatic injury
risk. While many cases also had been reported that paracetamol overdoses
ingestion caused kidney and heart damage.
Relate to statement above, influence of caffeine consumption with
paracetamol has been studied to prove hepatotoxicity, nephrotoxicity, and
cardiotoxicity by measuring pharmacokinetic parameters such as maximum
concentration (Cmax), time to reach maximum concentration (tmax), Area Under the
Curve (AUC), and Clearance (Cl), and measuring AST and ALT levels. Beside
that, observing the structure of histology of liver, kidney, and heart also has been
done in this study.
The study was experimental method by using healthy male rats, wistar
strain, and weight 200-250 g. Caffeine 27 mg/kg BW were given for seven days,
followed with paracetamol in three variation doses were 90, 270, and 900 mg/kg
BW; and paracetamol alone without caffeine ingestion in the same variation
doses; then the rats bloods were collected on 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240,
and 330 minutes after paracetamol ingestion for determination pharmacokinetic
parameters and the AST and ALT levels at pre and post treatment. After bloods
were collected, the rats were killed then cut opened, and the liver, kidney, and
heart were taken for histopatologic examination.
The pharmacokinetic parameters results showed that caffeine decreased
Cmax, caused tmax shorter, decreased AUC, and increased Cl of paracetamol.
Caffeine also increased the AST and ALT levels and higher than paracetamol
alone treatment. Although it didnt show significant difference statistically
between PCT and C+PCT at any doses, but it could indicate there were damage on
liver, kidney, and heart that match to observation of histologic structure such as
citoplasm damage, sinusoid dilatation, and hepatic cell degeneration; tubulus
dilatation, glomerulus damage and renal tubular degeneration; and estranged of
tissues and citoplasm degeneration on the heart.
Keywords: Paracetamol, Caffeine, Hepatotoxic, Nephrotoxic, Cardiotoxic

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR ........................................................................

ABSTRAK ..........................................................................................

viii

ABSTRACT .......................................................................................

ix

DAFTAR ISI ......................................................................................

DAFTAR SINGKATAN ....................................................................

xiv

DAFTAR TABEL ............................................................................. .

xvi

DAFTAR GAMBAR ..........................................................................

xvii

DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................... .

xviii

BAB I

PENDAHULUAN ..............................................................

1.1 Latar Belakang .................................................................

1.2 Kerangka Pikir Penelitian ................................................

1.3 Perumusan Masalah .........................................................

1.4 Hipotesis Penelitian .........................................................

1.5 Tujuan Penelitian .............................................................

1.5.1 Tujuan Umum ........................................................

1.5.2 Tujuan Khusus .......................................................

1.6 Manfaat Penelitian ...........................................................

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ......................................................

2.1 Parasetamol ......................................................................

2.1.1 Uraian Kimia ........................................................ .

2.1.2 Farmakokinetika ....................................................

2.1.3 Farmakodinamika ..................................................

10

Universitas Sumatera Utara

2.1.4 Toksisitas ...............................................................

11

2.2 Kafein ............................................................................. .

12

2.2.1 Uraian Kimia ........................................................ .

12

2.2.2 Farmakokinetika ....................................................

13

2.2.3 Farmakodinamika ..................................................

13

2.3 Interaksi Obat ...................................................................

14

2.3.1 Interaksi Farmasetika .............................................

15

2.3.2 Interaksi Farmakokinetika .....................................

16

2.3.3 Interaksi Farmakodinamika ...................................

17

2.4

Anatomi Hati ............................................................. .

18

2.5

Anatomi Ginjal ...........................................................

19

2.6

Anatomi Jantung .........................................................

22

2.7

Gangguan Fungsi Hati Akibat Toksikan ....................

24

2.8

Gangguan Fungsi Ginjal Akibat Toksikan .................

26

2.9

Gangguan Fungsi Jantung Akibat Toksikan ...............

27

2.10

Pemeriksaan Biokimia Hati ........................................

29

2.11

Pemeriksaan Biokimia Ginjal .....................................

31

2.12

Pemeriksaan Biokimia Jantung ...................................

32

BAB III METODE PENELITIAN .....................................................

33

3.1 Desain Penelitian ..............................................................

33

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ..........................................

34

3.3 Populasi Penelitian ...........................................................

34

3.4 Etika Penggunaan Hewan Penelitian ................................

34

3.5 Alat-alat ............................................................................

35

Universitas Sumatera Utara

3.6 Bahan-bahan .....................................................................

35

3.7 Pelaksanaan Penelitian ......................................................

35

3.7.1 Persiapan Hewan Percobaan ...................................

35

3.7.2 Pembuatan Bahan-bahan yang digunakan untuk


Percobaan . ..............................................................

36

3.7.3 Pembuatan Kurva Absorpsi Parasetamol ..............

37

3.7.4 Penentuan Waktu Absorbsi Tetap Parasetamol ......

37

3.7.5 Pembuatan Kurva Kalibrasi Parasetamol ...............

38

3.7.6 Pelaksanaan Percobaan ...........................................

38

3.8 Penyajian dan Analisis Data .............................................

41

3.8.1 Penyajian Data ........................................................

41

3.8.2 Analisis Data ...................................................

41

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ............................

42

4.1 Kurva Absorbsi Parasetamol ......................................

42

4.2 Waktu Absorbsi Tetap Parasetamol ...........................

42

4.3 Kurva Kalibrasi Parasetamol ......................................

42

4.4 Pengaruh Kafein terhadap Parameter Farmakokinetika


setelah Perlakuan ...................................................

42

4.4.1 Pengukuran Kadar Parasetamol dalam Darah ..........

42

4.4.2 Pengaruh Kafein terhadap Cmax ...........................

44

4.4.3 Pengaruh Kafein terhadap tmax ................................

47

4.4.4 Pengaruh Kafein terhadap AUC ..........................

49

4.4.5 Pengaruh Kafein terhadap Cl ...........................

51

4.5 Pengaruh Kafein terhadap Kadar AST dan ALT ...............

53

4.5.1 Pengaruh Kafein terhadap Kadar AST ....................

53

Universitas Sumatera Utara

4.5.2 Pengaruh Kafein terhadap Kadar ALT ....................

55

4.6 Hasil Pemeriksaan Mikroskopis Jaringan Hati, Ginjal,


dan Jantung ........................................................................

57

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN ............................................

64

5.1 Kesimpulan ........................................................................

64

5.2 Saran ..................................................................................

65

DAFTAR PUSTAKA ...........................................................................

66

LAMPIRAN .........................................................................................

69

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR SINGKATAN

ALT

: Alanin aminotransferase

APAP

: N-acetyl-p-aminophenol

AST

: Aspartat aminotransferase

AUC

: Area Under the Curve

BUN

: Blood Urea Nitrogen

Cmax

: Konsentrasi maksimum

C+PCT

: Kafein + Parasetamol

CKMB

: Creatinkinase Label M dan B

Cl

: Clearance

CMC

: Carboxy Methyl Cellulose

CPK

: Creatin Phospho Kinase

CYP

: Sitokrom P450

DNA

: Deoxyribo Nucleic Acid

GSH

: Glutation

GGT

: -Glutamil Transferase

HBDH

: Alfa Hydroxybutiric Dehidrogenase

HCl

: Asam klorida

LDH

: Lactat Dehidrogenase

LFG

: Laju Filtrasi Glomerulus

NaOH

: Natrium hidroksida

NaNO2

: Natrium nitrit

NAPQI

: N-acetyl-p-benzoquinonimine

Universitas Sumatera Utara

NSAID

: Non Steroidal Antiinflammatory Drugs

PCT

: Parasetamol

RNA

: Ribo Nucleic Acid

SEM

: Standard Error Mean

tmax

: Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum

TCA

: Tri Chloro Acetat

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR TABEL

Tabel

Halaman

3.1

Rancangan Acak Lengkap ......................................................

34

4.1

Data konsentrasi rerata parasetamol dalam darah setelah


perlakuan ................................................................................

43

4.2

Data Cmax setelah perlakuan ...................................................

44

4.3

Data tmax setelah perlakuan .....................................................

47

4.4

Data AUC setelah perlakuan ..................................................

49

4.5

Data Cl setelah perlakuan .......................................................

51

4.6

Data kadar AST sebelum dan setelah perlakuan ...................

54

4.7

Data kadar ALT sebelum dan setelah perlakuan ...................

55

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR GAMBAR

Gambar

Halaman

1.1

Skema yang menggambarkan Kerangka Pikir Penelitian ............

2.1

Struktur Parasetamol . ...................................................................

2.2

Skema yang menggambarkan Jalur Metabolisme Parasetamol ....

10

2.3

Struktur Kafein .............................................................................

12

2.4

Anatomi Hati . ...............................................................................

19

2.5

Anatomi Ginjal .............................................................................

20

2.6

Anatomi Jantung ...........................................................................

23

3.1

Prosedur Pelaksanaan Penelitian ..................................................

39

4.1

Kurva yang menggambarkan konsentrasi rerata Parasetamol


dalam darah setelah perlakuan ......................................................

43

4.2

Kurva yang menggambarkan Cmax setelah perlakuan ...............

45

4.3

Kurva yang menggambarkan tmax setelah perlakuan . ...........

48

4.4

Kurva yang menggambarkan AUC setelah perlakuan ..................

50

4.5

Kurva yang menggambarkan Cl setelah perlakuan ..................

52

4.6

Kurva yang menggambarkan kadar AST sebelum dan


setelah pelakuan ............................................................................

54

Kurva yang menggambarkan kadar ALT sebelum dan


setelah perlakuan ...........................................................................

56

4.8

Irisan jaringan hati tikus setelah perlakuan ...................................

57

4.9

Irisan jaringan ginjal tikus setelah perlakuan ................................

59

4.10

Irisan jaringan jantung tikus setelah perlakuan .............................

61

4.7

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran

Halaman

Kurva Absorpsi Parasetamol ...........................................

70

Waktu Absorbsi Tetap Parasetamol .............................

71

Kurva Kalibrasi Parasetamol ...

72

Data Konsentrasi Parasetamol dalam darah setelah


Perlakuan ..................................................................

73

Data Parameter Farmakokinetika setelah perlakuan

74

Data Kadar AST dan ALT sebelum dan setelah


Perlakuan .............................................................

75

Hasil Uji Statistik Parameter Farmakokinetika ...............

76

Hasil Uji Statistik Kadar AST dan ALT ..........................

94

Sertifikat Analisis Parasetamol ........................................

116

10

Sertifikat Analisis Kafein ................................................

117

11

Persetujuan Komisi Etik Penelitian Kesehatan ................

118

Universitas Sumatera Utara