PHARMACOKINETICPHARMACODYNAMIC

MODELING IN ACUTE AND

CHRONIC PAIN:
AN OVERVIEW OF THE
RECENT
LITERATURE
By
: Christian
Martini, Erik
Olosfen, Ashraf Yassen, Leon
Aarts, and Albert Dahan

KELOMPOK 4
1. Teguh Prasetya 10613001
2. Hilda Yunita I.
10613019
3. Marifatul Fajriyah 10613047
4. Resa Kurniyanti 10613063
5. Putri Septianti
10613133

1. INTRODUCTION
Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD)
modelling
Tujuan : - mengembangkan dan mengaplikasikan model
matematik untuk menggambarkan dan memprediksi waktu
aktual dari DOSIS ke KONSENTRASI (PK) dan KONSENTRASI
ke EFEK (PD) dari senyawa yang aktif secara farmakologi
pada agen sehat dan sakit.
-Mengembangkan formulasi obat baru seperti ibuprofen dan
asetaminofen
Model kompartemen PKPD-efek memunculkan hipotesis
tentang kemungkinan penjelasan tentang penundaan aksi
suatu obat.

Distribusi obat menuju tempat aksi

igambarkan oleh
plasma effect
ite equilibration constant (Ke0 atau t
/2Ke0)
hubungan konsentrasi-efek digambarkan

leh

sigmoid max effect (Emax)

dimana A = Ce/C50
C50 adalah konsentrasi SS
menghasilkan efek sebesar 50%

yang

menggambarkan
1968Segre
pengangkutan pada efek

fungsi
NE pada
sirkulasi sistemik dan memperkirakan
penundaan efek selama 15 detik
antara
perubahan
konsentrasi
epineprin dalam plasma dan tekanan
darah pada kucing yang menunjukkan
target aksi epineprin tak berada di
plasma
Konsep ini dikembangkan
lebih lanjut
oleh Hull, dimana model efekkompartemen
merupakan
model
empirik
yang
tak
dapat
menggambarkan
fisiologi
atau
mekanisme obat dari hubunganya
antara konsentrasi obat di plasma
dengan efek yang ditimbulkan

1979

Recently,,,
Dikembangkan mekanisme berdasarkan
model PKPD dengan konsep teori
reseptor yang menggambarkan interaksi
antara obat dan reseptor
Untuk
meminimalisir variabilitas, maka
analisis PKPD dilakukan pada suatu populasi
dan analisis secara statistik menggunakan

NONMEM

yang merupakan gold standar

untuk penelitian farmakologi analgetik dan
anastesi, interaksi obat-obat, PK populasi, PD,
dan PKPD

Tujuan dilakukan penelitian

ini yaitu :
Mendiskusikan hubungan efek populasi
dengan kompartemen serta mekanisme
berdasarkan model PKPD dan PD yang
dipublikasi selama 5 tahun terakhir
tentang berbagai analgetik pada nyeri
akut dan kronik
Model PKPD dari naloxone dapat
mengembalikan depresi pernapasan
yang kebanyakan ditimbulkan oleh efek
samping oleh opioid kuat

Antinosis
eptif akut
dan nyeri

Nyeri
kronik

PKPD
modelli
ng

1. Antinosiseptif akut &

nyeri

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Morphin dan metabolitnya

Buprenorphine
Ketamine
COX Inhibitor
Asetaminofen
Anastesi epidural atau analgetik

1. Morphin
Sebagai gold standart untuk nyeri
akut berat dan kronik
Jenis kelamin mempengaruhi respon
terapi nyeri tanpa ada perbedaan
jenis kelamin pada PK mrphine
C50
onset
Ukuran
pupil

Woman
150nM
4.8 jam
Sama

Men
250nM
1.6 jam
Sama

morphin
INAKTIF
Morphine-3glucoronide
(M3G)

Hewan
Agonis
reseptor
opioid
memiliki
potensi > morphin
dan cepat menembus
BBB

AKTIF
Morphine-6glucoronide
(M6G)

Manusia
Potensi 3-5 x lebih
rendah dan lambat
menembus BBB

M6G
Bergantung pada jenis kelamin
wanita (8%) >< laki-laki (15%)
Stabil menghasilkan respon analgetik pada
dosis 0,1 mg/kg setiap 8 jam dengan
konsentrasi dalam plasma 10-20nM
Gangguan ginjal : konsentrasi M6G
meningkat
yang
berkontribusi
meningkatkan efek analgesik karena terjadi
akumulasi
susah untuk mengontrol
daripada morphin

 Depresi pernapasan, mual, muntah

lebih rendah
Dikembangkan untuk obat baru

LOXONE-ANTAGONIST RESEPTOR OPIOID

Naloxone membalikkan efek morfin dan
M6G yang menginduksi depresi
pernapasan
Treatment untuk ketagihan opioid

Perbandingan pemberian naloxone

pada opioid

Naloxone-opioid

Opioid saja

POTENSI
Interaksi
naloxone
dengan
reseptor
Onset

NALOXONE NALOXONE NALOXONE

-M6G
MORPHINE
BUPRENO
RPHINE
Sedang
Lebih kuat
Lemah
Respon
Afinitas
Lemah
respetor
lebih kuat
rendah
naloxone
pada
reseptor mu
15-30 menit
5 menit
lama

2. Buprenorphine
e
Turunan dari prekursor morphin yaitu Thebain
Mekanisme : parsial agonis pada resptor mu opioid
yang berefek sebagai analgesik, sedasi, mual,
penundaan pengosongan lambung, depresi
pernapasan
Yassen
(penelitian pd manusia menggunakan
mekanisme PKPD populasi) :
a. Dosis IV 0.05-0.6 mg/kg
b. efek naloxone : mungkin, lemah, lambat,
membutuhkan dosis tinggi dan infus yang kontinyu

3. ketamin
Untuk nyeri akut dan kronik
Cepat menembus BBB dan cepat
berikatan dengan reseptor
Campuran antara ketamin-resimat
menyebabkan penurunan EEG
(dewasa) dan memperkirakan
kemampuan daya ingat selama
anastesi (anak-anak)

efek pemberian ketamin selama 1 minggu pada pasien

nyeri kronik

4. COX INHIBITOR
Kowalski et al menggunakan model
PKPD untuk menggambarkan efek
COX 2 inhibitor SC-75416 untuk
meningkatkan
pengembangan
analgesik baru yang lebih baik.
Pasien postoral
surgery

SC-7541

Rofecoxi
b

Vadecoxi
b

Ibuprofen

EC50 :
5.5

EC50 :
0.3

EC50 :
0.07

EC50 :
6.8

 Lie et al menggunakan analisis PKPD

penyembuhan
nyeri
gigi
oleh
ibuprofen.
Nyeri gigi

effervesc
ent

oral

Ka >

Ka <

0 jam

2.5 jam

PKPD digunakan untuk pengembangan

formula analgesic baru

5. Acetaminophen
Green et al menggunakan PKPD
untuk menganalisis efektivitas (PCT)
dan melihat perbedaan PD dari 4
brand yang berbeda yaitu : Tylenol ,
Panadol rapid, 2 formulasi baru dari
Imaginot Pty, Ltd, Brisbane,
Terdapat pengurangan onset
yang signifikan pada formulasi
baru

Anastesi epidural & analge

Anastesi epidural : injeksi opioid atau
kombinasinya ke ruangan epidural.
Obat diinjeksikan ke ruang
epidural
Obat terdifusi menuju ruang intratechal
Masuk ke pembuluh darah di ruang
epidural
Efek bergantung pada : konsentrasi & tipe
obat

 Olofsen et al pertama kali menggunakan

model PKPD populasi anastesi epidural &
analgesia
Tujuan : menganalisis pengembangan
anastesi epidural yang dapat diprediksi,
dimana analgesia mungkin meningkatkan
efek terapetik.
Menilai tingkat blokade
sensorik over time

Levobuivacain
e

ropivacaine

T1/2 = 15
menit

T1/2 = 25
m3nit

Faktor-faktor yang mempengaruhi efek

:
1. umur
mengurangi
t1/2
levobupicaine
2. Potensi anastesi seiring
umur
terutama untuk ropivicaine

2. Model PKPD pada

nyeri kronik

1. Ketamin
2. Pregabalin

1. Ketamin
Dahan et al, melakukan penelitian penggunaan
jangka panjang ketamine selama 12 minggu secara
iv, untuk mengurangi nyeri jangka panjang
Dahan et al menggunakan model inhibitory sigmoid
effect-compartement dengan PAIN score
Outcome : C50 untuk nyeri kronik + 50 x lebih
rendah daripada untuk nyeri akut
Hipotesa : S-Ketamine memiliki aksi yang berbeda
pada 2 nyeri yang berbeda

2. PREGABALIN
Analog GABA dan berikatan dengan protein
2 terkait kanal Ca
Aksi : Ansiolitik, anti epilepsi, analgesik
Byon et al menggunakan PREGABALIN untuk
menganalisis respon pada pasien nyeri kronis
fibromyalgia
Analisis
menggunakan
NONMEM,
menunjukkan E max Pregabalin (model drug
effect) adalah 174 mg/ml (ClCr 100%),
Umur
meningkatkan nilai Emax
Emax Pria > Emax Wanita

Kesimpulan
Model PKPD merupakan suatu alat penting
yang tidak hanya dapat mengetahui deskripsi
efek dari suatu obat, tetapi juga memiliki
fungsi untuk memahami interaksi agen
spesifik farmakologi dengan proses penyakit
yang biasanya kompleks, serta
memungkinkan untuk mengetahui
kompleksitas dari suatu penyakit.
Dalam 5 tahun terakhir ini model PKPD
digunakan untuk mengembangkan obat
analgesik.