BAB I

PENDAHULUAN

System saraf simpatis merupakan suatu pengatur penting aktivitas organ-organ

seperti jantung dan pembuluh darah perifer, terutama dalam responnya terhadap
keadaan stress. Efek pokok dari perangsangan simpatis diperantarai oleh pelepasan
norepinefrine dari ujung saraf yang akan memacu adrenoreseptor pada bagian
pascasinaptik. Juga, dalam bereaksi terhadap stress, kelenjar adrenal akan melepas
epinephrine yang diedarkan dalam sirkulasi menuju jaringan sasaran. Obat-obat yang
meniru kerja epinephrine dan norepinephire ini disebut obat simpatomimetik yang
diperkirakan akan memberikan efek yang luas pada tubuh.
Obat simpatomimetik ini dapat digolongkan sesuai dengan cara kerja dan
spectrum dari reseptor yang diaktifkan. Beberapa dari obat ini (seperti, norepinephire,
epinephrine), dapat bereaksi langsung, yaitu berinteraksi dan mengaktifkan
adrenoreseptor. Sebagian lagi bekerja tidak langsung, dimana kerjanya sangat
tergantung pada pelepasan katekolamine endogen saja. Obat yang bekerja tidak
langsung ini mempunyai 2 mekanisme kerja yang berbeda yaitu mengosongkan
simpanan katekolamine dari ujung saraf adrenergic (seperti amfetamine dan tiramine)
dan menghambat ambilan kembali katekolamine yang telah dilepas. Kedua tipe
simpatomimetik yang langsung atu tidak langsung, tujuan akhirnya akan
mengaktifkan adrenoreseptor, yang menimbulkan sebagian atau semua efek khas
katekolamine.

Selektivitas

berbagai

simpatomimetik

terhadap

berbagai

tipe

adrenoreseptor akan dibahas pada tinjauan pustaka.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

Hubungan Struktur-Aktivitas
Semua simpatomimetik berasal dari -phenylethylamine. Kehadiran
dari golongan hidroksil pada 3 dan 4 posisi karbon dari cincin benzen dari phenyletylamine menandakan bahwa katekol, dan obat dengan komposisi ini
menandakan katekolamine. Katekolamine nonsintetik termasuk dalam struktur
-phenylethylamine.
Fisiologi Adrenoceptor
Adrenergik pada awalnya mengarah pada efek dari epinephrine
(adrenaline), berlawanan dengan efek kolinergik dari acetilcolin. Sekarang
dapat kita ketahui norephinephrine (noradrenaline) adalah neurotransmitter
yang bertanggung jawab pada sebagian besar aktivitas adrenergic dari system
persarafan oleh serat simpatis postgaglionis pada jaringan akhir organ.
Sedangkan acetilkolin dilepaskan oleh serat simpatis preganglionis dan semua
parasimpatis.
Norephinefrine disintesis di sitoplasma dan masuk ke vesikel dari serat
postganglionis simpatis. Setelah dilepaskan melalui proses eksotosis, kerja
dari norephinefrine diakhiri melalui pengambilan kembali ke dalam
postganglion nerve ending, difusi dari reseptor atau dimetabolisme oleh
monoamine oksidase.
Adrenergic reseptor dibagi ke dalam dua kategori besar dan .
Masing-masing kategori kemudian dibagi menjadi dua subkategori 1, 2 dan
1, 2.
1-Reseptor
1-Reseptor adalah postsinap adrenoceptor yang berlokasi di otot-otot
rangka diseluruh tubuh, pada mata, paru, pembuluh darah, uterus, usus, dan
sistim genitourinary. Aktivasi dari reseptor ini meningkatkan konsentrasi ion
kalsium intraselular, yang membuat kontraksi otot. 1 agonist berhubungan
dengan midriasis pupil, bronkokonstriksi, vasokonstriksi, kontraksi uterus dan

kontraksi dari spinkter di gastrointestinal dan traktus genitourinary. Stimulasi

1 juga berfungsi menghambat sekresi insulin dan lipolisis. Efek 1 pada
jantung adalah vasokonstriksi dengan peningkatan tahanan pembuluh darah
perifer, afterload left ventrikel dan tekanan arteri darah.
2-Reseptors
2-Reseptor berlawanan dengan 1-reseptor, 2-reseptors utamanya
berlokasi pada saraf presinaptik. Aktivasi dari adrenoceptor ini menghambat
aktivitas adenylate cyclase. Akibatnya menurunkan masuknya ion kalsium ke
neuron terminal, yang membatasi eksotosis dari penyimpanan ephinephrine
yang dilepaskan dari neuron. Efek utama dari postsinaptik 2-Reseptors pada
sistim saraf pusat menyebabkan sedasi dan mengurangi efek dari outflow
simpatis. Yang menyebabkan vasodilatasi perifer dan menurunkan tekanan
darah.
1-Reseptors
Yang terpenting dari 1-Reseptor berlokasi pada membrane postsinap
dari jantung. Stimulasi dari reseptor mengaktifkan adenylate cyclase, yang
menkonversi adenosine triphospate ke cyclic adenosin monophosphate.
Efeknya

bersifat

chronotropik

(meningkatkan

nadi),

dromotropik

(meningkatkan konduksi) dan inotropik (meningkatkan kontraktilitas)

2-Reseptor
2-Reseptor merupakan adrenoceptor postsinaps yang berlokasi di otot
rangka dan kelenjar. Memiliki mekanisme yang sama dengan 1. Memiliki
fungsi yang merelaksasi otot lurik, bronkhodilatasi, vasodilatasi, relaksasi
uterus, gycogenolisis, dan pelepasan insulin. 2 agonis juga mengaktivasi
sodium potassium pump. Yang mana fungsinya untuk membawa potassium ke
dalam intracellular yang dapat menyebabkan hipokalemia dan disritmia.

 Klasifikasi dari Simpatomimetik

o Katekolamine
Epinephrine
Norepinephrine
Dopamine
o Sintetik katekolamine
Isoproterenol
Dobutamine
o Sintetik nonkatekolamine
Indirect-acting
Ephedrine
Mephentermine
Amphetamine
Metaraminol
Direct-acting
Phenylephrine
Methoxamine
Efek farmakologi dari simpatomimetik
o Vasokonstriksi (khususnya sirkulasi di kulit dan ginjal)
o Vasodilatasi (otot rangka)
o Bronkodilatasi
o Stimulasi jantung (nadi meningkat, kontraksi otot jantung dan mudah
o
o
o
o

terjadi diritmia jantung)

Pembebasan dari asam lemak bebas
Glikogenolisis hepar
Modulasi dari insulin, rennin, dan sekresi pituitary hormone
Stimulasi central nervous system

Indikasi Klinis dari Simpatomimetik

o Positive inotropic agents
o Vasopressor (sistem saraf simpatis mengikuti blokade yang dihasilkan
dengan anastesi regional, selama waktu yang dibutuhkan untuk
menghapus kelebihan anastesi volatile atau memperbaiki volume
cairan intravaskuler, digunakan sebagai vasopressors ketika tekanan
menyebabkan turunnya aliran darah akan menyebabkan iskemik
jaringan)
o Bronkospasme
o Reaksi alergi
o Memperlambat absorpsi sistemik dari anastesi local
Metabolisme
o Katekolamine

Semua obat terdiri dari struktur 3,4-dihidroxybenzenyang secara cepat

tidak mengaktifkan enzim MAO atau COMT. Paru-paru berguna untuk
menyaring bahan-bahan biokimia, mencerinkan dengan membersihkan
o Sintetik katekolamine
Sintetik katekolamine tidak dibuat dari COMT (catechol-Omethyltransferase) dan dia tergantung MAO (monoamine oxidase)
untuk metabolismenya (sering lebih lambat daripada katekolamine dan
menghalangi MAO) lebih lanjut mungkin untuk memperpanjang durasi
kerja mereka.
Katekolamine
o Ephineprine
Epinephrine adalah bentuk dasar dari obat simpatomimetik.
Ephinephrine sebagian besar diaktifkan oleh -adrenergik
reseptor dan juga 1 dan 2 reseptor. Stimulasi langsung 1reseptor oleh ephineprine menaikkan cardiac output dan
kebutuhan oksigen myocardial dengan cara meningkatkan
kontraktilitas dan nadi. Stimulasi 1 menurunkan aliran darah
renal akan tetapi meningkatkan perfusi jantung dan perfusi
otak. Tekanan darah sistol meningkat, walaupun 2-reseptor
menyebabkan vasodilatasi pada otot skeletal memungkinkan
penurunan tekanan darah diastolic. Stimulasi 2 juga

merelaksasi otot lurik bronchial.

Indikasi klinis
Sebagai tambahan untuk

larutan

anastesi

local

(mengurangi absorpsi sistemik dan memperpanjang

durasi kerja)
Resusitasi jantung paru
Meningkatkan kontraksi miokard
Efek samping
Efek samping dari penggunaan ephinephrine diantaranya
perdarahan

cerebral,

iskemik

koronaria

dan

disritmia

ventricular.
Pada saat darurat (misalnya pada keadaan shock dan rekasi
alergi), ephinephrine dapat dimasukkan secara bolus intravena
dengan

dosis

0,05-0,1

mg

tergantung

keparahan

dari

kompensasi jantung. Untuk tetap meningkatkan kontraktilitas

6

nadi dapat digunakan secara infus kontinyu (1 mg dalam 250

dekstrosa 5%) dan dijalankan sebanyak 2-20 g/mnt.
o Norephinephrine
Norephineprine adalah pelepasan neurotransmitter endogen
dari

postganglion

simpatis

nerve

ending.

Potensi

norephineprine kira-kira sama dengan ephinephrine pada

stimulasi

dari

1-reseptor,

sedangkan

perbedaannya,

norephinephrine mempunyai sedikit efek agonist pada 2reseptor. Norephinephrine adalah -agonist kuat yang

menghasilkan arteri yang kuat.

Efek kardiovaskular
Infus kontinyu dari norephinefrine, 4-16 g/kg/mnt IV,
mungkin digunakan untuk mengobati hipotensi yang dapat
terjadi dengan cepat setelah ligasi dari suplai pembuluh darah.
Norephinephrine menimbulkan vasokonstriksi perifer dengan
meningkatkan daya tahan pembuluh darah sistemik dan
mengurangi kembalinya aliran darah vena ke jantung.

o Dopamine
Efek klinis dari dopamine tergantung dari dosis. Dosis kecil ( <
2 g/kg/min) dari dopamine memiliki efek adrenergic minimal.
Vasodilatasi renal dan diuresis. Dosis sedang (2-10 g/kg/mnt),
stimulasi 1 meningkatkan kontraktilitas miokardial, nadi,
cardiac output. Efek menjadi lebih jelas dengan peningkatan
dosis menjadi 10-20 g/kg/min, menyebabkan tahanan perifer
pembuluh darah dan menyebabkan penurunan aliran darah

ginjal.
Dopamin biasa digunakan untuk penangan kasus shock sampai
meningkatkan cardiac output, mempertahankan tekanan darah

dan mempertahankan fungsi ginjal.

Dopamin dapat digunakan secara infuse intravena ( 400 mg
dalam 1000 ml D5W; 400 ml) dengan aliran darah 120g/kg/min. Biasa sediaan dopamine dalam 5 ml ampul
mengandung 200 atau 400 mg dopamine).

Sintetik Katekolamine
7

o Isoproterenol
Isoproterenol adalah sebagian besar activator yang kuat dari
semua simpatomimetik pada 1- dan 2-reseptor, menjadi dua
sampai tiga kali lebih kuat dari epinephrine dan + 100 kali lebih
aktif dari norephinephrine. Pada dosis klinis, isoproterenol

tanpa efek -agonist.

Indikasi klinis
Infus kontinyu dari isoproterenol 1-5 g/kg/min efektif
dalam meningkatkan nadi. Isoproterenol digunakan untuk
menghasilkan peningkatan nadi sebelum insersi cardiac
pacemaker sementara ataupun tetap pada pengobatan dari

bradidisritmia.
Efek kardiovaskular
Efek kardiovaskular dari isoproterenol menggambarkan aktifasi
dari 1-reseptor di jantung dan 2-reseptor pada pembuluh
darah di otot skeletal. Efek dari isoproterenol mengubah
meningkatkan kardiak output yang cukup untuk meningkatkan
tekanan darah sistolik. Isoproterenol dapat mengurangi aliran
darah koronaria pada waktu ketika kebutuhan oksigen miokard
meningkat dengan takikardi dan meningkatkan kontraktilitas

miokard.
o Dobutamine
Dobutamine merupakan 1agonis. Efek utamanya pada
cardiovascular

adalah

meningkatkan

cardiac

output

ini

diakibatkan karena peningkatan kontraktilitas miokardial.

Penurunan sedikit pada tahanan vascular perifer karena aktivasi
2 biasanya mencegah kenaikan tekanan arterial. Efeknya
sangat disukai karena keseimbangan oksigen myocardial

menyebabkan dobutamine menjadi pilihan pada gagal jantung.

Dosis dobutamine pada infuse (1 gram pada 250 ml) alirannya
2-20 g/kg/min.

Sintetik Nonkatekolamine
o Indirect
Ephedrine
Efeknya

hampir

sama

dengan

epinepfrine

meningkatkan tekanan darah, nadi ; kontraktilitas dan

cardiac output. Seperti epinephrine, ephedrine juga

memiliki efek bronchodilator. Perbedaan pentingnya

adalah ephedrine memiliki durasi yang lebih panjang.

Ephedrine juga biasa digunakan sebagai vasopressor
selama anastesi.

Ephedrine tidak menurunkan aliran

darah uterus. Oleh karena itu ephedrine menjadi pilihan

pada obstetric. Ephedrine dilaporkan memiliki efek
antiemetic. Pada saat terjadi hypotensi pada saat
anastesi spinal, clonidine dapat digunakan untuk

memperpanjang efek ephedrine.

Dosis ephedrine secara bolus 2,5-10 mg: pada anak

digunakan bolus intravena 0,1 mg/kg.

Mephentermine
Mephentermine adalah indirek acting sintetik nonkatekolamin
yang menstimulasi - dan -adrenergik reseptor. Mengatur
intravena, mephentermine menghasilkan efek kardiovaskular

yang menyerupai ephedrine.

Amphetamine
Amfetamin sebagai fenilisopropilamin yang terutama karena
penggunaannya dan penyalahgunaannya sebagai pacu SSP.
Farmakokinetiknya mirip efedrin, tetapi amfetamin masuk
lebih mudah ke dalam SSP dan menimbulkan efek pacu SSP
yang jauh lebih jelas terhadap perasaan dan kesigapan serta
penekanan napsu makan. Aksi perifernya diperantarai terutama
melalui

pelepasan

katekolamin.

Metamfetamin

(N-

metilamfetamin) sangat mirip dengan amfetamin dengan rasio

efek sentral dan perifer yang bahkan lebih tinggi dari
amfetamin. Fenmetrazin suatu variasi fenilisopropilamin
dengan efek mirip amfetamin. Obat ini terutama digunakan
sebagai anoreksian (penghilang napsu makan) dan juga sebagai
obat yang popular untuk disalahgunakan. Metilfenidat dan
pemolin juga sebagi suatu variasi dari amfetamin dengan efek
farmakologi utamanya dan potensi penyalahgunaannya mirip
amfetamin.

Obat-obat

mempunyai

efikasi

yang
pada

mirip
sebagian

amfetamin
anak-anak

agaknya
dengan

berkurangnya gangguan hiperaktivitas. Fenilpropanolamin juga

suatu variasi amfetamin dengan efek pada perasaan lebih lemah
yang dapat dibeli bebas sebagai obat penurun berat badan.
Walaupun dalam dosis yang dianjurkan cukup aman, namun
ada kaitannya dengan hipertensi berat dan risiko strok dan
kerusakan miokard bila digunakan dalam dosis besar. Belum
ada bukti bahwa pengobatan kegemukan dengan obat-obat tadi
menyebabkan hilangnya berat badan dalam jangka panjang.

Metaraminol
Metaraminol adalah sintetik nonkatekolamin yang
menstimulasi stimulasi - dan -adrenergik reseptor
dengan efek secara langsung dan tidak langsung.
Dengan cepat menjadi postganglionic simpatetik nerve
ending, karena obat ini merupakan obat pengganti untuk

norephinephrine dan membuat neurotransmitter lemah.

Efek kardiovaskular
Metaraminol
sebagian
besar
menyebabkan
vasokonstriksi

perifer

dan

sedikit

meningkatkan

kontraktilitas miokard daripada ephedrine. Mendukung

meningkatkan tekanan darah sitolik dan diastolik dan
juga hampir selurhnya menyebabkan vasokonstriksi
perifer. Reflek bradikardi sering terjadi pada obat ini
dalam tekanan darah sistemik, hasilnya menurunkan
cardiac output.
o Direct
Phenilephrine
Phenylephrine berpengaruh langsung pada 1-agonist
(dosis tinggi juga dapat berpengaruh pada 2-, dan 2
adrenoceptors). Efek utama dari phenylephrine adalah
vasokonstriksi perifer dengan peningkatan bersamaan
dari tahanan vascular sistemik dan tekanan arterial.
Bradikardi reflex dapat mengurangi cardiac output.
Aliran jantung meningkat yang disebabkan efek

10

langsung vasokonstriksi dari phenylephrine pada arteri

jantung.
Dosis kecil bolus intravena 50-100 g (0,5 -1 g/kg)
phenylephrine

secara

cepat

penurunan tekanan darah

dapat

membalikkan

yang disebabkan oleh

vasodilatasi perifer misalnya pada anastesi spinal. Infus

secara kontinyu (100 g/ml dengan kecepatan aliran
0,251 g/kg/min) dapat mempertahankan tekanan
darah arterial. Tachyphylaxis dapat terjadi pada saat
phenylephrinen infusion dibutuhkan peningkatan titrasi
dari infuse. Phenylephrine harus diencerkan dari 1 %
solusi (10 mg/1 ampul) biasanya menjadi 100 g/ml

solusi.
Methoxamine
Methoxamine adalah sintetik nonkatekolamin yang bekerja
secara langsung dan selektif pada -adrenergik reseptor.
Methoxamine mirip dengan phenylephrine tetapi mempunyai
durasi kerja yang panjang. Methoxamine, 5-10 mg IV, yang
bekerja pada dewasa karena menyebabkan vasokonstriksi arteri
yang nyatanya meningkatkan tekanan darah sistolik dan
diastolic, serta timbulnya bradikardia akibat refleks vagal. Obat
ini tersedia dalam bentuk suntikan, tetapi jarang digunakan
secara klinis kecuali hanya dalam keadaan hipotensi saja.

Tabel 3.1 Receptor Selectivity of Adrenergic Agonist

Drug
Phenylephrine
Metyhldopa
Clonidine
Epinephrine
Ephedrine
Dopamine
Dobutamine

1
+++
+
+
++
++
++
0/+

2
+
+
++
++
?
++
0

1
+
0
0
+++
++
++
+++

2
0
0
0
++
+
+
+

11

Tabel 3.2 Effect of Adrenergic agonist on organ Systems

Drug

Hear

MA

Cardia

Periphera

l Vascular n

Output

Resistanc

Bloo

Rate

Bronchodilatio

Rena

Phenylephrine
Ephinephrine
Ephedrine
Norephineprin

Flow

e
Dopamine
Dobutamine

0
0

Toksisitas Obat Simpatomimetik

Efek samping agonis adrenoseptor terutama akibat meluasnya efek
reseptor tubuh yang diaktifkan baik pada kardiovaskular atau SSP.
Efek samping kardiovaskular Nampak dengan obat penekan termasuk
meningkatnya tekanan darah dengan jelas, yang dapat menimbulkan
perdarahan otak atau edema paru. Meningkatnya kerja jantung akan
menimbulkan nyeri angina berat atau infark miokard. Obat pacu beta sering
menyebabkan takikardia sinus dan arittmia ventrikel yang serius. Obat
simpatomimetik mungkin merusak miokard, terutama setelah infus jangka
panjang. Perhatian utama ditujukan terhadap pasien usia lanjut atau mereka
yang mengidap penyakit darah tinggi atau arteri koroner.
Bila efek samping simpatomimetik ini perlu pemulihan segera, maka
gunakan antagonis adrenoreseptor khusus. Sebagai contoh, ekstravasasi ke
dalam jaringan subkutan norepinefrin yang diberikan secara infus intravena

12

akan menimbulkan iskemia yang dapat dipulihkan dengan pemberian anagonis

adrenoreseptor alfa.
Toksisitas SSP jarang ditemukan dengan katekolamin atau obat seperti
fenilefrin. Fenilisopropilamin biasanya menyebabkan kelemahan, tremor,
insomnia, dan cemas. Pada dosis sangat tinggi, mungkin akan menimbulkan
keadaan paranoid. Kokain dapat menyebabkan kejang, perdarahan otak,
aritmia atau infark miokard. Ketiga efek terakhir ini mewakili semua toksisitas
simpatomimetik.

13

BAB III
PENUTUP

KESIMPULAN
System saraf simpatis merupakan suatu pengatur penting aktivitas organ-organ
seperti jantung dan pembuluh darah perifer, terutama dalam responnya
terhadap keadaan stress. Efek pokok dari perangsangan simpatis diperantarai
oleh pelepasan norepinefrine dari ujung saraf yang akan memacu
adrenoreseptor pada bagian pascasinaptik. Juga, dalam bereaksi terhadap
stress, kelenjar adrenal akan melepas epinephrine yang diedarkan dalam
sirkulasi menuju jaringan sasaran. Obat-obat yang meniru kerja epinephrine
dan norepinephire ini disebut obat simpatomimetik yang diperkirakan akan
memberikan efek yang luas pada tubuh
Obat-obatan simpatomimetik dapat dibagi menjadi: 1. Katekolamine antara
lain Epinephrine, Norepinephrine, dan Dopamine. 2. Sintetik katekolamine
antara lain: Isoproterenol dan Dobutamine. 3. Sintetik nonkatekolamine dapat
dibagi menjadi Indirect-acting antara lain Ephedrine, Mephentermine,
Amphetamine dan Metaraminol ;Direct-acting antara lain Phenylephrine dan
Methoxamine.
Efek farmakologi dari simpatomimetik antara lain: Vasokonstriksi (khususnya
sirkulasi di kulit dan ginjal), Vasodilatasi (otot rangka), Bronkodilatasi,
Stimulasi jantung (nadi meningkat, kontraksi otot jantung dan mudah terjadi
diritmia jantung), Pembebasan dari asam lemak bebas, Glikogenolisis hepar,
Modulasi dari insulin, rennin, sekresi pituitary hormone dan Stimulasi central
nervous system.

14

DAFTAR PUSTAKA
1. Bertram G Katzung. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi VI. Jakarta.
EGC. 1998. Hal 97-104
2. Stoelting RK, Hillier SC. Sympathomimetics. In: Pharmacology and
Physiology in Anasthetic Practice, 4 th ed. Philadelphia. Lippincott
Williams & Wilkins, 2006: 293-310.
3. Said. A. Latif, dkk. Petunjuk Praktis Anastesiologi. Edisi Kedua.
Jakarta. Bagian Anastesi dan Terapi Intensif FKUI. 2001. Hal 33-34.
4. Barach EM et al. Epinephrine for Treatment of Anaphylactic Shock.
JAMA. 1984: 251: 2118
5. Caron MG, Lefkowitz RJ. Catecolamin Reseptors: Strukture, Function,
and Regulation. Recent Prog Horm Res. 1993; 48;277

15