Anda di halaman 1dari 7

Penebalan Intima-Media Karotis Mengindikasikan Faktor Risiko yang Lebih Tinggi

pada Rentang Usia yang Luas


Data Prospektif dari Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS)
Matthias W. Lorenz, MD; Stefan von Kegler, MD; Helmuth Steinmetz, MD;
Hugh S. Markus, FRCP; Matthias Sitzer, MD
Latar Belakang dan Tujuan Ketebalan interna media karotis (IMT) adalah prediktor
independen kejadian vaskuler pada kelompok usia >45 tahun. Bagaimanapun, terdapat sedikit
informasi mengenai nilai prediktif IMT pada individu yang lebih muda.
Metode Di CAPS (CAPS; n=5056; rentang usia 19-90 tahun; rerata usia 50,1 tahun), IMT
arteri karotis komunis (CCA), IMT percabangan, IMT ICA, dan faktor risiko vaskuler yang
dievaluasi pada baseline. Kejadian stroke, infark miokard (MI), dan kematian ditentukan
secara prospektif. Data untuk individu lebih muda (<50 tahun; n=2436) dan subjek yang lebih
tua (50 tahun; n=2620) dianalisa secara terpisah menggunakan model regresi proporsi
hazard Cox.
Hasil - Selama periode follow up 4,2 tahun, terdapat 228 kasus MI, 107 kasus stroke, dan 50
kematian. IMT pada segmen karotis memiliki nilai prediktif yang tinggi (misal, hazard rate
ratio HRR per peningkatan IMT CCA 1 SD 1,43 [95% CI:1,35-1,51] untuk MI, 1,47 [1,351,60] untuk stroke, dan 1,45 [1,38-1,52] untuk MI, stroke atau kematian; seluruh p<0,0001).
Bahkan setelah penyesuaian usia, jenis kelamin, dan faktor risiko vaskuler, nilai prediktif
IMT CCA dan IMT BIF tetap signifikan untuk MI dan hasil kombinasi. Selanjutnya HRR
pada usia muda diketahui lebih tinggi daripada kelompok usia lebih tua (misal, HRR per 0,1
mm IMT CCA adalah 1,34 [1,16-1,55] 1,10 [1,05-1,15]; p=0,011 untuk interaksi IMT dan
usia).
Kesimpulan IMT karotis memprediksikan kejadian vaskuler di masa depan secara
independen. Nilai prediktifnya lebih tinggi pada subjek lebih muda dibanding yang lebih tua.
Kata Kunci: arteri karotis, intima-media thickness, infark miokard, stroke

Ketebalan intima-media karotis (IMT), ditentukan secara noninvasif menggunakan pencitraan


ultrasound resolusi tinggi, telah digunakan secara luas sebagai fenotipe intermediate untuk
aterosklerosis. Studi follow up skala besar sebelumnya telah menunjjukkan peningkatan IMT
memprediksikan kejadian vaskuler di masa mendatang secara independen dengan faktor
risiko vaskuler. Peningkatan eksponensial kejadian vaskuler terhadap usia, banyak studi yang
memfokuskan pada subjek yang lebih tua, rerata usia dasar sekitar 65 tahun. Hanya studi
ARIC yang melakukan penelitian terhadap individu muda usia kurang dari 45 tahun. Secara
konsekuen, ada sedikit informasi mengenai nilai prediktif IMT karotis pada subjek di bawah
50 tahun.

Tujuan studi ini adalah untuk menentukan nilai prediktif IMT pada 3 arteri di sekitar
percabangan karotis (BIF) pada kejadian kardiovaskuler di populasi dengan rentang usia luas
(19-90 tahun). Selnajutnya, kami menentukan apakah IMT bisa digunakan untuk
memprediksi subjek usia di bawah 50 tahun dan lebih tua.

Subjek dan Metode


Sampel studi diambil dari partisipan CAPS, detail telah dipublikasi di tempat lain. Seluruh
peserta adalah warga Jerman, anggota layanan primer (n=32708), tinggal dalam radius 50
kam dan 5 tempat studi di Jerman Barat, telah diundang untuk partisipasi. Selama batas
waktu yang ditentukan, 6962 orang (21,3%) setuju untuk mengambil bagian. Mereka
mengikuti pemeriksaan ultrasonogradi untuk menentukan IMT pada beberapa segmen arteri
karotis. Dari mereka 5056 pasien (4 dari 5 tempat studi, rentang 19-90 tahun) diikuti dengan
monitoring kejadian kardiovaskuler, stroke, dan kematian. Studi telah diterima oleh komite
etik University Hospital of Frankfurt am Main.
Hasil akhir Klinis
Durasi rerata periode follow up adalah 4,2 tahun (rentang 3,0-5,9). Fakto risiko yang
diperiksa meliputi usia, jenis kelamin, BMI, rerata tekanan darah sistolik dan diastolik, terapi
dengan obat antihipertensi (misal beta bloker, diuretik, ACE-I, CCB atau agen antihipertensi
lainnya), terapi LDL dengan obat penurun lipid (umumnya statin dan fibrat), riwayat DM,
dan jumlah serta lama merokok. Protokol penilaian faktor risiko secara detail telah
dipublikasikan.

Kejadian follow up diidentifikasi dari rekam medik di layanan kesehatan primer. Setiap kali
dilakukan pelayanan kesehatan, catatan layanan kesehatan dimasukkan sesuai tanggal dan
kode ICD. Catatan medik juga meliputi data kematian dan alasan lainnya mengapa subjek
drop out dari studi. Data ini dinilai untuk infark miokard (MI; ICD-9: 410, 411 atau 413;
ICD-10: I 20-24), stroke (ICD-9: 430-434 atau 436; ICD-10: I 60-64), dan kematian, tanpa
melihat hasil pengukuran IMT. Subjek yang meninggalkan layanan kesehatan sebelum akhir
dari studi (n=141, 2,8%) telah dieksklusi menurut akhir follow up.

Pencitraan Ultrasonografi
Metode analisis pencitraan ultrasonografi dan IMT dideskripsikan secara detail pada
publikasi sebelumnya. Pemeriksaan ultrasonografi dilakukan dengan linear array transducer
7,5-10,0 MHz (P700SE; Philips Medical System). Penggunaan insonasi antero oblik, IMT
dinding karotis divisualisasi secara bilateral pada 3 tempat: CCA (20-60 mm proksimal
pemecah aliran), BIF (0-20 mm proksimal pemecah aliran), dan bulbus ICA (0-20 mm dista
pemecah aliran). Pencitraan digambarkan secara digital selama pemeriksaan offline pada satu
detak jantung sistolik. Setiap 1 dari 100 subjek, dilakukan kalibrasi pengukuran vertikal dan
horizontal dilakukan dengan phantom untuk menjaga kualitas ultrasonografi. Pengukuran
IMT karotis dilakukan secara offline menggunakan software untuk memproses citra secara
otomatis seperti yang dilaporkan.
Koefisien korelasi rerata intrakelas untuk kepercayaan interoobserver adalah 0,97 (95% CI,
0,96 0,98; p<0,001) dan 2 SD perbedaan antara pemeriksaan pertama dan kedua
bervariasi antara 0,04-0,06 mm.

Analisis Statistik
Tidak terdapat perbedaan antara IMT kanan dan kiri. Analisis disusun berdasarkan rerata
IMT. Model regresi Cox univariat dan multivariat digunakan untuk menilai hubungan antara
IMT dengan hasil akhir MI, stroke, kematian akibat penyebab apapun, dan kombinasi
hasil akhir MI, stroke atau kematian. Untuk mempermudah interpretasi dan perbandingan
dengan studi sebelumnya, kami menggunakan nilai IMT yang belum ditransformasi untuk
seluruh analisis. Bagaimanapun, penggunaan nilai IMT log-transformed tidak memengaruhi
hasil. Selanjutnya, IMT dianalisis sebagai variabel kategorik menggunakan kuartil. Untuk
menentukan pengaruh usia dan asosiasi antara IMT dan hazard rate ratio (HRR), kami
menggabungkan interaksi usia-IMT ke dalam model Cox. Berkaitan dengan model regresi
Cox yang dilakukan berdasarkan metode Efron. Kalkulasi statistik dilakukan dengan software
SAS 8.2 (SAS). Penyesuaian untuk uji multipel dilakukan menggunakanB prosedur
penyesuaian Bonferroni (Tabel 1-3 untuk n=9, misal 3 hasil akhir x3 segmen karotis) dah
hipotesis utama (tidak disesuaikan -> disesuaikan usia dan jenis kelamin -> disesuaikan
faktor risiko multipel).

Hasil
Data demografis dasar pada populasi studi ditampilkan dalam Tabel 4. Hasilnya 1,9% dan
2,1% memiliki riwayat stroke dan MI. Selama periode folloe up, MI tejadi pada 228 subjek,
stroke 107, dan kematian dengan sebab yang bervasiasi 50. Hasil akhir kombinasi MI, stroke
atau kematian terjadi pada 341 subjek. Angka kejadian absolut adalaj 10,7 per 1000 orang
per tahun untuk MI dan 5,0 per 1000 orang per tahun untuk stroke.
IMT Memprediksikan Kejadian Vaskuler
Hasil model hazard proporsional Cox ditunjukkan pada Tabel 1-3 untuk 3 hasil akhir.
Berdasarkan analisis univariat, nilai IMT pada 3 lokasi arteri memprediksikan secara

signidikan 3 hasil akhir: MI (Tabel 1), stroke (Tabel 2), dan hasil akhir kombinasi (Tabel 3).
Ketika disesuaikan untuk usia dan jenis kelamin, IMT CCA dan IMT BID secara signifikan
memprediksikan MI dan hasil akhir kombinasi. Seluruh penilaian IMT mampu
memprediksikan hasil akhir kombinas. Setelah penambahan penyesuaian untuk faktor risio
kardiovaskuler, IMT CCA dan IMT BIF masih signifikan dalam memprediksi baik MI
maupun hasil akhir kombinasi (lihat Tabel 1 dan 3). Ketika menyusun untuk jenis kelamin,
HRR untuk IMT CCA dan ICA meningkat hingga sama atau lebih tinggi pada perempuan
(misal, stroke 1,13 [0,98-1,32] versun 1,09 [0,99-1,19] per 0,1 mm peningkatan IMT CCA).
Risiko peningkatan IMT-BIF lebih tinggi pada laki-laki (misal, MI: 1,07 [1,03-1,10] versus
1,05 [0,99-1,11] per peningkatan 0,1 mm).
HRR IMT Bergantung pada Usia
Kami menghitung HRR IMT CCA sebagai prediktor hasil akhir kombinasi MI, stroke atau
kematian secarah terpisah untuk usia muda (dibawah usia median 50 tahun) dan subjek usia
tua. HRR per 0,1 mm IMT CCA meningkat setelah penyesuaian faktor risiko komplit lebih
besar pada kelompok usia <50 tahun (1,08[1,03-1,14]). Selanjutnya, ketika interaksi antara
IMT CCA dan usia dimasukkan dalam model regresi Cox, usia menonjol sebagai faktor yang
berpengaruh dengan HRR 0,95 (0,91-0,99; p=0,0108). Ini berarti bahwa jika IMT meningka,
subjek yang lebih mudah kemungkinan terpapar oleh risiko vaskuler relatif yang lebih tinggi
daripada subjek yang lebih tua dengan peningkatan IMT yang identik secara absolut. Seperti
yang dapat dilihat pada gambar, risiko absolut meningkat pada kategori IMT (miasal, kategori
tertinggi versus terendah) yang lebih tinggi pada subjek lebih tua namun peningkatan risiko
relatif lebih tinggi pada subjek lebih mudah.
Pembahasan
Studi ini menunjukkan bahwa IMT karotis dasar memprediksikan gejala vaskuler dan
kematian di masa depan pada populasi dengan rentang usia yang luas (19-90 tahun).
Selanjutnya, HRR yang terkait dengan peningkatan IMT hampir sama pada lokasi arteri yang
berbeda pada pecabangan karotis (misal, IMT CCA, BIF atau ICA) dan untuk perbedaan
studi hasil akhir secara klinis, (misal, MI, stroke atau kombinasi). Menariknya, HRR secara
signifikan lebih tinggi pada usia muda (<50 tahun) dibanding subjek lebih tua (>50 tahun).
Data ini mengkonfirmasi temuan sebelumnya pada studi dengan populasi skala besar. Pada
studi Rotterdam didapatkan bahwa rata-rata IMT karotis komunis meningkat 0,163 mm (1
SD), odds rasio untu stroke (disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin) adalah 1,41 (1,251,82). Odss rasio untuk MI 1, 43 (1,16-1,78). Studi Cardiovascular Healt menunjukkan
bahwa peningkatan IMT karotis komunis maksimal sebesar 0,2 mm (=1SD) setelah HRR
disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin 1,33 (1,21-1,48) untuk MI dan 1,37 (1,25-1,51)
untuk stroke. Peneliti Atherosclerosis Risk in Community (ARIC) menemukan bahwa rerata
IMT meningkat 1 SD (0,18 MM) menyebabkan HRR untuk stroke yang telah dilakukan
penyesuaian usia dan jenis kelamin sebesar 1,60 (1,41-1,81) pada wanita dan 1,31 (1,15-1,49)
pada pria. Nilai korespondensi untuk risiko MI 1,69 (1,50-1,90) pada wanita dan 1,36 (1,121,51) pada pria per SD (0,19 mm) meningkat pada rerata IMT karotis. Walaupun
perbedaannya disadari pada protokol pengukuran IMT di atas, rasio risiko korespondensi

hampir sama. Selanjutnya studi ini menunjukkan IMT karotis pada seluruh arteri dapat
memprediksi kejadian vaskuler di masa depan hampir dalam level yang sama.
Kesimpulannya, data kami saat ini cocok dengan konteks dan menggambarkan kepentingan
IMT karotis sebagai penanda bagi risiko aterosklerosis pada individu.

Penemuan penting pada studi ini adalah bahwa risiko terkait dengan peningkatan IMT secara
spesifik tergantung usi, risiko lebih tinggi pada usia muda. Sebelumnya, peneliti ARIC telah
membuktikan bahwa HRR untuk MI maupun stroke tidak berjalan linear dengan rentang
IMT, tetapi meningkat lebih cepat secara signifikan pada nilai IMT kurang dari 1,00 mm
daripada nilai yang lebih tinggi. Ini dapat menjelaskan peningkatan nilai prediktif IMT pada
usia muda lebih sering memilikin nilai absolut IMT yang lebih rendah. Sebagai tambahan,
kemampuan IMT untuk mengindikasikan risiko vaskuler di masa depan dapat dihilangkan
pada subjek yan lebih tua karena tingginya prevalensi pengobatan yang dapat memengaruhi
IMT, seperti statin, ACE-I, dan beta bloker (lihat Tabel 4)
Penelitian lain juga dapat menjelaskan penemuam perbedaan terkait usia. Pada metaanalisis
yang besar mengenai mortalitas vaskuler dan tekanan darah ditemukan bahwa risiko relatif
kematian terkait hipertensi lebih tinggi pada usia muda dibandingkan subpopulasi yang lebih
tua. Sebaliknya angka mortalitas abosolut menggambarkan peningkatan identik per
perbedaan tekanan darah pada seluruh kelompok umur namun secara substansial berbeda
level. Seperti yang dapat dilihat pada gambar, kami memiliki efek yang mirip. Maka
dependensi rasio risiko relatif usia juga dapat dijelaskan dengan fak tab bahwa mereka
dihitung pada level absolut yang berbeda.

Selain itu, interaksi dengan usia mungkin memberikan implikasi pada desain studi IMT di
masa depan, begitu pula dengan penggunaan IMT sebagai pengobatan preventif. Sangat jelas
disampaikan bahwa IMT adalah paremeter primer untuk proses inheren aterogenesin akibat
faktor risiko daripada destabilisasi plak aterosklerotik yang sudah ada. IMT karotis dapat
muncul sebagai instrumen yang layak untuk identifikasi, dan mungkin monitoring, tentunya
pada subjek muda dan sehat atau usia pertengahan yang memiliki rasio lebih tinggi untuk
kejadian vaskuler di masa depan.

Studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Studi ini tidak berbasis populasi, seluruh partisipan
adalah anggota layanan kesehatan yang sama, sehingga menunjukkan populasi komunitas
yang tipikal. Periode follow up relatif pendek dan partisipan kebanyakan berasal dari
kelompok usia muda, menyebabkan kejadian hasil yang rendah. Hal ini kemungkinan
menjadi alasan utama tidak signifikannya HRR untuk stroke setelah penyesuaian penuh untuk
seluruh faktor risiko vaskuler (lihat Tabel 2). Kekuatan hubungan dengan stroke cukup besar
dengan MI, namun jumlah kejadiannya kurang, sehingga mengurangi kekuatan statistiknya.
Kekuatan studi ini cukup, penilaian faktor risiko terstandardisasi, pemeriksaan ultrasonografi,
dan pengukuran IMT. Selanjutnya, hubungan faktor risiko vaskule dan IMT karotis telah
dikonfirmasi dalam populasi CAPS.
Kesimpulannya, hasil kami menyediakan bukti lebih lanjut bahwa meningkatnya IMT
sebagai prediktor independen untuk kejadian vaskuler. Hubungan ini lebih kuat pada individu
usia muda.