Anda di halaman 1dari 30

BAB II

TINJAUAN STRES OKSIDATIF PADA PASIEN AUTIS DITINJAU DARI


KEDOKTERAN
2.1 Stres Oksidatif
Stres oksidatif merupakan kondisi di mana terjadinya peningkatan
Reactive Oxygen Species (ROS) yang menyebabkan kerusakan sel, jaringan atau
organ. Pada kondisi stres oksidatif, radikal bebas akan menyebabkan terjadinya
peroksidasi lipid membran sel dan merusak organisasi membran sel. Membran sel
sangat penting bagi fungsi reseptor dan fungsi enzim, sehingga terjadinya
peroksidasi lipid membran sel oleh radikal bebas serta mengakibatkan hilangnya
fungsi seluler secara total (Chauhan, 2006).
Antioksidan bekerja untuk melindungi lipid dari proses peroksidasi oleh
radikal bebas. Ketika radikal bebas mendapat elektron dari antioksidan, maka
pembentukan radikal bebas tersebut terhambat dan reaksi rantai oksidasi akan
terputus. Setelah memberikan elektron, antioksidan dinetralisir oleh molekul
redoks sehingga gangguan perubahan elektron tidak reaktif (Clarkson dan
Thompson, 2000).
Radikal bebas adalah suatu molekul atau spesi di mana elektronnya tidak
mempunyai pasangan. Adanya molekul dengan elektron yang tidak berpasangan
ini membuat radikal bebas sangat reaktif. Reaktif adalah kemampuan menyerang
biomolekul secara agresif sehingga merusak struktur dan fungsinya. Karena
molekul-molekul yang sangat reaktif ini sebagian besar berasal dari oksigen maka
7

secara umum molekul-molekul tersebut disebut Reactive Oxygen Species (ROS)


(Bagchi dan Puri, 1998).
Mekanisme kerja antioksidan terjadi melalui 4 cara yaitu, memutus rantai
pembentukan radikal bebas, berperan sebagai senyawa pereduksi, berpotensi
sebagai senyawa pengkompleks terhadap logam yang pro-oksidan serta mencegah
terbentuknya oksigen singlet (Woodside, 2001).

Gambar 2.1. Mekanisme pertahanan antioksidan terhadap serangan


radikal bebas. Enzim antioksidan mengkatalisis berbagai jenis radikal bebas
dilingkungan intraseluler. Protein logam transisi yang mengikat dan mencegah
interaksi logam transisi seperti besi dan tembaga dengan hidrogen peroksida dan
superoksida dismutase menghasilkan radikal hidroksil yang sangat reaktif. Rantai
pemecah antioksidan merupakan donor elektron yang kuat dan bereaksi dengan
radikal bebas sebelum merusak molekul target. Dengan demikian, antioksidan
yang dioksidasi harus diregenerasi atau diganti.
Sumber : Woodside, 2001.

2.2 Stres Oksidatif pada Autisme


Stres oksidatif pada autisme dapat disebabkan oleh ketidakseimbangan
antara pembentukan ROS secara endogen dengan agen eksogen yang bersifat prooksidan terhadap mekanisme pertahanan antioksidan. Berbagai faktor yang
mempengaruhi stres oksidatif pada autisme dapat dilihat selengkapnya pada
Gambar 2.2. (Kannan et al., 2000).

Gambar 2.2. Mekanisme stres oksidatif pada autisme.


Sumber : Chauhan, 2006

Otak sangat rentan terhadap gangguan stres oksidatif dikarenakan


kebutuhan energi yang lebih tinggi dan jumlah lemak serta zat besi yang lebih
tinggi. Sebagian besar energi digunakan oleh neuron, sehingga meyebabkan otak
memiliki kapasitas yang terbatas untuk mendetoksifikasi ROS. Oleh karena itu,
neuron adalah sel yang pertama terpengaruh oleh peningkatan ROS. Dalam hal
ini, anak-anak lebih rentan terhadap stres oksidatif dibandingkan orang dewasa
karena level glutation alami yang rendah (Chauhan, 2006). Dengan begitu, di
masa awal perkembangan, anak dapat menerima gangguan perkembangan saraf
seperti autisme. Mekanisme potensial yang memediasi disfungsi neuronal dan
gejala klinis pada autisme dapat dilihat pada Gambar 2.3. (Chauhan, 2006).

Gambar 2.3. Gambaran skematis mekanisme potensial yang memediasi


disfungsi neuronal dan gejala klinis pada autisme.
Sumber : Chauhan, 2006

10

2.3 Gen HFE


Human hemochromatosis protein atau dikenal sebagai protein HFE adalah
protein yang pada manusia dikodekan oleh gen HFE . Gen HFE terletak pada
lengan pendek kromosom 6 di posisi 21.3. Protein HFE berkombinasi dengan b2mikroglobulin ( 2M ) dan berkompetisi dengan transferin ( Tf ) untuk mengikat
reseptor transferin ( TFR ). Gen HFE merupakan faktor risiko genetik pada
autisme yang mempengaruhi metabolisme besi (Gebril, 2011).

Gambar 2.4. Gen HFE terletak di lengan pendek kromosom (p) 6 pada
posisi 21,3. Lebih tepatnya, gen HFE terletak dari dasar pasangan 26,087,280 ke
basis pasangan 26,096,116 pada kromosom 6.
Sumber : Gobbi et al, 2002

Gen HFE berfungsi untuk menginstruksikan protein yang terletak pada


permukaan sel untuk mengatur produksi protein lain yang disebut hepsidin dan
dianggap sebagai hormon yang berperan dalam regulasi besi. Protein HFE juga
ditemukan pada beberapa sel dalam sistem kekebalan tubuh. Protein ini
berinteraksi dengan protein lain pada permukaan sel untuk mendeteksi jumlah zat
besi dalam tubuh. Hepsidin diproduksi oleh hati untuk menentukan kuantitas zat

11

besi yang diserap dari makanan dan yang dikeluarkan dari dalam tubuh. Ketika
protein yang terlibat dalam regulasi besi berfungsi dengan baik, penyerapan zat
besi akan teratur. Rata-rata, tubuh menyerap sekitar 10% besi yang diperoleh dari
makanan. Protein HFE juga berinteraksi dengan reseptor transferin (Fleming et
al., 2004).
Mutasi pada gen HFE akan memberi dampak pada kesehatan. Mutasi ini
mengubah salah satu blok bangunan protein (asam amino) yang digunakan untuk
membuat protein HFE dengan menggantikan asam amino sistein dengan asam
amino tirosin pada posisi 282 dalam rantai protein asam amino (Cys282Tyr atau
C282Y). Mutasi Cys282Tyr mengakibatkan protein HFE tidak dapat berinteraksi
dengan hepsidin dan reseptor transferrin pada permukaan sel sehingga terjadi
gangguan regulasi besi dan akibatnya terlalu banyak zat besi yang diserap dari
makanan. Peningkatan penyerapan zat besi menyebabkan kelebihan zat besi
sehingga menimbulkan keracunan pada sel (Fleming et al., 2004).
2.4 Besi (Fe)
Logam Fe adalah salah satu sumber mineral esensial yang diperlukan oleh
setiap sel manusia. Sebagai logam transisi dengan nomor atom 26 dan berat atom
55,85, besi dapat berperan sebagai pembawa oksigen dan elektron serta sebagai
kofaktor untuk oksigenisasi, hidroksilasi dan proses metabolik lainnya. Senyawa
ini memiliki dua tingkat oksidasi yaitu ferro (Fe 2+) dan ferri (Fe3+).

Besi

ditransportasi dan disimpan sebagai Fe yang terikat. Ion besi dapat berpartisipasi

12

dalam berbagai reaksi yang menghasilkan radikal bebas yang selanjutnya dapat
merusak sel (Beutler, 2000).
Adanya penurunan atau peningkatan besi dalam tubuh dapat menghasilkan
efek yang signifikan secara klinis. Jika terlalu sedikit (defisiensi besi) dapat terjadi
pembatasan sintesis komponen yang mengandung besi aktif sehingga secara
normal mungkin berbahaya. Demikian pula jika terlalu banyak besi yang
terakumulasi (kelebihan besi) dapat melebihi kapasitas tubuh untuk mentranspor
dan menyimpannya sehingga menimbulkan toksisitas besi yang selanjutnya
memicu terjadinya kerusakan dan kematian organ yang luas (Beutler, 2000).
Keseimbangan besi ditentukan oleh asupan besi dan keluaran besi dari
tubuh. Jika persediaan besi tubuh menurun maka absorpsinya meningkat. Besi
yang diserap usus atau dikeluarkan setiap hari berkisar antara 1-2 mg. Besi heme
dan non heme diabsorpsi melalui brush border pada usus kecil bagian atas.
Absorpsi besi yang terkandung dalam diet, ditentukan oleh jumlah dan bentuk
besi, komposisi diet dan faktor gastro intestinal (GI tract). Besi heme biasanya
terkandung sedikit dalam diet namun absorpsinya sekitar 20-30%. Kebanyakan
besi yang terkandung dalam diet berupa besi non heme yaitu sekitar 90% dan
absorpsinya dipengaruhi oleh keseimbangan antara inhibitor seperti phytate, tanat,
fosfat dan ditingkatkan oleh asam amino dan asam askorbat. Umumnya besi non
heme yang terabsorpsi adalah kurang 5% (Andrews, 2005).
Terdapat empat bentuk zat besi dalam tubuh yaitu zat besi dalam
hemoglobin, zat besi dalam depot (cadangan) sebagai feritin dan hemosiderin, zat

13

besi yang ditranspor dalam transferin dan zat besi parenkhim atau zat besi dalam
jaringan (Andrews, 1999).
Asupan zat besi yang masuk ke dalam tubuh kita kira-kira 10 20 mg
setiap harinya, dan hanya 1 2 mg atau 10% saja yang di absorbsi oleh tubuh.
Sebanyak 70% dari zat besi yang di absorbsi tadi di metabolisme oleh tubuh
dengan proses eritropoesis menjadi hemoglobin, 10 - 20% disimpan dalam bentuk
feritin dan sisanya 5 15% digunakan oleh tubuh untuk proses lain. Ion besi Fe3+
yang disimpan di dalam ferritin dapat dilepaskan kembali jika tubuh
membutuhkannya (Andrews, 1999). Mekanisme distribusi ion Fe pada
metabolisme selular dapat dilihat pada Gambar 2.5. :

Gambar 2.5. Distribusi ion Fe pada metabolisme selular.


Sumber : Arora dan Kapoor, 2012.

14

Widya Karya Pangan dan Gizi tahun 2004 menetapkan angka kecukupan
besi perhari untuk orang di Indonesia seperti ditunjukkan pada tabel 2.1. :
Tabel 2.1. Angka kecukupan besi harian untuk Indonesia
Golongan umur
0 6 bulan
7 11 bulan
1 3 tahun
4 6 tahun
7 9 tahun
Pria :
10 12 tahun
13 15 tahun
16 18 tahun
19 29 tahun
30 49 tahun
50 64 tahun
65 tahun

Golongan umur
Wanita :
10 12 tahun
13 15 tahun
16 18 tahun
19 29 tahun
30 49 tahun
13
50 64 tahun
19
65 tahun
15
Hamil :
13
Trimester I
13
Trimester II
13
Trimester III
13
Menyusui :
0 6 bulan
7 12 bulan
Sumber : Widya Karya Pangan dan Gizi, 2004

AKB * (mg)
0, 5
7
8
9
10

AKB * (mg)
20
26
26
26
26
12
12
+0
+9
+13
+6
+6

Angka Kecukupan Gizi

Proses absorbsi ion besi di dalam tubuh dibagi menjadi tiga fase, yaitu
(Andrews, 1999) :
1. Fase Luminal. Besi dalam makanan terdapat dalam dua bentuk, yaitu besi
heme dan besi non-heme. Besi heme terdapat dalam daging dan ikan, tingkat
absorbsi dan bioavailabilitasnya tinggi. Adapun besi non-heme dapat berasal
dari sumber nabati dan tingkat absorbsi dan bioavailabilitasnya rendah. Besi
15

dalam makanan diolah di lambung dan melalui pengaruh asam lambung maka
besi dilepaskan dari ikatannya dengan senyawa lain. Kemudian terjadi reduksi
ion besi dari bentuk ferri (Fe3+) ke ferro (Fe2+) yang dapat diserap di
duodenum.
2. Fase Mukosal. Penyerapan besi terjadi terutama melalui mukosa duodenum
dan jejunum proksimal. Penyerapan terjadi secara aktif melalui proses yang
sangat kompleks yang dikenal sebagai mucosal block (mekanisme yang dapat
mengatur penyerapan besi melalui mukosa usus).
3. Fase Korporeal. Meliputi proses transportasi besi dalam sirkulasi, utilisasi
besi oleh sel-sel yang memerlukan serta penyimpanan besi (storage) oleh
tubuh. Ion besi setelah diserap oleh epitel usus dapat melewati bagian basal
epitel usus, memasuki kapiler usus, kemudian dalam darah diikat oleh
apotransferin menjadi transferin. Transferin akan melepaskan besi pada sel
sistem retikulo endotelial (RES) melalui proses pinositosis.

Selanjutnya terdapat 3 mekanisme regulasi absorbsi besi dalam usus yaitu :


(Andrews, 1999)
1. Regulator dietetik di mana proses absorbsi besi dipengaruhi oleh jumlah
kandungan besi dalam makanan, jenis besi dalam makanan (besi heme atau non
heme), adanya penghambat atau pemacu absorbsi dalam makanan.

16

2. Regulator simpanan, yaitu penyerapan besi diatur melalui besarnya cadangan


besi dalam tubuh.
3. Regulator eritropoetik di mana besar absorbsi besi berhubungan dengan
kecepatan eritropoesis.
2.5 Transferin
Transferin adalah protein 1 globulin (protein fase akut negatif) yang
merupakan glikoprotein dengan berat molekul 79570 dalton, terdiri dari
polipeptida rantai tunggal dengan 679 asam amino dalam dua domain homolog.
Bagian N-terminal dan C-terminal masing-masing mempunyai satu tempat ikatan
dengan Fe3+. Satu molekul transferin mengikat 2 atom besi (Fe3+). Transferin akan
berikatan dengan reseptor transferrin, di mana setiap reseptor transferin mengikat
2 molekul transferin. Transferin terutama disintesis oleh sel parenkim hati., dan
sebagian kecil di otak, ovarium dan limfosit T-helper. Transferin mempunyai
waktu paruh 8-11 hari. Reseptor transferin yang merupakan glikoprotein terletak
pada membran sel, berperan mengikat kompleks transferin-besi dan selanjutnya
diinternalisasi ke dalam vesikel untuk melepaskan besi ke intraseluler (Beutler et
al., 2000). Siklus transferin selengkapnya dapat dilihat pada Gambar 2.6. :

17

Gambar 2.6. Siklus Transferin.


Kompleks besi-transferin (Fe2-Tf) mengikat reseptor transferin pada
permukaan prekursor eritroid. Kompleks ini masuk ke clathrin-coated pit,
kemudian berinvaginasi membentuk endosom. Pompa proton mengurangi pH di
dalam endosom, menyebabkan perubahan protein dan terjadi pelepasan besi oleh
transferin. Pengangkut ion besi (DMT 1) memindahkan besi melintasi membran
endosom, kemudian masuk ke sitoplasma. Transferin (Apo-Tf) dan reseptor
transferin didaur ulang ke permukaan sel, yang dapat digunakan untuk siklus
pengikatan dan penyerapan zat besi selanjutnya. Dalam sel eritroid sebagian besar
besi dibawa ke mitokondria, kemudian masuk ke protoporfirin untuk membuat
heme. Dalam sel noneritroid besi disimpan sebagai feritin dan hemosiderin.
Sumber : Andrews, 1999

18

Jumlah transferin dapat dinyatakan dalam jumlah besi yang terikat sebagai
Total Iron Binding Capacity (TIBC), di mana pada orang dewasa normal kadar
besi plasma kira-kira 18 mol/L yang setara dengan 100 g/dL. Total Iron
Binding Capacity (TIBC) 56 mol setara dengan 300 g/dL (Beutler, 2000).
Fungsi transferin adalah sebagai protein pengangkut besi dalam beberapa
jaringan termasuk otak. Transferin dapat bertindak sebagai antioksidan untuk
mengurangi konsentrasi ion Fe dan mencegah pembentukan reaksi Fenton. Kadar
transferin dapat meningkat bila terjadi kekurangan zat besi, ketika kadar zat besi
rendah, hati mengkompensasi untuk memproduksi lebih banyak transferin, dan
akan berkurang pada kasus kelebihan besi (Ragini et al., 2011).
Selain itu, ion Fe3+-protoporfirin (heme) juga terdapat dalam empat subunit
protein enzim katalase yang memainkan peran penting dalam mekanisme
pertahanan terhadap kerusakan oleh ROS. Katalase mengubah hidrogen peroksida
menjadi air dan molekul oksigen, sehingga mengurangi jumlah pembentukan ion
hidroksil (2 H2O2 O2 + 2H2O) (Chance, 1954).
Untuk dapat berfungsi di dalam tubuh manusia, besi membutuhkan protein
transferin, reseptor transferin dan feritin yang berperan sebagai penyedia dan
penyimpan besi dalam tubuh dan Iron Regulatory Proteins (IRPs) untuk mengatur
suplai besi (Beutler, 2000).

19

2.6 Seruloplasmin
Seruloplasmin adalah protein pengangkut tembaga yang merupakan
protein antioksidan utama dan disintesis dalam beberapa jaringan termasuk otak.
Seruloplasmin menghambat peroksidasi lipid membran. Ion logam seperti besi
dan tembaga, terdapat di dalam enzim superoksida dismutase yang melindungi
membran sel darah merah dari radikal bebas (Chauhan, 2006).
Seruloplasmin juga melindungi asam lemak tak jenuh ganda pada sel
darah merah dari oksigen radikal aktif. Anion superoksida (O2-) adalah produk
reduksi pertama molekul oksigen. Selain bentuknya yang intrinsik toksisitas,
superoksida merupakan sumber penting pembentukan hidrogen peroksida
(Chauhan et al., 2004). Hidrogen peroksida akan diubah oleh enzim superoksida
dismutase untuk membentuk air dan penghapusan radikal hidroksil (OH.), O2. - +
H2O2 OH. + O2 + OH-. (McCord and Day, 1978).
Efek toksik yang disebabkan oleh pembentukan radikal hidroksil dapat
juga memulai peroksidasi. Enzim superoksida dismutase (SOD) dapat
menghambat peroksidasi lipid dengan mengkatalis konversi superoksida menjadi
hidrogen peroksida dan oksigen (2O2-. + 2H+ O2 + H2O2) ( MCCord and
Fridovich, 1969; Kellogg and Fridovich, 1975; Gutteridge, 1977; Beyer et al.,
1991).
Peningkatan kadar lipid peroksida dapat bersamaan dengan penurunan
tingkat seruloplasmin dan transferin serum yang terdapat pada anak-anak
penderita autisme di bawah pengaruh stres oksidatif yang tinggi. Hal ini mungkin

20

disebabkan oleh metabolisme abnormal pro-oksidan ion logam atau penurunan


protein anti-oksidan (Chauhan, 2004).
2.7 Autisme
Autisme adalah gangguan perkembangan pervasif yang kompleks dan
biasanya muncul pada anak-anak terutama usia 1 3 tahun akibat adanya kelainan
biologis dan neurologis pada otak termasuk ketidakseimbangan biokimia, faktor
genetik dan gangguan kekebalan tubuh. Gangguan ini ditandai dengan adanya
keterlambatan dalam bidang kognitif, bahasa, perilaku, komunikasi dan interaksi
sosial. Pada umumnya penderita autisme mengacuhkan suara, penglihatan ataupun
kejadian yang melibatkan mereka. Penderita menghindari atau tidak memberikan
respons terhadap kontak sosial baik pandangan mata, sentuhan kasih sayang,
bermain dengan anak lain dan sebagainya (Fombonne 2005).
Berdasarkan data CDC (Centers for Diseases Control and Prevention)
pada tahun 2010 prevalensi autisme di Amerika sebanyak 1 dari 68 anak usia 8
tahun, dengan kejadian 4-5 kali lebih tinggi pada anak laki-laki dibandingkan
anak perempuan, dengan prevalensi 1 dari 42 anak laki-laki dan 1 dari 189 anak
perempuan (CDC, 2014). Yayasan Autisme Indonesia menyatakan adanya
peningkatan terhadap jumlah penyandang autisme di Indonesia. Pada tahun 2004
diperkirakan 1 : 5000 anak, dan pada tahun 2014 diperkirakan meningkat menjadi
1 : 500 anak (Moore, 2010).

21

Saat ini dilaporkan bahwa insidensi autisme di USA, Inggris, Timur


Tengah dan Asia mencakup 1 : 250 anak (Rimland B, 2001 ; Bradstreet JJ, 2002 ).
Pada tahun 2000 terdapat 1 : 1.500 anak dengan gangguan autisme (Frugteveen,
2000). Walaupun belum ada data resmi mengenai jumlah anak yang didiagnosis
sebagai autisme, namun lembaga sensus Amerika Serikat melaporkan bahwa pada
tahun 2004 di Indonesia terdapat 475.000 anak dengan ciri-ciri autisme seperti
disebutkan di atas. Perbandingan penderita autis antara laki-laki dan perempuan
adalah 2,6 - 4 : 1, namun anak perempuan yang terkena akan menunjukkan gejala
yang lebih berat (Widodo, 2006).
Secara etiologi terdapat beberapa faktor yang turut mempengaruhi
terjadinya autisme, yaitu faktor psikogenik dan faktor biologis serta lingkungan.
Faktor psikogenik terjadi ketika pertama kali ditemukan tahun 1943 oleh Leo
Kanner, dan diperkirakan disebabkan oleh pola asuh yang salah. Adapun faktor
biologis dan lingkungan didukung oleh beberapa teori yang dapat memicu
seseorang menjadi penderita autisme antara lain : teori genetik, neurokimia,
Gluten-Kasein,

autoimun

dan

alergi

makanan,

kelainan

saluran

cerna

(Hipermeabilitas Intestinal/Leaky Gut), kekurangan vitamin, mineral dan


nutrisi

tertentu,

infeksi

virus,

dan

zat kimia beracun dan logam berat

(Widyawati,2010 ).
Autisme dianggap sebagai gangguan otak yang menggambarkan
adanya gangguan yang dikenal sebagai whole body disorder dengan beberapa
faktor yang mempengaruhi, yaitu : Kekurangan nutrisi, Pertumbuhan jamur yang

22

berlebihan, Metallothionein, Toksisitas logam berat, Gangguan proses biokimia,


Metilasi, Glutation dan Stres oksidatif.
Adanya masalah sensorik yang sebagian besar terdapat pada anak autisme
di mana tidak menyukai rasa dan tekstur dari makanan tertentu, maka seringkali
anak autis mengalami kekurangan gizi. Nutrisi khusus sangat diperlukan untuk
proses biokimia yang kompleks, dan nutrisi hanya dapat dicerna dan diserap dari
makanan dan suplemen ketika saluran pencernaan berfungsi dengan baik.
Beberapa cara untuk meningkatkan asupan nutrisi meliputi ; meningkatkan
kualitas

dan

kemampuan

mencerna makanan

dengan menambah

jumlah

makanan padat gizi, seperti sayuran, menyisipkan sayuran dalam makanan yang
biasa dimakan dan memberikan suplemen (Matthews, 2010).
Jamur adalah organisme berbahaya yang dapat mempengaruhi energi,
kejernihan pikiran dan kesehatan usus. Jamur berlebih sering dipicu oleh
penggunaan antibiotik, dan sebaiknya menghindari konsumsi gula karena
mengakibatkan pertumbuhan

jamur yang berlebih, menghindari makanan

yang mengandung ragi, mengurangi atau menghindari tepung kanji, memberikan


makanan yang kaya probiotik (Matthews 2010).
Metallothionein merupakan suatu protein yang memiliki banyak
fungsi, diantaranya diperlukan untuk pengaturan kadar zinc dan tembaga di
dalam darah, detoksifikasi merkuri dan logam beracun lainnya karena
kemampuannya mengikat logam berat, membentuk sistem imun tubuh dan neuron
otak, dan memproduksi enzim-enzim yang dapat memecah gluten dan kasein.

23

Selain itu metallothionein juga berperan di daerah hipokampus otak yang


memodulasi pengaturan tingkah laku, memori, emosi, dan sosialisasi. Pada
anak autisme didapatkan kadar metallothionein yang rendah (Candless, 2005
dan Dufault, 2009).
Merkuri dan beberapa logam berat lainnya selama ini juga diketahui ikut
berperan dalam patogenesis autisme. Logam berat dapat menembus bloodbrain barrier, sehingga dapat menimbulkan gangguan pada perkembangan
anak, fungsi kognitif, atensi dan konsentrasi, impulsifitas serta kemampuan
dalam berespon dan berinteraksi. Logam berat dapat memasuki tubuh
melalui makanan, pernafasan, maupun diserap melalui kulit. Anak autisme
tidak dapat mengeluarkan secara efisien zat-zat beracun yang memasuki
tubuh mereka. Penyebab proses detoksifikasi natural menjadi rusak pada
anak autisme masih belum terdapat penjelasan yang jelas. Akumulasi dari
logam berat ini juga secara alami akan menyebabkan penekanan jumlah
antioksidan glutation dalam tubuh selain itu juga dapat mengakibatkan gangguan
perilaku maupun kognitif (Candless, 2005 dan Blaurock-Busch et al., 2012).
Sulfat termasuk salah satu mineral penting yang banyak dijumpai dalam
tubuh, sekitar 80% diproduksi secara in vivo melalui oksidasi metionin atau
sistein, keduanya mengandung sulfur asam amino yang diperoleh dari protein
makanan. Sulfasi diperlukan untuk banyak fungsi terutama untuk proses
detoksifikasi, inaktivasi katekolamin, sintesis jaringan otak, dan sulfasi protein
musin yang melapisi saluran pencernaan. Bahan kimia berbahaya yang dikenal

24

sebagai fenol melekat pada sulfat dan dikeluarkan dari tubuh. Ketika kadar
sulfat dalam aliran darah berkurang, senyawa fenolik dapat tertimbun dalam
tubuh sehingga dapat mengganggu fungsi neurotransmitter. Pada anak autisme
dijumpai kadar sulfat plasma yang rendah (James et al., 2009 dan Newman,
2009).
Metilasi adalah serangkaian reaksi pengikatan gugus metil (-CH3) secara
biokimia (enzimatis) yang sangat penting dalam tubuh agar memberikan suplai
karbon (C) pada biomolekul dan berperan untuk aktivitas selular. Proses ini sering
terganggu pada anak autis. Metilasi ini dapat menjadi marker pada fungsi otak
normal, dan fungsi DNA termasuk proses penuanan dini (Newman 2009).
Glutation (L-glutamil-L-cysteinyl-glisin) adalah peptida intraseluler
yang

memiliki berbagai

fungsi

termasuk

detoksifikasi

xenobiotik

dan

metabolitnya, menjaga keseimbangan redoks intraseluler, dan antioksidan


endogen utama yang dihasilkan untuk melawan radikal bebas. Glutation
sangat berperan dalam proses detoksifikasi sehingga defisiensi glutation dapat
menyebabkan akumulasi bahan toksik lingkungan dan logam-logam berat.
Jika hal ini terjadi pada awal perkembangan anak akan dapat mempengaruhi
ekspresi gen yang berfungsi mengatur perkembangan saraf (James et al., 2004;
Kauna-Czapliska et al., 2011; Main et al., 2012).
Di dalam tubuh anak autisme didapatkan kadar stres oksidatif yang
tinggi. Ditandai dengan meningkatnya nitrit oksida yang dapat merusak blood
brain barrier dan menyebabkan demielinasi, merusak reseptor kolinergik,

25

penurunan fungsi reseptor gamma-aminobutirat (GABA) sehingga konsentrasi


glutamic

acid

decarboxylase

(GAD)

yang

berfungsi

untuk

mengubah

eksitotonin glutamat menjadi GABA menurun yang akan mengakibatkan


menurunnya resistensi terjadinya apoptosis neuron dan juga dapat merusak
mucin

usus

sehingga

menyebabkan

meningkatnya permeabilitas usus

( Bernhoft & Buttar, 2008; James et al., 2009; Newman, 2009 ). Glutation
termasuk antioksidan utama dan didapatkan sangat rendah pada anak autisme.
Defisiensi glutation dapat disebabkan karena pemakaian glutation yang berlebih
pada anak autisme atau akibat defisiensi asam amino yang diperlukan sebagai
prekursor glutation (Warsiki, 2012).
2.7.1 Gejala Klinis
Gejala klinis pada penderita autis adalah sebagai berikut (Levy, 2009) :
1. Gangguan di bidang komunikasi, di mana kualitas komunikasinya tidak
normal, seperti : perkembangan bicara yang terlambat, atau sama sekali
tidak berkembang; tidak adanya usaha untuk berkomunikasi dengan gerak
atau mimik muka untuk mengatasi kekurangan dalam kemampuan bicara;
tidak mampu untuk memulai suatu pembicaraan atau memelihara suatu
pembicaraan dua arah yang baik (bahasa yang tidak lazim yang diulangulang atau stereotipik).

26

2. Gangguan di bidang interaksi sosial, dimana terdapat gangguan dalam


kualitas interaksi sosial seperti : kegagalan untuk bertatap mata,
menunjukkan ekspresi fasial, maupun postur dan gerak tubuh, untuk
berinteraksi secara layak; kegagalan untuk membina hubungan sosial
dengan teman sebaya, di mana mereka bisa berbagi emosi, aktivitas, dan
minat bersama; ketidakmampuan untuk berempati, untuk membaca emosi
orang lain; ketidakmampuan untuk secara spontan mencari teman untuk
berbagi kesenangan dan melakukan sesuatu bersama-sama.
3. Gangguan pada perilaku, di mana aktivitas, perilaku dan minat penderita
autis sangat terbatas, diulang-ulang dan stereotipik seperti : adanya suatu
preokupasi yang sangat terbatas pada suatu pola perilaku yang tidak
normal; adanya suatu kelekatan pada suatu rutin atau ritual yang tidak
berguna; adanya gerakan-gerakan motorik aneh yang diulang-ulang,
seperti misalnya mengepak-ngepak lengan, menggerak-gerakan jari
dengan cara tertentu dan mengetok-ngetokkan sesuatu; adanya preokupasi
dengan bagian benda atau mainan tertentu yang tak berguna, seperti
memutar roda sepeda. Anak-anak ini sering juga menunjukkan emosi
yang tak wajar seperti mengamuk tak terkendali, tertawa dan menangis
tanpa sebab, dan rasa takut yang tak wajar.

27

2.7.2 DIAGNOSIS
Kriteria diagnostik untuk gangguan autistik (Sadock, 2009) :
A. Total enam atau lebih hal dari 1, 2 dan 3 dengan sekurangnya dua dari 1
dan masing-masing satu dari 2 dan 3.
1. Gangguan kualitatif dalam interaksi sosial seperti ditunjukan oleh
sekurang-kurangnya dua dari berikut: gangguan jelas dalam penggunaan
perilaku nonverbal multipel seperti tatapan mata, ekspresi wajah, postur
tubuh dan gerak-gerik untuk mengatur interaksi sosial; gagal untuk
mengembangkan hubungan dengan teman sebaya yang sesuai menurut
tingkat perkembangan; tidak adanya keinginan spontan untuk berbagi
kesenangan, minat, atau pencapaian dengan orang lain (misalnya tidak
memamerkan, membawa, atau menunjukkan benda yang menarik minat);
tidak ada timbal balik sosial atau emosional.
2. Gangguan kualitatif dalam komunikasi seperti yang ditunjukkan oleh
sekurang-kurangnyanya satu dari berikut: keterlambatan dalam atau sama
sekali tidak ada, perkembangan bahasa ucapan (tidak disertai oleh usaha
untuk berkompensasi melalui cara komunikasi lain seperti gerak-gerik atau
mimik); pada individu dengan bicara yang adekuat gangguan jelas dalam

28

kemampuan untuk memulai atau mempertahankan percakapan dengan


orang lain; pemakaian bahasa atau bahasa idiosinkratik secara stereotipik
dan berulang; tidak adanya berbagai permainan khayalan atau permainan
pura-pura sosial yang spontan yang sesuai menurut tingkat perkembangan.
3. Pola perilaku, minat, dan aktivitas yang terbatas, berulang, dan stereotipik,
seperti ditunjukkan oleh sekurang-kurangnyanya satu dari berikut:
preokupasi dengan satu atau lebih pola minat yang stereotipik dan terbatas,
yang abnormal baik dalam intensitas maupun fokusnya; ketaatan yang
tampaknya tidak fleksibel terhadap rutinitas atau ritual yang spesifik dan
nonfungsional, manerisme motorik stereotipik dan berulang (misalnya
menjentikkan, atau memuntirkan tangan atau jari atau gerakan kompleks
seluruh tubuh).
B. Keterlambatan atau fungsi abnormal pada sekurangnya satu bidang berikut
dengan onset sebelum usia 3 tahun : interaksi sosial; bahasa yang
digunakan dalam komunikasi sosial; permainan simbolik atau imaginatif.
C. Gangguan tidak lebih baik diterangkan oleh gangguan Rett atau gangguan
disintegratif masa anak-anak.
2.7.3 Penatalaksanaan
Penatalaksanaan pada autisme harus secara terpadu, meliputi semua
disiplin ilmu yang terkait : tenaga medis (psikiater, dokter anak, neurolog, dokter
rehabilitasi medik) dan non medis (tenaga pendidik, psikolog, ahli terapi

29

bicara/okupasi/fisik, pekerja sosial). Tujuan terapi pada autis adalah untuk


mengurangi masalah perilaku dan

meningkatkan kemampuan belajar dan

perkembangannya terutama dalam penguasaan bahasa. Dengan deteksi sedini


mungkin dan dilakukan manajemen multidisiplin yang sesuai yang tepat waktu,
diharapkan dapat tercapai hasil yang optimal dari perkembangan anak dengan
autisme.
Manajemen multidisiplin dapat dibagi menjadi dua yaitu non medikamentosa
dan medika mentosa (ASA, 2005).
1. Non medikamentosa
a. Terapi edukasi
Intervensi dalam bentuk pelatihan keterampilan sosial, keterampilan sehari-hari
agar anak menjadi mandiri. Tedapat berbagai metode pengajaran antara lain
metode TEACHC

(Treatment and Education of Autistic and related

Communication Handicapped Children) metode ini merupakan suatu program


yang sangat terstruktur yang mengintegrasikan metode klasikal yang individual,
metode pengajaran yang sistematik terjadwal dan dalam ruang kelas yang ditata
khusus.
b. Terapi perilaku
Intervensi terapi perilaku sangat diperlukan pada autisme. Apapun metodenya
sebaiknya harus sesegera mungkin dan seintensif mungkin yang dilakukan
terpadu dengan terapi-terapi lain. Metode yang banyak dipakai adalah ABA
(Applied Behaviour Analisis) di mana keberhasilannya sangat tergantung dari
usia saat terapi itu dilakukan (terbaik sekitar usia 2 5 tahun).

30

c. Terapi wicara
Intervensi dalam bentuk terapi wicara sangat perlu dilakukan, mengingat tidak
semua individu dengan autisme dapat berkomunikasi secara verbal. Terapi ini
harus diberikan sejak dini dan dengan intensif dengan terapi-terapi yang lain.
d. Terapi okupasi/fisik
Intervensi ini dilakukan agar individu dengan autisme dapat melakukan
gerakan, memegang, menulis, melompat dengan terkontrol dan teratur sesuai
kebutuhan saat itu.
e. Sensori integrasi
Adalah pengorganisasian informasi semua sensori yang ada (gerakan, sentuhan,
penciuman, pengecapan, penglihatan, pendengaran) untuk menghasilkan respon
yang bermakna. Melalui semua indera yang ada otak menerima informasi
mengenai kondisi fisik dan lingkungan sekitarnya, sehingga diharapkan semua
gangguan akan dapat teratasi.
f. AIT (Auditory Integration Training)
Pada intervensi autisme, awalnya ditentukan suara yang mengganggu
pendengaran dengan audiometer. Lalu diikuti dengan seri terapi yang
mendengarkan suara-suara yang direkam, tapi tidak disertai dengan suara yang
menyakitkan. Selanjutnya dilakukan desentisasi terhadap suara-suara yang
menyakitkan tersebut.
g. Intervensi keluarga
Pada dasarnya anak hidup dalam keluarga, perlu bantuan keluarga baik
perlindungan, pengasuhan, pendidikan, maupun dorongan untuk dapat

31

tercapainya perkembangan yang optimal dari seorang anak, mandiri dan dapat
bersosialisai dengan lingkungannya. Untuk itu diperlukan keluarga yang dapat
berinteraksi satu sama lain (antar anggota keluarga) dan saling mendukung.
Oleh karena itu pengolahan keluarga dalam kaitannya dengan manajemen
terapi menjadi sangat penting, tanpa dukungan keluarga rasanya sulit sekali kita
dapat melaksanakan terapi apapun pada individu dengan autisme.
2. Medikamentosa
Individu yang destruktif seringkali menimbulkan suasana yang tegang bagi
lingkungan pengasuh, saudara kandung dan guru atau terapisnya. Kondisi ini
seringkali memerlukan medikasi dengan medikamentosa yang mempunyai potensi
untuk mengatasi hal ini dan sebaiknya diberikan bersama-sama dengan intervensi
edukasional, perilaku dan sosial.
a) Jika perilaku destruktif yang menjadi target terapi, manajemen terbaik adalah
dengan dosis rendah antipsikotik/neuroleptik tapi dapat juga dengan agonis
alfa adrenergik dan antagonis reseptor beta sebagai alternatif. Neuroleptik tipikal
potensi rendah (Thioridazin) dapat menurunkan agresifitas dan agitasi.
Neuroleptik tipikal potensi tinggi (Haloperidol) dapat menurunkan agresifitas,
hiperaktifitas, iritabilitas dan stereotipik. Neuroleptik atipikal (Risperidon) akan
tampak perbaikan dalam hubungan sosial dan atensi. Agonis reseptor alfa
adrenergik (Klonidin), dilaporkan dapat menurunkan agresifitas, impulsifitas dan
hiperaktifitas. Beta adrenergik blocker (Propanolol) dipakai dalam mengatasi
agresifitas terutama yang disertai dengan agitasi dan anxietas.

32

b) Jika perilaku repetitif menjadi target terapi, penggunaan neuroleptik


(Risperidon) dan SSRI dapat dipakai untuk mengatasi perilaku stereotipik seperti
melukai diri sendiri, resisten terhadap perubahan hal-hal rutin dan ritual obsesif
dengan anxietas tinggi.
c) Jika inatensi menjadi target terapi, penggunaan Methylphenidat (Ritalin,
Concerta) dapat meningkatkan atensi dan mengurangi destruksibilitas.
d) Jika insomnia menjadi target terapi, penggunaan Dyphenhidramine (Benadryl)
dan neuroleptik (Tioridazin) dapat mengatasi keluhan ini.
e) Jika gangguan metabolisme menjadi problem utama seperti gangguan
pencernaan, alergi makanan, gangguan kekebalan tubuh, keracunan logam berat
yang terjadi akibat ketidakmampuan anak-anak ini untuk membuang racun dari
dalam tubuhnya. Intervensi biomedis dilakukan setelah hasil tes laboratorium
diperoleh. Semua gangguan metabolisme yang ada diperbaiki dengan obat-obatan
maupun pengaturan diet.
2.8 Hubungan Antara Stres Oksidatif dengan Mutasi Gen HFE dalam
Memicu Terjadinya Autisme
Gen HFE berfungsi untuk menginstruksikan produksi protein HFE yang
terletak pada permukaan sel agar berinteraksi dengan protein lain pada permukaan
sel serta mendeteksi jumlah zat besi dalam tubuh. Protein HFE mengatur produksi
hepsidin, juga menentukan berapa banyak zat besi yang diserap dari makanan dan
dikeluarkan dari dalam tubuh. Protein HFE juga berinteraksi dengan reseptor

33

transferin. Jika protein yang terlibat dalam regulasi besi berfungsi dengan baik,
penyerapan zat besi akan teratur (Fleming, 2004).
Adanya mutasi pada gen HFE dapat mengubah salah satu asam amino
yang digunakan untuk menyusun protein HFE, misalnya dengan menggantikan
asam amino sistein dengan asam amino tirosin pada posisi 282 dalam rantai
protein asam amino (Cys282Tyr atau C282Y). Mutasi Cys282Tyr ini
mengakibatkan protein HFE tidak dapat berinteraksi dengan hepsidin dan reseptor
transferin pada permukaan sel sehingga terjadi gangguan regulasi besi sehingga
terlalu banyak zat besi yang diserap dari makanan. Akibatnya peningkatan
penyerapan zat besi dapat menyebabkan kelebihan zat besi dan keracunan pada sel
(Fleming, 2004). Hati mengkompensasi kelebihan zat besi ini dengan menurunkan
kadar transferin dalam darah. Akibatnya, terjadi kelebihan besi di dalam sel yang
memicu banyaknya jumlah racun radikal bebas yang terjadi akibat reaksi Fenton.
Reaksi Fenton tidak dapat dicegah dikarenakan terjadi penurunan transferrin di
dalam plasma yang berfungsi sebagai antioksidan untuk mengurangi jumlah ion
Fe bebas (Chauhan, 2006).
Secara umum agen oksidatif juga mempengaruhi semua organ, terutama
otak, dan menggangu perkembangan saraf, sehingga muncul gejala klinis seperti
autisme (Chauhan, 2006).
2.9 Hubungan Antara Gangguan Metabolisme Fe terhadap Regulasi Protein
Transferin dan Seruloplasmin pada Autisme

34

Ion besi berperan sebagai pembawa oksigen dan elektron serta sebagai
kofaktor untuk oksigenisasi, hidroksilasi dan proses metabolik lainnya. Senyawa
ini memiliki dua tingkat oksidasi yaitu ferro (Fe2+) dan ferri (Fe3+). Ion besi juga
turut berpartisipasi dalam berbagai reaksi yang menghasilkan radikal bebas yang
selanjutnya dapat merusak sel. Jika terlalu banyak besi terakumulasi dan melebihi
kapasitas tubuh untuk mentranspor dan menyimpannya, maka akan menimbulkan
toksisitas besi yang selanjutnya memicu terjadinya kerusakan dan kematian organ
yang luas. Untuk dapat berfungsi bagi tubuh manusia, besi membutuhkan protein
transferin, reseptor transferin dan feritin yang berperan sebagai penyimpan besi
dalam tubuh dan Iron Regulatory Proteins (IRPs) untuk mengatur suplai besi
(Beutler, 2000).
Transferin yang merupakan protein pembawa dapat mengangkut besi
plasma dan cairan ekstraseluler untuk memenuhi kebutuhan tubuh (Hoffman,
2000). Kadar transferin meningkat bila terjadi kekurangan zat besi, namun ketika
kadar zat besi rendah, hati mengkompensasi dengan memproduksi lebih banyak
transferin, dan berkurang pada kasus kelebihan besi.
Penurunan kadar transferin mengakibatkan terakumulasinya ion Fe bebas
dalam plasma dan terbentuknya radikal hidroksil yang sangat beracun oleh reaksi
Fenton. Otak sangat rentan terhadap stres oksidatif dikarenakan kapasitas
antioksidan yang terbatas, kebutuhan energi yang lebih tinggi , dan jumlah lemak
dan zat besi yang lebih tinggi. Oleh karena berkurangnya kapasitas produksi
glutation di neuron, maka otak memiliki kapasitas yang terbatas untuk
mendetoksifikasi ROS. Oleh karena itu, neuron adalah sel pertama yang akan

35

terpengaruh oleh peningkatan ROS sehingga paling rentan terhadap stres oksidatif
dan mengakibatkan gangguan perkembangan saraf seperti autisme. Stres oksidatif
pada autisme terjadi akibat ketidakseimbangan antara jumlah ROS secara endogen
dan eksogen serta mekanisme pertahanan terhadap ROS oleh antioksidan yang
rendah (Kannan et al., 2000).

Adanya penurunan kadar seruloplasmin juga mengakibatkan peroksidasi


membran lipid yang diperantarai oleh zat besi. Hal ini menyebabkan peningkatan
radikal bebas yang dapat merusak mitokondrial, peningkatan peroksidasi lipid,
oksidasi protein, oksidasi DNA, dan berujung pada stress oksidatif pada penderita
autisme (Chauhan, 2006).

36