Medicinski fakultet u Novom Sadu

Katedra za patoloku fiziologiju

POREMEAJI METABOLIZMA
PROTEINA
Doc. dr Velibor abarkapa

Predavanje studentima medicine, oktobar 2014.

1

PROTEINI

Po ulasku u portalni krvotok Ak odlaze u jetru, a manji deo

preko ductusa toracikusa u sistemsku cirkulaciju

Deponovanje Ak u elijama u vidu proteina

Stalna ravnotea izmeu Ak plazme (veina glikoproteini-U.H.

+protein) i labilnih elijskih proteina u organizmu (jetra ima
jednu od najvanijih uloga)

proteini iz
hrane
telesni
proteini

PUTEVI U METABOLIZMU
AMINOKISELINA I PROTEINA
specijalni putevi

aminokiseline

i.v. administracija
glukogene: Ala, Glu, asp. k.

NH4

ketogene: tirozin, Phe, Leu.

alfa keto kiseline

NH3

Ugljeni hidrati i intermedijeri

masti i intermedijeri

ornitinski ciklus

Krebsov
ciklus

urea
Bubreni
prag

CO2

H 2O

ULOGA PROTEINA U ORGANIZMU JE

VIESTRUKA
1. Izgradnja elija i tkiva
2. Transportna uloga - belanevine
prenose: hormone (tiroksin-vezujui
globulin-TBG, transkortin-kortizol)
respiratorne gasove, minerale (Ca),
metaloproteidi prenose Fe, Cu,
vitamine (B12, retinol vezujui
protein), metabolite (bilirubin),
lekove ,lipoproteini
3. Odravanje onkotskog pritiska
(edemi !)

4. Nespecifina odbrana - proteini

akutne faze zapaljenja (CRP,
1-AT, 1-kiseli glikoprotein, 2makroglobulin, haptoglobin,
ceruroplazmin), fibrinogen,
proteini sistema komplementa
(C1-9), inhibitori proteaza
5. Specifina odbrana (sva
antitela su proteinske strukture
i spadaju u imunoglobuline:
IgG, IgM, IgA, IgD, IgE)
6. Katalitika uloga (svi enzimi
imaju i proteinski deo)
4

ULOGA PROTEINA U ORGANIZMU JE

VIESTRUKA
7. Proteini - hormonski aktivne
materije (hormon rasta, TSH,
oksitocin, vasopresin, insulin,
glukagon, ACTH, FSH, LH),
receptori hormona

10. Odravanje acidobazne

ravnotee, puferska uloga
11. Odravanje hemostaznog
mehanizma (faktori koagulacije,
fibrinolize)

8. Faktori rasta, citokini (autokrini,

parakrini i endokrini efekat)
9. Kontraktilni proteini (aktin i
miozin)

12. Izvor energije (1 g belanevina 4 kcal), itd...

POREMEAJI STVARANJA I RAZGRADNJE

BELANEVINA
POREMEAJI TRANSKRIPCIJE
pre-iRNK
egzoni i introni (mutacija u intronu onemoguuje
pravilnu obradu pre-iRNK-neki oblici talasemija)
zakoenje sinteze svih molekula RNK u nepovoljnim
metabolikim prilikama
dejstvo inhibitora--amanitin (otrov gljive zelena
pupavka-"zelena smrt")
inhibicija RNK-polimeraze II (iRNK)
odloeni znaci trovanja (6-24 h)
6

POREMEAJI TRANSLACIJE

Inicijacija, elongacija,
terminacija

eIF2-regulie brzinu
sinteze belanevina
(inaktivisan koi inicijaciju)

potiskivanje translacije
(biosinteze belanevina)
hipoenergozom elija, ali i
nedostatkom Ak i dr.

POREMEAJI POSTRANSLACIJSKE OBRADE

PROTEINA
NASLEDNI

zbog mutacija

POSLEDICE
manjak belanevina (cistina fibroza-CFRT, porodina
hiperholesterolemija-LDL-receptor),

nakupljanje belanevina u drugim elijskim odeljcima ili u

meuelijskom prostoru sa posledinim toksinim uinkom
(Alzheimer-ova bolest--amiloid, Parkinsonova bolest-patoloki sinuklein, parkin-oteen proteasomski ubikvitinski
sistem)
8

POREMEAJI POSTRANSLACIJSKE OBRADE

PROTEINA
STEENI
hipovitaminoza C (poremeaj hidroksilacije kolagenih vlakana)

hipovitaminoza K (poremeaj karboksilacije ostataka

glutaminske kiseline u molekulama vie proteina plazme)

starenje (delovanje slobodnih radikala kiseonika-nakupljanje

proteina koji uestvuju u procesu starenja)

10

11

AZOTNI BILANS
Odnos izmeu anabolizma i katabolizma proteina
pokazuje azotni bilans (ravnotea).
U

ravnotei (An=Kat)

Pozitivan

(An>Kat)

Negativan

(An<Kat i gubitka)
12

Azotni bilans je u RAVNOTEI (unos = gubitak)

fazi zavrenog rasta i razvoja, u fizikom

zdravlju, kada osoba ne gubi, niti dobija na
TT

13

Azotni bilans je POZITIVAN (unos > gubitak):

rast

i razvoj (sinteza novih tkiva)

trudnoa

(sinteza novih tkiva)

hronino

fiziko optereenje (trening)

(hipertrofiu miii)

rekonvalescencija

tekih bolesti)

uzimanje

(faza ozdravljenja posle

androgenih ( polnih) hormona

14

Azotni bilans je NEGATIVAN (gubitak > unos):

Nedovoljan

unos proteina (gladovanje, dijete,

obolenja GI trakta)
Povean katabolizam tkivnih proteina
(groznice, infekcije, traume, postoperativna
stanja, kahektina stanja)
Gubitak proteina (npr. proteinurija), naroito
ako se ne moe nadoknaditi sintezom
Nedostatak esencijalnih Ak u hrani
15

Dnevne potrebe (optimum)

proteina (visoke bioloke vrednosti) u g na kg telesne
mase
Odrasli

0,8 g/ kg/dan
Deca
1,1 g/ kg/dan
Novoroenad
2,4 g/ kg/dan
Trudnoa i laktacija +1,2 g/ kg/dan
Visoka bioloka vrednost- sadre sve esencijalne i
neesencijalne Ak u potrebnim i uravnoteenim koliinama
Energijski manjak u hrani poveava potrebu za proteinima, tj.
ini organizam osetljivijim na manjak proteina.
Dnevni optimum za zdravog odraslog mukarca: 116g/kg TT

STANJA SA SMANJENOM DNEVNOM POTREBOM I

PODNOENJEM PROTEINA IZ HRANE
1. Insuficijencija jetre s portalnom encefalopatijom (smanjiti unos
proteina na 0,35 g/kg/dan ili ih ak u stanjima pogoranja i
iskljuiti)
Amonijak-nastaje u jetri deaminacijom Ak, u crevima
deaminacijom glutamina ili razlaganjem uree koja se izluuje u
debelo crevo (pod dejstvom bakterijske ureaze).

Antibiotici i laktuloza smanjuju proizvodnju amonijaka

17

Povienje
amonijaka u krvi:
1. Oteenje jetre
2. Portokavalne
anastomoze
3. Proizvodnja
amonijaka u crevu
iz proteina i
4. uree ija se
konc. poveava u
BI
5. Dejstvo
amonijaka na
mozak
18

POREMEAJI IZLUIVANJA AZOTA PROTEINA

STANJA SA SMANJENOM DNEVNOM POTREBOM I
PODNOENJEM PROTEINA IZ HRANE
2. Uremija- izluivanje ureje. Smanjenje nivoa ureje postie se
smanjenim unosom proteina.
- direktno citotoksino dejstvo proteina na tubulocite
(stvaranje citokina, hemokina-inflamacija-fibroza)
3. Nasledni poremeaji enzima ciklusa uree

19

PROTEINI
Uticaj hormona na metabolizam belanevina
Anabolizam podstiu:
androgeni (Pozitivan N bilans- izluivanje N urinom,
stimulacija somatskog rasta dece, deponovanje proteina u
tkivima-naroito kontraktilnih proteina u miiima)
hormon rasta (Pozitivan N bilans- izluivanje N urinom uz
nivoa Ak u krvi- ulaz Ak u elije i deponovanje proteina u
tkivima. Ubrzava trasnkripciju tj. sintezu proteina)
insulin ( transport Ak u elije, sintezu proteina. Stimulie RNK
i time ribozomalnu aktivnost. deaminaciju Ak i katabolizam
proteina. Glikoza pristupanija elijama to redukuje upotrebu
Ak u energijske svrhe)
T3, T4 u fiziolokim koliinama (pozitivan N bilans,
dominantniji uticaj na sintezu, naroito vani kod organizma u
20
rastu)

PROTEINI
Uticaj hormona na metabolizam belanevina
Katabolizam podstiu:

glukokortikoidi (deaminacija Ak uz glukoneogenezu

izluivanje N urinom, negativan N bilans. Kortizol podstie
sintezu enzima glukoneogeneze, poveava i utroak Ak u
elijama. U podravaju sintezu proteina-reaktanata akutne
faze)

T3 i T4 u viku ( katabolizam miia-kreatinurija)

glukagon ( ugradnju Ak u proteine)

21

POREMEAJI PROTEINA U ORGANIZMU SE

ODRAAVAJU U SERUMU
Analizirajui promene proteina u serumu
dolazimo do podataka i o optim
poremeajima belanevina u organizmu.

PROTEOMSKI pristup

22

PROTEINI
Glavni plazmatski proteini:
Albuminska frakcija
Globulinska frakcija
Fibrinogen
Glavni serumski proteini:
Albuminska frakcija
Globulinska frakcija

Sav albumin i fibrinogen i 50-80% globulina nastaje u

dok se ostatak globulina sintetie u limfnom tkivu
23

jetri,

Poremeaji proteina plazme se manifestuju kao:

Kvantitativni

Kvalitativni
24

KVANTITATIVNI POREMEAJI
ISPOLJAVAJU SE KAO:
Hipoproteinemije
( < 60 g/l)
APSOLUTNE
RELATIVNE

Hiperproteinemije
(> 80 g/l)
APSOLUTNE
RELATIVNE

25

HIPOPROTEINEMIJE
Apsolutne

(prave)
hipoproteinemije
uglavnom zbog
snienja albuminske
frakcije

Relativne

(lane)

nastaju u
hemodilucijihipervolemija
(prekomerna
hidratacija, trudnoa,
artefakt-krv uzeta iz
vene sa infuzijom)
Ne smanjuje se
ukupna koliina
belanevina u
organizmu
26

27

HIPOPROTEINEMIJE (smanjena sinteza)

Nedovoljno unoenje Ak-MALNUTRICIJA- zbog raznih

bolesti, bolesti GI trakta, besvesno stanje, anoreksija
nervoza, trajk glau, brodolomci, zatrpani rudari,
prirodne katastrofe, materijalna beda

OPTE GLADOVANJE (nedostaju sve hranljive

supstance) POTHRANJENOST SA PRETENIM
NEDOSTATKOM PROTEINA (proteinsko-kalorijska)

28

IL-1, TNF-,kortizol ()

Insulin ()

HIPOPROTEINEMIJE (smanjena sinteza)

Poremeaji varenja- MALDIGESTIJA

Poremeaji apsorpcije- MALAPSORPCIJA
-Pankreasna ahilija, opstrukcija izvodnih kanala egzokrinog
pankreasa (nedostatak proteolitikih enzima-meutim, ukoliko
postoji insuficijencija pankreasa mogua je apsorpcija do 2/3
unetih proteina),
-Patoloka bakterijska flora (promene na crevnim resicama,
vea povrina)
-Glutenska enteropatija
-Inflamatorne bolesti creva
-Maligniteti GIT
Smanjena, promenjena sinteza tj. smanjeno iskoritavanje Akinsuficijencija jetre (od rei sufficientia - insufficientia)-albumini,
faktori koagulacije, transportni proteini
Imobilizacija-usporena sinteza uz poveanu brzinu katabolizma
30

HIPOPROTEINEMIJE (poveana razgradnjakatabolizam)

Manjak nastaje kada sinteza ne moe da nadoknadi

gubitak nastao razgradnjom

Katabolika reakcija pokrenuta ozledom ili infekcijom

Endokrinopatije s poveanim katabolikim efektom

hormona

Kaheksija
31

Jetra: glukoneogeneza, prot.ak.faze

glukoza
laktat

TNF-, IL-1, IL-6

tumorska
elija

mitoza
smk

IL-1
makrofag

LMF

proteolitiki
faktor

Ak

TNF-, IL-1, IL-6

lipoliza

kataboliki hormoni

mioliza

32

HIPOPROTEINEMIJE (povean gubitak)

Poveano gubljenje patolokim ili uobiajenim putevima:

krvarenje-plazmatski proteini i hemoglobin (gubitak 1 l krvi=
gubitak ~150 g Hb+ ~ 50 g plazmatskih proteina)
oteena koa- kroz rane, dekubituse, fistule, opekotine
(gubitak kroz opekotine, ali i povean kataboliki odgovor-na
infekciju kao i sistemski upalni odgovor)
izlivi u telesne upljine (pleuralnu, peritonealnu)-npr. ascites u
cirozi jetre moe sadravati i 1/4 telesne koliine albumina

33

HIPOPROTEINEMIJE (povean gubitak)

urinom-nefrotski sindrom
bolesti GIT-tzv. gastroenteropatije sa gubitkom belanevina
1. gubitak kroz ulcerisanu sluznicu (Kronova bolest, ulcerozni
kolitis, Ca eluca, Ca kolona)
2. gubitak zbog oteene sluznice, bez ulceracija (glutenska
enteropatija, alergijska gastroenteropatija i dr.)

Nespecifine reakcije organizma (nekroza, veliki gnojni

procesi)
34

STANJA SA POVEANIM POTREBAMA

PROTEINA
Potrebe vee od fiziolokih uz unos proteina u fiziolokim
granicama= relativni deficit proteina

Fizioloka stanja: trudnoa, rast i razvoj, rekovalescencija

Patoloka stanja:
endokrinopatije sa vikom hormona sa katabolikim efektom
(glikokortikoidi, tireoidni hormoni)
endokrinopatije sa manjkom hormona sa anabolikim efektom
(insulin, hormon rasta)
terapija sa glikokortikoidima

35

PATOFIZIOLOKE POSLEDICE HIPOPROTEINEMIJE

Posledice zavise od pola, starosti, brzine nastanka i sl.

36

HIPERPROTEINEMIJE
Apsolutne (prave)
hiperproteinemije su ree
od hipoproteinemija i
mogu da nastanu samo
zbog porasta globulinske frakcije
(autoimune bolesti, ciroza
jetre, monoklonske
gamapatije)
Zato ne i kod ostalih
frakcija?
Jetra nikada ne stvara
vie od potrebe

Relativne

(lane)

nastaju u
hemokoncentracijidehidratacija,
artefakt prilikom
vaenja krvi
Ne poveava se
ukupna koliina
belanevina u
organizmu
37

DISPROTEINEMIJE
poremeaji meusobnog
odnosa (npr. u toku
inflamacije), esto su
kombinovane sa
hipoproteinemijama
reaktanti akutne faze
A/G odnos poremeen

PARAPROTEINEMIJE
pojava patolokih proteina:
multipli mijelom
primarna makroglobulinemija
bolest tekih lanaca
krioglobulinemija
benigna monoklonska
gamapatija

38

METODE ODVAJANJA I ODREIVANJA

SERUMSKIH PROTEINA:

Biuretska metoda-ukupni proteini

Elektroforeza serumskih proteina na
papiru (prealbumin), albumini, , , (1, 2),
1
2
-globulini
celuloznom acetatu
agar - gelu
kapilarna elektroforeza
Imunoelektroforeza
Radijalna imunodifuzija (RID)
Nefelometrija
Ostale (mnogobrojne) imunometrijske metode
39

ELEKTROFOREZA SERUMSKIH
PROTEINA

Proteini plazme heterogena

grupa supstanci u odnosu na
sastav (broj, vrstu i redosled
Ak), fizike i hemijske
osobine i bioloku funkciju

Razliita brzina kretanja

proteina u elektrinom polju

Proteini manje molekuske

mase, sfernog oblika, jaeg
naelektrisanja kreu se bre
(izdvajanje ne na osnovu
biolokih karakteristika)

40

41

42

Izgled trake elektroforeze na papiru

+

albumini

1 2

-globulini

Denzitometrijska
krivulja

43

ELEKTROFOREZA NA AGAROZNOM GELU

album
1
2
1
2

44

-1 kiseli glikoprotein
-1 antitripsin
Haptoglobin
-2 makroglobulin

Hemopexin

ceruloplazmin

-lipoprotein

Gamma

Beta-2

Beta-1

Alpha-2

Alpha-1

Albumin

ELEKTROFOREZA- 6 frakcija

Gama-globulini
C3 komplement
Transferin

45

Albuminska i globulinska frakcija

Albuminska frakcija je
homogena!
Retke genetske varijacije
(npr. bisalbuminemija)
nemaju klinikog znaaja
U poremeajima
dominira njihovo
smanjenje

Globulini su izuzetno
heterogeni u svakom
pogledu!
Oni su elektroforetski
nehomogeni
U raznim poremeajima
dominatniji je njihov
porast nego snienje

A/G indeks=1,5-1,8

46

POREMEAJ KONCENTRACIJE ALBUMINA

Odravanje onkotskog pritiska plazme, vezivanje kalcijuma,

bilirubina nekonjugovanog, masnih kiselina, hormona (T3,T4,
kortizol, aldosteron-"pool"), lekova
"poviene" koncentracije-kod dehidracije ili kao artefakt prilikom
uzorkovanja krvi
Hipoalbuminemija-malnutricija, maldigestija, malapsorpcija,
smanjena sinteza, povean gubitak, inflamacija,
hiperkatabolika stanja, izmenjena raspodela (opekotine, insuf.
jetre)
Odreivanje znaajno kod insuficijencije jetre (procena funkcije
hepatocita), u nefrotskom sindromu, u stanjima gubitka
belanevina (hronino gladovanje, eksudativna enteropatija)
Posledice: edemi (sigurno prisutni pri nivou albumina<20 g/l)
hipokalcemija bez tetanije, smanjeno vezivanje bilirubina,
slobodnih masnih kiselina, lekova)
47

POREMEAJ KONCENTRACIJE ALBUMINA

Bisalbuminemija (uroena disproteinemija-postoji vie od

jednog alela za sintezu albumina, ali i prilikom upotrebe nekih
lekova-prolazna-vezivanje lekova za albumine)
Cepanje albumina na dve frakcije (A1 i A2) razliite
elektroforetske pokretljivosti

Uroena hipo/analbuminemija

N
PN
P

Alb

48

POREMEAJI KONCENTRACIJE 1 i 2
GLOBULINA

-frakcija: 1-antitripsin, 1-kiseli glikoproteid,

-fetoprotein
-frakcija: -makroglobulin, ceruloplazmin,
2
2
haptoglobin
1

hipoalfaglobulinemije
hiperalfaglobulinemije
49

Povienje konc. proteina u frakciji 1-globulina

-Poveanje 1-antitripsina (1-AT), proteina akutne faze,
rapidno se poveava u akutnim zapaljenjima
-90% 1-globulina ini upravo 1-AT
-Najvanija antiproteaza, ima ulogu da inhibira:
lizozomnu elastazu granulocita, katepsin G, tripsin, himotripsin,
XI, XIII FK, plazmin, trombin
1-kiseli glikoprotein (orosomukoid)
-Protein akutne faze zapaljenja
-Raste u akutnim zapaljenjima, neoplastinim (tumori-naroito sa
metastazama), nekrotinim, autoimunim (RA, SLE, M.Crohn)
procesima
50

ceruloplazmin, haptoglobin) je znak:

infekcije, zapaljenja, nekroze, malignog procesa (poveanje haptoglobina, ceruloplazmina,

udrueno sa hiper 1-globulinemijom)

nefrotskog sindroma (2 -makroglobulin se zadrava) uz hipoalbuminemiju i hiper globulinemiju

Nefrotski
sindrom

Ak.
inflamacija

51

PROMENE U 2- FRAKCIJI

Hemoliza (dupla
traka)-Hgb migrira
Monoklonski laki
lanci Ig

N
P

Alb

52

Hipo -globulinemija
Hipo 1-globulinemija
Malnutricija, gubitak proteina (udruena obino sa
hipoalbuminemijom, hipo- globulinemijom),
insuficijencija jetre

Smanjenje 1-AT kod homozigota dovodi do ciroze

jetre, panacinusnog emfizema plua

53

Snienje konc. proteina u frakciji 2-globulina

Malnutricija,

malapsorpcija, insuficijencija jetre, gubitak proteina

Nedostatak ceruloplazmina (M. Wilson-hepatolentikularna degeneracija)
-enzim za oksidaciju Cu, transporter i donor Cu, antioksidant (spreava
peroksidaciju lipida i stvaranje slobodnih kiseoninih radikala u inflamaciji)
Normalno:

Cu se apsorbuje u crevima, vee se za belanevine, viak se

izluuje putem ui, mokrae, joni su toksini

Cu se nalazi u SOD, lizil-oksidazi, citohrom-oksidazi

Opte trovanje sa Cu (poveanje nivoa slobodnog Cu u plazmi), taloi u

jetri i u drugim organima (CNS, bubrezi)

Snien nivo ceruloplazmina u krvi, povien Cu slobodni u krvi i urinu

Ceruloplazmin povien u trudnoi, primeni estrogena, akutnih infekcija,

limfoma
54

Snienje konc. proteina u frakciji 2-globulina

Haptoglobin

-vezuje slobodni Hb, ali ne i Hb bez alfa lanca (methemoglobin i sl.)

-pozitivni reaktant akutne faze
-pada u intravaskularnoj hemolizi, kada vezuje slobodni Hb u
plazmi-RES-metabolizam do Ak i Fe, na taj nain spreava
gubitak Fe putem urina. U roku od 7 dana nivo se vraa u normalu.

55

POREMEAJI FRAKCIJE
FRAKCIJA

Transferin (1 frakcija)

lipoprotein (1 frakcija)

Hemopeksin (1 frakcija)

C3 frakcija komplementa (2 frakcija)

56

POREMEAJI FRAKCIJE
Hiper -globulinemija
Hipertransferinemija u anemiji
Hiper lipoproteinemija (obolenja jetre i
hepatobilijarnog trakta-opstruktivna utica,
bilijarna ciroza, ak. hepatitis; hipotireoza
itd.)
Hiper 2-zbog C3
"- most"-ciroza jetre (alkoholnapoliklonska sinteza)
Nefrotski sindrom
Monoklonski:
Plazmocitom tipa (najee IgA )
IgM-Waldenstrm makroglobulinemija
Kapa ili lambda slobodni laki57lanci

"- most"

Alb

Monoklonski IgA u zoni

Alb

58

Snienje konc. proteina u frakciji -globulina

Malnutricija, insuficijencija jetre, malapsorpcija,

gubitak proteina

a - lipoproteinemija

smanjen nivo transferina (hemohromatoza, bronzani

dijabetes, Fentonova reakcija:
.-

O2 + H2O2 = O2 + OH + OH )

smanjenje C3 frakcije komplementa

59

-GLOBULINI
Imunoglobulini

obino u frakciji, ali i u ili 2 frakciji elektroforeze (IgA, IgM)

IgM (pentameri, rana odbrana-primarni odgovor-1. nedelja,
aktivacija C)
IgG (75% Ig, stvaranje stimuliu bakterijski toksini, sekundarni
odgovor i 2. nedelja primarnog odgovora, tite tkivne prostore,
prolaze placentu)
IgA (20% Ig, sekretorna At-Ig sekreta-pljuvaka, suze, mukus
itd., dimeri)
IgE (odgovor na parazitarne antigene, reakcije preosetljivosti
prvog tipa)
IgD (hronina inflamacija)
60

61

HIPER -GLOBULINEMIJE
Plazmociti koji proizvode Ig iste klase i tipa ine jedan klon plazma elija

Poliklonske
Poveana koliina Ig potie od svih normalnih plazmocita

Monoklonske
Jedan klon patoloki izmenjenih plazmocita proizvodi jednu,
patoloki izmenjenu klasu Ig (ili njihovih delova-lakih ili tekih
lanaca)

62

Hiper -globulinemija (poliklonska)

Poveavaju se sve normalne klase Ig (iako ne u istovremeno i
u istoj meri)
Hronina inflamacija, infektivne bolesti (virusi, bakterije),
SIDA, bolesti jetre, autoimune bolesti (naroito SLE)

hronino zapaljenje

ciroza jetre

63

Hiper -globulinemija, monoklonska:

M-komponenta u elektroforezi uz "parezu ostalih Ig"
esta apsolutna hiperproteinemija!

Jako izraena M komponenta

Biklonalna gamapatija
N

64

Alb

Alb

Hiper -globulinemija, monoklonska:

Slabo izraena M komponenta

Alb

65

M-KOMPONENTA-monoklonska gamapatija

obino u sklopu malignih neoplazmi plazma elija

(paraproteinemije)
ostale limfoidne neoplazme (HLL, limfomi)
nelimfoidne neoplazme (HGL, Ca dojke, Ca kolona)
neneoplastina obolenja (ciroza, sarkoidoza, parazitske
bolesti, Gaucher-ova bolest, autoimune bolesti, neke kone
bolesti)
MGUS i "smoldering" mijelom (monoklonska komponenta sa
proliferacijom plazma elija u kotanoj sri uz odsustvo
oteenja organa)
Svakom bolesniku za kojega se sumnja da ima
monoklonsku gamapatiju trebalo bi uraditi elektroforezu
serumskih proteina
66

OLIGOKLONALNI OBRAZAC

povienje pojedinih subklasa

autoAt u autoimunim bolestima
(RA,SLE, Sjgren Sy)
At protiv virusnih proteina (HIV,
virsuni hepatitis, meninigtis, CMV,
EBV)
autoimuni odgovor kod
transplantiranih na
imunosupresivnoj Th
1-5% zdravih-bez klinikog
znaaja, niske konc., obino
prolazno
neki maligniteti

N
P

Alb

67

TUMORSKI MARKERI

Proteini sintetisani u tkivu tumora (karakteristini za tkivo

tumora ili se normalno sintetiu samo u embrionalnom ivotu)
AFP-kod odraslih u oko 80% hepatocelularnog Ca, a takoe se
poveava u Ca bronha, pankreasa, GIT, testisa, kao i u nekim
nemalignim bolestima (ciroza jetre)
Ca 15-3- Ca dojke
Ca 125- Ca jajnika
Ca 19-9 primarni marker Ca pankreasa, sekundarni marker za
Ca kolorektalne regije i eluca
CEA-Ca kolorektalne regije, sekundarni marker Ca plua,
dojke, pankreasa i dr. Nivo u krvi se poveava i kod puenja,
ulceroznog kolitisa, M. Crohn, i drugih nemalignih stanja
PSA-Ca prostate
68

-2 MIKROGLOBULIN

U krvi uglavnom potie sa povrine limfocita i tumorskih elija

Niske MM-prolazi glomerulski filter, reapsorbuje se i
katabolizuje u tubulima, a manje od 1% filtriranog BMG se
izluuje urinom
Povien nivo kod renalnih oteenja (naroito tubulskih) i
neoplazmi (porekla B-limfocita)

FIBRINOGEN

Globulin, mol. teine oko 350 kDa

Sintetie se u jetri

Pri elektroforezi plazmatskih proteina uoava se kao diskretna

traka u - regiji

Koncentracija u plazmi zdrave osobe 1,5-4,0 g/l (zavisi od

metode)

Prevodi se u fibrin delovanjem trombina

POREMEAJI(kvantitativni) KONCENTRACIJE
FIBRINOGENA
Hiperfibrinogenemija
Hipofibrinogenemija

Osim uloge u hemostazi fibrinogen ima ulogu i kao

protein akutne faze zapaljenja (ponaa se kao pozitivni
reaktant) koristi se u dijagnozi i praenju toka bolesti
(uz CRP i SE)

Zapaljenjski i nekrotski procesi:

infektivne bolesti, maligne neoplazme,TBC, reumatska
groznica, autoimune bolesti (RA...)

HIPOFIBRINOGENEMIJE
B. steene (mnogo ee)
1. sinteza (jetra-teko
oteenjeA. uroene (veoma
VII,X,protrombin,albumin,V,IX,
retke- sinteza)
fibrinogen)
1. afibrinogenemija
2. potronja (DIK)
2. hipofibrinogenemija 3. razgradnja (patoloka
(0,2-1 g/l)
fibrinoliza- operacije na prostati,
pluima, zbog oslobaanja
aktivatora plazminogena)

hemoragijski sindrom

DISFIBRINOGENEMIJE (kvalitativni
poremeaji)
Koncentracija fibrinogena je normalna

Disfibrinogenemija je:
Poremeaj funkcionalnosti fibrinogena
zamena Ak, slabije odvajanje fibrinopeptida od fibrinogena,
slabija polimerizacija fibrin monomera-nestabilna
fibrinska vlakna ili otpornost prema razgradnji
krvarenja, tromboza

HOMOCISTEIN

HOMOCISTEIN
Hcy je vaskularni je
toksin (direktno toksino
dejstvo,inaktivacija NO,
stimulacija proliferacije
elija vaskularnih glatkih
miia, aktivacija
monocita, oksidacija
LDL, homocisteinilacija
proteina na krvnim
sudovima, hipo/demetilacija...)

HOMOCISTEIN

U povienim plazmatskim koncentracijama predstavlja

nezavisni faktor rizika za koronarnu, cerebrovaskularnu i
perifernu arterijsku bolest, kao i za razvoj duboke venske
tromboze
HHcy-nedovoljno povezivanje molekula kolagena (promene na
kostima, oima-dislokacija soiva, dugi udovi)
Promene CNS-a (neuroloki deficiti, psihotine promene)
Plazmatski nivo Hcy moe varirati u zavisnosti od naina
ishrane

HOMOCISTEIN
Hiperhomocisteinemija-u pojedinim stanjima
Deficit folne kiseline, vitamina B12 i B6
Hronine bolesti bubrega
Enzimski defekti (cistationin-beta-sintetaze i metiltetrahidrofolat reduktaze)
Alzheimer-ovoj bolesti
Primena pojedinih lekova (antiepileptici, metotreksat,
levodopa, oralni kontraceptivi).
Hiperhomocisteinemija je udruena sa eom pojavom
kotanih fraktura kod starijih osoba (Hcy ostvaruje
interakcije sa ukrtenim vezama kolagena).

POREMEAJI METABOLIZMA AMINOKISELINA:

AMINOACIDOPATIJE

najee nastaju zbog enzimskog defekta

hiperaminoacidemija i aminoacidurija
(primarna:metaboliki blok; sekundarna: "renalni" tip)

metabolika acidoza

pri sumnji potrebna je detaljna analiza sastava Ak u

krvi

Uroene bolesti, koje su znaajne za

pedijatrijsku praksu-postoji skrining

Zadatak je javnog zdravstva tj. drave da pronalazi obolele, jer

se simptomi ne moraju javiti odmah, nego se razvijaju u toku
dueg vremenskog perioda (ak i nekoliko godina)

USA skrining: fenilketonurija, homocistinurija, bolest sa

mokraom kao sirup od javora, hipotireoza, galaktozemija,
drepanocitoza, druge hemoglobinopatije

POREMEAJI METABOLIZMA AMINOKISELINA:

AMINOACIDOPATIJE
Neselektivni poremeaji
- uroeni ili steeni poremeaji prometa vie Ak istovremeno

Selektivni poremeaji
- poremeaji pojedinih Ak

POREMEAJI METABOLIZMA Ak POSLEDICA SU:

Poremeaji

transporta

Poremeaji

metabolizma
(u elijama )

Kombinovani poremeaji

TRIPTOFAN
TRIPTOFAN

Niacin

Serotonin

Melatonin

3D (demencija, dijareja,
dermatitis)

Sindroma Hartnup:
loa apsorpcija triptofana
1:30.000
aut. recesivno
indol toksian za CNS
promene na bubrezima, oima, hipotonija
miia
serotonin-supstanca sree",
regulie san, oseaj sitosti i gladi,
vazokonstriktor,
proces koagulacije(Trc),
u GIT-muka, povraanje,
leenje depresije
okolada, banane i dr.
u urinu
glu,val,Phe,leu,ileu,aspar.kis.,tre,ala,
ser,hist.,triptofan, ali ne i prolin i hidroksiprolin

84

CISTINURIJA

Oteena renalna tubulska reapsorpcija (transportni sistem) uz

preterano izluivanje dibaznih Ak urinom-lizin, arginin, ornitin,
cistin, kao i transportni sistem u GIT-u
Autosomno recesivno se penosi poremeaj
1-2% bubrenih kamenaca (ali su cistinski kamenci najei
uzrok urolitijaze kod dece)
Kamenci u II i III deceniji ivota, praeni hematurijom,
slabinskim bolom, opstruktivnom uropatijom, infekcijom
Dg: nalaz cistina u kamencima, heksagonalni kristali cistina u
sedimentu urina

85

Poremeaji elijskog metabolizma amino kiselina

urin

Phe
E1-Phe-hidroksilaza, fenilketonurija

Tyr

tirozinemija

Phe-pirogr.

DOPA

fenil- piruvat
fenil- acetilglutamin
fenil- acetat

Dopamin

noradrenalin
E2 -oksidaza, tirozinemija

Homogentizinska
kis.
E3 -oksidaza HK, alkaptonurija
Maleil-ac. sir

Adrenalin

Tyr
E-tirozinaza

Melanin

FENILKETONURIJA

direktno toksino dejstvo na nervno tkivo, degradacija mijelina

zasienje transportnih mehanizama za Ak u K-M barijeri (smanjena sinteza

neurotransmitera)

oteenje CNS-a (kod dece opasno, konvulzije, hiperaktivnost, mentalna

retardacija), svetla prebojenost koe i kose, povraanje, iritabilnost,
smanjena sinteza adrenalina

"miji miris" koe, kose i urina-akumulacija fenilacetata

prolazna neonatalna fenilketonurija (Phe do 120 mg/L)

restriktivna ishrana sa izbegavanjem fenilalanina

ALKAPTONURIJA

Akumulacija homogentizinske kiseline u elijama i telesnim

tenostima
Vezivanje polimera homog. kis. sa kolagenom (boja i kvalitet
vezivnog tkiva se menjaju)
Tamnija boja hrskavica zglobova, intervertebralnih diskusa,
nosne hrskavice, une koljke (ohronoza)
Artritis
Urin stajanjem potamni, znoj taman

TIROZINEMIJA

tirozin se unosi hranom i

delimino (in vivo) iz
fenilalanina
Tip I nasledna
tirozinemija
(hepatorenalna)
Tip II nasledna
tirozinemija-lezije oiju i
koe
prolazna neonatalna
tirozinemija

Poremeaji elijskog metabolizma amino kiselina (II)

Oksaloza (taloenje Ca-oksalata-srce, bubrezi, kosti,

hrskavice), oksalurija
Leucinoza-bolest sa mokraom mirisa kao sirup od javora
(bolest metabolizma razgranatih AK leu, ileu, disfunkcija
dekarboksilaza koji kataliu prevoenje odgovarajuih keto
kiselina u derivate acil-CoA-akumulacija leu, ileu , val i
ketokiselina)-povraanje, ketoacidoza, hipotonija, hipoglikemija,
dehidratacija-Guthrijev test

ENZIMI

AKO NEKI BIOHEMIJSKI PROCES TEE PO OPTOJ FORMULI

E1

E2

NEDOSTATAK ENZIMA (E2) DOVODI DO:

E1

E2

- Nedostatka produkta
- prekurzora (supstrata) u krvi
- Skretanja metabolizma i ev. stvaranja
patolokog metabolita
- Izluivanja putem mokrae
- Stvaranja kamenaca u bubrezima

UROENI POREMEAJI U CIKLUSU

STVARANJA UREJE
arginin

E5

NH3 +
CO2

ureja
ornitin

E
4
argininosukcinat

E6
E2
E3

E1 sintetaza KF
E2 ornitin-trans karbamoilaza
E3 argino-sukcinat sintetaza
E4 argino-sukcinat lijaza
E5 arginaza
E6 ornitin-dekarboksilaza

E
1
karbamoilfosfat

citrulin
uro. hiperamonijemija
uro. hiperamonijemija
citrulinemija
arg. sukc. acidurija
argininemija
hiperornitemija

93

POREMEAJI METABOLIZMA UREE

Hrana

bogata belanevinama deluje provocirajue na razvoj

bolesti, dijeta siromana belanevinama poboljava stanje
Nastaju poremeaji
CNS-a (pospanost, poremeaji svesti,
povraanje, prenadraenost, zaostajanje u razvoju, mentalna
zaostalost)
Mlitavost miia
Neuroloki i psihiki poremeaji
Sekundarna hiperamonijemija usled insuficijencije jetre ima
najvaniji kliniki znaaj

94

POREMEAJI METABOLIZMA NUKLEINSKIH

KISELINA
DNK-2 polinukleotidna lanca uvijeni u pravcu kazaljke
na satu-antiparalelna
Adenin-Timin i Guanin-Citozin
Uloga uvanje i prenoenje
genetske informacije
Replikacija DNK-iz roditeljske
DNK-2 identina potomka sa
istim genetskim informacijama
U DNK-ifre za sintezu specifinih proteina i RNK, a
svaka ifra predstavlja odreen deo u polinukleotidnim
lancima i naziva se gen.
i,t,mRNK-jednolanane
95

KATABOLIZAM PURINA I PIRIMIDINA

Purinske baze (A i G)
Nastaju razlaganjem
nukleinskih kiselina i
slobodnih nukleotida
oksiduju do mokrane
kiseline
Adenozi
Gvanozin
n
Inozin
Gvanin
Hipoksanti
n
Ksanti
n
Mok. kiselina

Pirimidinske baze (C,T, U)

Katabolizam u jetri uz stvaranje

visokorastvorljivih jedinjenja
-alanin i -aminoizobuterna
kiselina, odnosno CO2 glavni
krajnji produkti citozina, timina,
uracila

Citozin

Timin

Uracil

-aminoizobutirat

Dihidrouracil
CO2+NH3
-Alanin

96

Hereditarna (uroena) ksantinurija

adenin

guanin
hipoksantin

asimtopatski
ili uz kamence

ksantin
ksantin
oksidaz
a

ac. uricum

Poremeaji metabolizma pirimidinskih baza

Orotska acidurija tip I i II

deficit enzima
neophodnih za sintezu
pirimidinskog nukleotida
megaloblastna anemija
refrakterna na Fe, vit.
B12, folnu kiselinu,
vitamin C
fizika i duevna
nerazvijenost

RNK

Orotska kis.

UMP

UDP

Uracil

beta-alanin
98