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VIA DE LA

GLUCONEOGENESIS

DRA. ROSIO PANDO LAZO


PROFESORA AUXILIAR
FACULTAD DE MEDICINA
UNPRG
GLUCONEOGÉNESIS
 Es una reacción anabólica de alto costo
energético para la célula comparado con la
glicólisis.
 La glucosa se fabrica a partir de precursores
que ni son ni derivan de la glucosa.
 Muchos tejidos animales no necesitan
dotación de glucosa pero algunos son
“glucosa dependientes” (cerebro).
 Metabolitos intermediarios del ciclo de
Krebs pueden participar en esta dotación.
GLUCONEOGÉNESIS O VIA
DEL RECICLAJE ENERGETICO
 En esta vía se vé que las enzimas participantes en la
glicólisis participan en la gluconeogénesis.
 La diferencia estriba en tres procesos irreversibles que son
la clave del “reciclaje” de metabolitos irreversibles en la
génesis de nueva energía en forma de glucosa.
 Este mecanismo asegura que tras un ayuno prolongado de
18 horas no se presente hipoglicemia evitando el daño del
SNC.
 No olvidar reciclar le sale muy caro al organismo pero a
veces no hay otro remedio.
GENERALIDADES
 Existen órganos de la economía que
requieren abastecimiento permanente de
glucosa.
 El Hígado es el que aporta la glucosa en
estado postprandial durante 10 a 18
horas.
 Luego de eso , se deberá elaborar glucosa
desde otros precursores como lactato,
piruvato, glicerol y alfacetoácidos.
GENERALIDADES
 Algunos tejidos como los del encéfalo, sangre, riñón,
bulbo raquídeo, médula espinal, ojo(cristalino y
córnea), testículo y músculo en actividad necesitan
abstecimiento permanente de glucosa.
 El glucógeno hepático es la fuente posprandial
esencial de glucosa.
 Durante el ayuno prolongado se agotan las reservas
hepáticas y se forma glucosa a partir de percursores
como lactato,piruvato, glicerol y cetoácidos.
GENERALIDADES
 En el ayuno nocturno, cerca del 90%
de la gluconeogénesis ocurre en el
hígado y el riñón solamente aporta el
10%
 Pero ya cuando el ayuno es
demasiado prolongado , los riñones
aportan el 40% de la elaboración
total de la glucosa.
Las REACCIONES DE LA GLUCONEOGENESIS
SUSTRATOS PARA LA
GLUCONEOGÉNESIS
 Son las diversas moléculas que van a
servir para generar glucosa que se pueda
proveer a aquellos órganos que pueden
virtualmente “morir” por falta de aporte
metabólico.
 Todos son INTERMEDIARIOS DE LA
GLICÓLISIS Y DEL CICLO DEL ACIDO
CITRICO.
 Los sustratos más importantes son
GLICEROL, LACTATO y ALFACETOÁCIDOS.
SUSTRATO : GLICEROL
 Normalmente es una molécula que se deriva de la
hidrólisis de los triacilgliceroles en el tejido graso y pasa
desde la sangre hacia el hígado.
 Llega al hígado, y en este órgano es fosforilado por la
CINASA DEL GLICEROL.
 Luego es afectado por la DESHIDROGENASA DEL
GLICEROL y llega hasta Fosfato de Dihidroxiacetona,
que es directo precursor de la glucólisis.
 Los adipocitos no pueden fosforilar al glicerol porque
carecen de cinasa de glicerol.
SUSTRATO : LACTATO
 Tanto las células del músculo estriado así
como los hematíes liberan ácido láctico
hacia la sangre.
 En el CICLO DE CORI, el músculo estriado
capta la glucosa que libera el hígado a la
sangre. En el músculo la glucosa se
transforma en lactato. Esta sustancia
regresa al hígado y acá se transforma en
glucosa que retorna a la circulación.
CICLO
DE CORI
SUSTRATOS:
AMINOÁCIDOS
 En el ayuno las proteínas tisulares son degradadas y
de esta manera “sirven de fuente de glucosa”.
 Los aminoácidos derivados de la
hidrólisis de las proteínas tisulares
constituyen las fuentes principales de
glucosa.
 Los cetoácidos alfa como el oxalacetato y
el cetoglutarato derivan del metabolismo
de los aminoácidos glucogénicos.
SUSTRATOS:AMINOÁCID
OS.
 Los cetoácidos entran el
ciclo del ácido cítrico y
forman oxalacetato
precursor del
fosfoenolpiruvato (PEP).
REACCIONES UNICAS PARA LA
GLUCONEOGÉNESIS
 La síntesis de glucosa a partir de lactato o
piruvato se origina a partir de siete reacciones
glucolíticas reversibles.
 Tres de estas reacciones son irreversibles.

 Deben ser reemplazadas por reacciones


alternas que favorecen desde el punto de vista
energético la síntesis de glucosa.
CARBOXILACION DEL
PIRUVATO
 El primer obstáculo a superar en la síntesis de
glucosa a partir del piruvato es la conversión
irreversible de éste en fosfoenolpiruvato(PEP).,
por acción de la cinasa del piruvato.
 La carboxilasa de piruvato convierte a éste por
carboxilación en oxalacetato (OAA).
 Seguidamente se transforma en PEP gracias a
la carboxinasa de fosfoenolpiruvato.
LA BIOTINA ES UNA
COENZIMA.
 La carboxilasa de piruvato contiene
biotina que está enlazada de manera
covalente con la proteína enzimática por
el grupo AMINO EPSILON de la lisina..
 La forma de enzima enlazada
covalentemente se llama biocitina.
 Cuando se segmenta un fosfato de alta
energía del ATP genera la formación de un
intermediario de enzima,biotina y CO2.
LA BIOTINA ES UNA
COENZIMA.
 Esta reacción se produce en las
mitocondrias de las células hepáticas y
renales.
 Tiene dos finalidades: Proporcionar el
sustrato importante para la
gluconeogénesis y brindar OAA.
 Luego brindar OAA que puede restituir los
intermediarios del ciclo del ATC más
expuestos a agotarse según las
necesidades de la célula.
LA BIOTINA ES UNA
COENZIMA.
 Lascélulas musculares también contienen
carboxilasa de piruvato.

 Peroemplean solo el OAA producido para


ésta última finalidad.

 No sintetizan glucosa.
REGULACIÓN ALOSTÉRICA
 La carboxilasa es activada de manera
alostérica por la acetil CoA.
 La concentración elevada de acetil CoA
anuncia un estado metábolico en el que se
necesitará un aumento de la síntesis de
oxalacetato.
 Este proceso puede suceder durante el
ayuno, donde se emplea OAA para la
síntesis de glucosa.
REGULACIÓN
ALOSTÉRICA
Ala inversa a bajas
concentraciones de acetil
CoA la carboxilasa de
piruvato se encuentra
primordial a éste para
producir acetil CoA.
TRANSPORTE DE
OXALACETATO AL CITOSOL
 El oxalacetato que se forma en la mitocondria
ingresa al citosol donde encuentra otras enzimas
de la gluconeogénesis.
 El OAA es incapaz de cruzar de manera directa la
membrana mitocondrial:
. Primero se reduce hasta malato por acción de la
deshidrogenasa de malato mitocondrial.
. Luego el malato se transporta hasta el citosol
donde lo reoxida la deshidrogenasa de malato
citosólica hasta convertirlo en oxalacetato.
REACCIONES UNICAS PARA LA
GLUCONEOGÉNESIS
 DESCARBOXILACION DEL OXALACETATO
CITOSÓLICO
 El oxalacetato se somete a descarboxilación y
fosforilación por la carboxicinasa de PEP en el
citosol (PEPCK).
 Reacción impulsada por la GTP.
 Las acciones de la carboxilasa de piruvato y
carboxicinasa de PEP ofrecen una vía
favorable desde el punto de vista energético
desde el piruvato hasta el PEP.
 Luego éste último se somete a reacciones de
glucólisis que son en dirección inversa hasta
convertirse en glucosa 1-6 difosfato.
REACCIONES UNICAS PARA LA
GLUCONEOGÉNESIS
 DESFOSFORILACION DE LA FRUCTOSA
1,6-DIFOSFATO:
 La hidrólisis de la fructosa 1,6 difosfato por
la fructosa 1,6 difosfatasa salta la reacción
irreversible de la fosfofructocinasa-1 .
 Ofreciendo de ésta manera una vía
favorable desde el punto de vista enrgético
para la formación de fructosa 6-fosfato.
 Esta reacción es una forma reguladora muy
importante de la gluconeogénesis.
DESFOSFORILACIÓN DE LA
FRUCTOSA 1,6 -DIFOSFATO
 Ocurren dos fenómenos:
1. Regulación por los niveles de energía
dentro de la célula: Las concentraciones
elevadas de AMP que anuncian un estado
de deficiencia energética dentro de la
célula inhiben la fructosa 1,6 difosfatasa.
A la inversa las concentraciones elevadas
de ATP y las concentraciones bajas de
AMP estimulan la gluconeogénesis.
DESFOSFORILACIÓN DE LA
FRUCTOSA1,6-DIFOSFATO
 2. Regulación por la fructosa 2,6
difosfato:La fructosa 1,6 difosfatasa que
se encuentra en el hígado y el riñón es
inhibida por la fructosa 2,6 difosfato,
modificador alostérico.
 La concentración de éste modificador
alostérico se ve influida por la del
glucagon circulante.
ESQUEMA RESUMEN
DE LAS VIAS DE GLUCOLISIS
Y GLUCONEOGENESIS
E INDICACIONES DE ENERGIA
DE LA
GLUCONEOGENESIS
DESFOSFORILACIÓN DE LA
GLUCOSA 6- FOSFATO.
 La hidrólisis de la glucosa 6-fosfato realizado
por la glucosa 6-fosfatasa salta la reacción
irreversible de la hexocinasa y brinda una vía
favorable para la formación de glucosa libre.
 El hígado y el riñón son los únicos órganos que
producen y descargan glucosa libre a partir de
la glucosa 6-fosfato.
 Para esto se requieren dos enzimas
translocasa 6-fosfato que transporta glucosa
6-fosfato a través de la membrana del RE.
DESFOSFORILACIÓN DE LA
GLUCOSA 6-FOSFATO
 Una segunda enzima, la glucosa 6-fosfatasa
(está en células de la gluconeogénesis) se
encarga de retirar el fosfato y produce glucosa
libre..
 Estas enzimas se necesitan para la etapa final
de la glucogenólisis y para la gluconeogénesis.
 La enfermedad por deficiencia de glucógeno
del tipo Ia es el resultado de la deficiencia
hereditaria de una de estas enzimas.
DESFOSFORILACIÓN DE LA
GLUCOSA 6-FOSFATO
 Son transportadores específicos los encargados de descargar
glucosa libre y fosfato de retorno hacia el citosol en los
hepatocitos hacia la sangre.
 El músculo carece de glucosa 6- fosfatasa.
 Por ésta razón no puede mandar glucosa hacia la sangre por
gluconeogénesis.
 La glucosa 6-fosfato que deriva del glucógeno muscular no
puede desfosforilarse para producir glucosa libre.
RESUMEN
 De las 11 reacciones requeridas para
convertir piruvato en glucosa libre 7 son
catalizadas por enzimas glucolíticas en
reacciones que son reversibles.
 Las reacciones irreversibles de la glucólisis
catalizadas por hexocinasa, fosfofructocinasa
y cinasa de piruvato son compensadas por
glucosa 6-fosfatasa, fructosa1-6difosfatasa y
carboxilasa de piruvato y carboxicinasa de
PEP.
RESUMEN
 En la gluconeogénesis el equilibrio de las
siete reacciones reversibles de la
glucólisis se vé impulsado a favor de la
síntesis de glucosa como resultado de la
formación irreversible de PEP, glucosa 6-
fosfato y glucosa catalizada por enzimas
gluconeogénicas.
REGULACION DE LA
GLUCONEOGÉNESIS.
 Depende basicamente de la concentración de glucagon
circulante así como de la disponibilidad de sustratos que
sirven para la gluconeogénesis.
 A.GLUCAGON : Estimula la gluconeogénesis gracias a
tres mecanismos.
1. Cambios de los efectos alostéricos: el glucagón
disminuye la concentración de fructosa 2,6-difosfato, lo
que origina activación de fructosa1,6difosfatasa, e
inhibición de fosfofructocinasa.
GLUCAGON
 2. Modificación covalente de la actividad
enzimática : Por medio de la elevación de
concentración de AMPc y actividad de la
cinasa de proteínas estimula la conversión de
cinasa de piruvato hasta su forma inactiva.
 Esto disminuye la conversión de PEP en
piruvato lo que tiene el efecto de dirigir el PEP
hacia la síntesis de glucosa.
GLUCAGON
 3. Inducción de la síntesis de enzimas: El
glucagon aumenta la transcripción del gen
de la carboxinasa de PEP .
. Lo que aumenta la disponibilidad de
actividad de esta enzima conforme lo
hacen las concentraciones de su sustrato
durante el ayuno.
. La insulina produce disminución de la
transcripción de RNAm para esta enzima.
REGULACION DE LA
GLUCONEOGÉNESIS
 B.DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO
La disponibilidad de precursores
gluconeogénicos en particular
aminoácidos gluconeogénicos, influyen en
la tasa de la síntesis hepática de glucosa.
Las concentraciones disminuídas de
insulina favorecen la movilización de
aminoácidos a partir de las proteínas
musculares y ofrecen los esqueletos de
carbono para la gluconeogénesis.
REGULACIÓN DE LA
GLUCONEOGÉNESIS
 C. ACTIVACIÓN ALOSTÉRICA POR LA
ACETIL-CoA La activación alostérica de
la carboxilasa de piruvato hepática por la
acetil CoA se produce durante el ayuno.
. El hígado es inundado por ácidos grasos.
. Por la lipólisis excesiva en el tejido
adiposo.
. Por esta razón la tasa de formación de
acetil CoA por oxidación beta de estos
ácidos grasos excede la capacidad del
hígado para oxidarla hasta CO2 Y AGUA.
IMPORTANTE
 Parala gluconeogénesis se
requieren ATP y NADH que se
producen en grandes
cantidades durante el ayuno
por vías catalíticas tales como
oxidación de ácidos grasos.
IMPORTANCIA CLÍNICA DE
LA GLUCONEOGÉNESIS
 Esta vía metabólica asegura provisión permanente
de glucosa al cerebro y al hematíe de lo contrario
habrían lesiones severas.
 En anaerobiosis el músculo estríado tiene como
único combustible a la glucosa que proviene de la
gluconeogénesis.
 Esta vía nos permite la eliminación de los
metabolitos de otros órganos como glicerol del
tejido graso, transformándolo en energía o el uso del
lactato del tejido muscular.
 De hecho hay un daño severo si se concentrara
mucho lactato en nuestro organismo.