Anda di halaman 1dari 11

TUGAS IMMUNOLOGI

MISTERI CD40 DALAM MENGATUR SISTEM IMMUN

Diajukan untuk memenuhi tugas terstruktur mata kuliah Immunologi semester


IV

Disusun oleh:
Siska Khoirunnisa (G1F013011)

KEMENTERIAN RISET TEKNOLOGI DAN PENDIDIKAN TINGGI


UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
JURUSAN FARMASI
PURWOKERTO
2015

MISTERI CD40 DALAM MENGATUR SISTEM IMMUN


I.

PENDAHULUAN
Molekul ko-stimulator CD40 teridentifikasi pada tahun 1985 dan 1986, molekul

ini pertama kali ditemukan sebagai antigen yang diekspresikan pada karsinoma kandung
kemih dan selanjutnya diidentifikasi sebagai reseptor pada sel B. Antigen ini awalnya
diberi nama CDw40 pada International Workshop on leukocyte antigens di Oxford pada
tahun 1986 dan ditahun 1989 diberi nama CD40 pada The Fourth Workshop in Vienna.
Molekul ini sekarang dianggap sebagai bagian dari superfamili reseptor tumor necrosis
factor (TNF) (Banchereau, 1994).
CD40 merupakan suatu protein integral pada membran yang terdapat pada
permukaan sel B limfosit, sel dendritik, sel folikular dendritik, sel hematopietik
progenitor, sel epitel dan karsinoma. CD40 ini mengikat ligannya yaitu CD40-L dalam
mengaktivasi sel T yang meregulasi respon immun terhadap patogen seperti bakteri,
fungi, parasit, dan infeksi virus serta autoantigen. CD40L ini juga merupakan bagian dari
superfamili reseptor tumor necrosis factor (TNF). Di dalam paper ini akan dibahas
mengenai interaksi antara CD40-CD40L yang berperan penting dalam mengaktivasi dan
meregulasi sistem imun serta hubungannya dalam menentukan terapi imun untuk
melawan berbagai penyakit.
II.

PEMBAHASAN

Pengaturan Sistem Imun


Sistem imun merupakan gabungan dari sel, molekul, dan jaringan yang berfungsi
sebagai pelindung dan pertahanan tubuh untuk melawan penyakit serta menghancurkan
mikroorganisme atau substansi asing yang masuk ke dalam tubuh. Sistem imun dibagi
menjadi dua kategori, yaitu:
a. Sistem imun bawaan yang merupakan pertahanan tubuh dalam melawan patogen
dengan cepat oleh komponen sel fagosit (makrofag, monosit, neutrofil) dan sel
natural killer (sel NK), dan komponen molekul (humoral) seperti protein serum
dan sistem komplemen.
b. Sistem imun adaptif yang merupakan mekanisme petahanan bagi antigen spesifik,
biasanya memerlukan waktu seminggu untuk proses perbanyakan, dan sistem
imun ini lebih ampuh dalam melawan antigen spesifik. Antigen adalah substansi
yang bereaksi dengan molekul antibodi atau reseptor sel T dengan afinitas tinggi.
Sel utama yang terlibat dalam sistem imun adaptif adalah limfosit (sel B dan T).

Molekul terlarut (humoral) yang dihasilkan dari limfosit yang telah diaktifkan
yaitu antibodi, sitokin, dan kemokin.
Ada beberapa istilah dalam imunologi, salah satunya adalah Antigen-Presenting
Cells (APC). APC merupakan populasi sel yang secara khusus menangkap mikroba dan
antigen lain, lalu menyajikannya pada limfosit. Sel APC ini menghubungkan sistem imun
bawaan dan adaptif. Sel dendritik merupakan APC paling efektif dalam mengaktifkan sel
T naif dan mengawali respon sel T. Makrofag dan sel B juga berfungsi sebagai APC,
terutama untuk limfosit T helper (sel Th CD4 +) yang sudah diaktifkan dibanding untuk sel
T naif (Gambar 1) (Baratawidjaja, 2014).

Gambar 1. Jenis-jenis APC


Ketiga jenis APC untuk sel CD4+ berfungsi untuk mempresentasikan antigen pada
berbagai fase dan jenis respons imun. Sel T efektor mengaktifkan makrofag dan sel B
melalui produksi sitokin dan ekspresi molekul permukaan (Baratawidjaja, 2014).
Untuk mengaktifkan sistem imun adaptif memerlukan beberapa sinyal molekul,
sinyal utamanya adalah pengikatan antigen serumpun ke reseptor antigen pada sel
limfosit T dan B . Sinyal sekunder melibatkan beberapa molekul ko-stimulator dengan
ligan mereka masing-masing. Salah satu molekul ko-stimulatory terbaik adalah reseptor
CD40, reseptor ini anggota dari keluarga reseptor tumor necrosis factor, diekspresikan
oleh APC, sel hematopietik progenitor, sel epitel dan karsinoma. CD40 mengikat ligan
CD40L, yaitu diekspresikan pada sel T dan sel non-imun di bawah kondisi peradangan.
spektrum yang luas diatur oleh keterlibatan CD40 termasuk inisiasi dan perkembangan
imunitas adaptif seluler dan humoral sehingga CD40 berperan penting dalam meregulasi
sistem imun adaptif (Elgueta, 2009).

Interaksi CD40-CD40L
Proses inisiasi respon imun adaptif, memerlukan beberapa sinyal. Sinyal utama
adalah keterlibatan T-cell Reseptor (TCR), dengan polipeptida berasal dari protein yang
disajikan dalam konteks Major Histocompatibility Complex II (MHC II) pada permukaan
Antigen-Presentasi Cell (APC). Sinyal sekunder melibatkan molekul ko-stimulator
sebagai pasangan reseptor dan ligan antara Sel T dan APC. CD40 ini terdapat pada
permukaan sel APC sementara ligannya yaitu CD40L berada pada permukaan sel T.
Untuk dapat mengaktivasi sel T, maka terjadilah ikatan antara CD40-CD40L (Gambar 2)
(Banchereau, 1994).
Molekul CD40 juga berperan dalam menstimulasi aktivasi sel B. CD40
merupakan 50-kDa glikoprotein tipe I. Stimulasi dari CD40 mengakibatkan sel B
mengalami proliferasi, diferensiasi dan menyelamatkan sel B dari apoptosis. Ligan dari
CD40 banyak terekspresi pada permukaan sel Th (CD4 +) dan sedikit pada sel Tc (CD8+)
(Kooten, 1994). Sinyal aksesori lainnya yang diperlukan adalah sekresi sitokin yang
berfungsi untuk lebih meningkatkan dan memodifikasi sel efektor. Meskipun aktivasi sel
B dapat terjadi tanpa adanya sinyal CD40, namun banyak fungsi sel dan kekebalan
tubuh menjadi cacat tanpa adanya interaksi ini, sehingga ikatan ligan dan reseptor ini
penting dalam pengembangan imunitas adaptif (Quezada, 2004).

Gambar 2. Interaksi CD40-CD40L


Sel T mengenali suatu peptida yang disajikan oleh MHC Class II pada APC (sel B),
terjadi kenaikan regulasi CD40L pada sel T dan B.7 pada APC. CD40 pada APC
mengaktivasi sel B untuk memproduksi sitokin, produksi sitokin ini selanjutnya akan
mengaktivasi sel T. Ikatan antara B7 dengan CD28 menyebabkan terjadinya sekresi
sitokin yang dapat mengaktivasi proliferasi/diferensiasi sel B. Sementara interaksi antara
CD40-CD40L menyebabkan terjadinya proliferasi sel T dan aktivasi APC (Banchereau,
1994).

Fungsi CD40: Aktivasi Kekebalan dan Imunosupresi


CD40 berinteraksi dengan CD40L pada sel T membantu dalam aktivasi
kekebalan selama infeksi bakteri, jamur, parasit dan virus. Pengamatan terbaru
menunjukkan bahwa interaksi ini dapat mengaktifkan APC seperti makrofag dan sel
dendritik melalui sinyal CD40 (Gambar 2). Interaksi CD40L/CD40 memberi efek
mendalam pada DC, sel B, dan sel-sel endotel. Menunjukkan bahwa keterlibatan CD40
pada permukaan DC memproduksi sitokin dan memfasilitasi presentasi antigen. Secara
keseluruhan, dampak dari CD40 pada sinyal DC efektif memicu aktivasi dan diferensiasi
sel T. Sinyal CD40 pada sel B mempromosikan formasi germinal pusat (GC),
imunoglobulin

(Ig), hipermutasi

somatik

(SHM)

dari

Ig

untuk

meningkatkan

afinitas untuk antigen, dan akhirnya pembentukan sel plasma yang berumur panjang dan
sel memori B. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa jalur CD40 sangat penting untuk
kelangsungan hidup banyak jenis sel termasuk sel B, DC, dan sel-sel endotel dalam
kondisi normal dan inflamasi. Dalam pengaturan patogen, regulasi sinyal CD40
telah diamati pada beberapa penyakit autoimunitas (Quezada, 2004).

Gambar 2. Interaksi antara CD40 dan CD40L dalam peraturan kekebalan


CD40L yang terekspresi pada permukaan sel T berinteraksi dengan CD40 pada APC dan
menginduksi fungsi efektor yang berbeda. Interaksi CD40-CD40L tidak hanya membantu
ko-stimulasi T-sel dan diferensiasi sel T efektor (misalnya Th1, Th2 dan Treg), tetapi juga
mengaktifkan makrofag, sel dendritik (DC) dan sel B. (a) Dalam sel B, interaksi antara
CD40 dan CD40L menyelamatkan sel-sel dari induksi Ig apoptosis, membantu produksi
antibodi, dan pematangan. (b) Interaksi CD40-CD40L mengaktifkan makrofag untuk
mengeluarkan mediator proinflamasi seperti TNF-a dan IL-12 (diperlukan untuk
pengaturan Th1), untuk menginduksi produksi oksida nitrat dan radikal bebas (diperlukan
untuk fungsi antimikroba) dan untuk meningkatkan kapasitas antigen (diperlukan untuk

aktivasi T-cell). (c) Interaksi CD40-CD40L menginduksi pematangan DC dan akibatnya


mengatur fungsi antigen dan aktivasi kekebalan (Mathur, 2006).
Sinyal CD40 menginduksi produksi TNF-a dan IL-12 suatu sitokin proinflamasi
dan Th1. Sel-sel Th1 berperan dalam perlindungan host terhadap infeksi parasit
intraseluler (misalnya Leishmania). Dengan demikian, CD40 tidak hanya memiliki peran
sentral dalam kekebalan dan aktivasi selama respon infeksi/inflamasi, tapi mungkin juga
menyebabkan reaksi inflamasi yang menyebabkan kerusakan jaringan. Sitokin antiinflamasi seperti IL-4, IL-10, IL-13 dan TGF

, dikenal membatasi IFN- , sitokin

ini diperlukan untuk mempertahankan homeostasis kekebalan. CD40 menginduksi IL-10


dan TGF-

di makrofag, sehingga membatasi respon Th1. Temuan ini menunjukkan

bahwa CD40 mengeksekusi dua fungsi efektor yang berbeda, aktivasi kekebalan dan
imunosupresi. Peran CD40 dalam aktivasi kekebalan dan imunosupresi tergantung pada
kekuatan sinyal CD40. Pada dosis tinggi, CD40 menginduksi produksi IL-12 dan TNF-a,
sedangkan pada dosis yang lebih rendah, CD40 menginduksi produksi IL-10 dan TGF-

dari makrofag (Mathur, 2006).


Aktivasi Kekebalan
Sinyal CD40 melalui nuclear factor-kB menginduksi produksi IL-12 dari APC,
dan IL-12 secara selektif meningkatkan produksi IFN-

dimediasi CD40L. Selain itu,

CD40L terbukti menginduksi produksi IL-10, dan kelebihan IL-10 di APC


mengakibatkan kerentanan terhadap infeksi Leishmania. Pengamatan ini menyebabkan
konsep bahwa interaksi CD40-CD40L mengaktifkan APC melalui sinyal CD40, sehingga
memodulasi jalannya berbagai penyakit menular. Sedangkan kekurangan CD40
memperburuk infeksi Mycobacterium berkaitan dengan kurangnya produksi IL-12 dan
IFN-

(Florido, 2004).
CD40 yang menyebabkan aktivasi makrofag membantu untuk menginduksi

kekebalan protektif terhadap Salmonella dublin. Pengamatan serupa yang dicatat dalam
infeksi Cryptococcus, Pneumocystis carinii dan Candida albicans. CD40 juga terbukti
memiliki peran penting dalam infeksi parasit intraseluler seperti Trypanosoma cruzi dan
Leishmania. Selain diperlukan dalam memerangi infeksi parasit intraseluler, CD40 juga
dapat mempertahankan kekebalan (host-protection). Pengamatan ini menunjukkan bahwa
interaksi antara CD40 dan CD40L bisa mendorong kedua respon imun Th1 (respon

inflamasi) dan Th2 (respon humoral). Seperti pada infeksi lain, jenis Th1 dan Th2 juga
terlibat dalam infeksi HIV. Induksi dari diferensiasi Th-1 yang merangsang sitokin IL-12
rusak, karena terjadi penurunan regulasi dari CD40L pada sel CD4CT pada pasien HIV.
CD40 juga diperlukan untuk produksi antibodi anti-HIV. Secara keseluruhan, hal ini
menunjukkan bahwa CD40 yang tidak mengaktifkan sistem kekebalan tubuh bertujuan
untuk melindungi host (Vanham, 1999).
Imunosupresi
CD40 memiliki peran penting dalam pembentukan sel-sel T regulator (Treg)
untuk mempertahankan homeostasis kekebalan serta menciptakan lingkungan yang
diperlukan untuk pemeliharaan Treg. Sel Treg ini berfungsi untuk mengatur aktivasi sel T
dan sebagai imunosupresi. CD40 dapat menginduksi sitokin IL-12 dan TNF, serta IL-10
dan TGF- , sebagai fungsi kekuatan sinyal CD40, sehingga ada kemungkinan sel-sel
Treg dipertahankan rendah. Dengan demikian, sifat sinyal CD40 mungkin mengontrol
pembentukan dan pemeliharaan sel Treg (Gambar 3) (Mathur, 2006).

Gambar 3. Aktivasi makrofag


Tingginya kadar interaksi CD40-CD40L mengaktifkan makrofag dan menginduksi
produksi IL-12 prekursor subset Th menjadi Th1. Sebaliknya, rendahnya tingkat interaksi
antara CD40 dan CD40L menginduksi produksi IL-10, TGF-

dan rendahnya IL-2low

dari sel T, sehingga mengakibatkan deaktivasi makrofag dan pembentukan Th2 dan Treg
sel (Mathur, 2006).
Manipulasi Sinyal CD40
Penelitian terbaru menunjukan bahwa patogen dapat memanipulasi sinyal CD40.
Patogen ini menghambat jalur aktivasi p38MAP kinase. Jalur ini menginduksi IL-12 dan

iNOS2 pada ikatan CD40 dosis tinggi. Sitokin IL-12 menginduksi sel Th1 yang berperan
untuk respon inflamasi, sementara iNOS2 mengkatalisis pembentukan oksida nitrat, suatu
radikal bebas yang dapat membunuh amastigotes Leishmania (patogen). Sebaliknya,
patogen menginduksi jalur kinase ERK-1 dan ERK- 2 yang dimediasi produksi IL-10
pada ikatan CD40 dosis rendah sehingga memicu terjadinya penyakit (Gambar 4)
(Mathur, 2004).

Gambar 4. Mekanisme molekuler manipulasi sinyal CD40


Pada dosis tinggi ikatan CD40 mengaktifkan p38MAP kinase untuk menginduksi IL-12
dan iNOS2. Sedangkan IL-12 menginduksi sel Th1, iNOS2 mengkatalisis pembentukan
oksida nitrat, suatu radikal bebas yang dapat membunuh amastigotes Leishmania. Pada
dosis yang lebih rendah, ikatan CD40 mengaktifkan ERK-1 dan ERK-2, sehingga
merangsang IL-10, yang bekerja secara autokrin untuk menghambat aktivasi CD40diinduksi p38MAP kinase dan induksi IL-12 dan iNOS2, sehingga memicu terjadinya
penyakit. IL-10 juga memiliki peran dalam pembentukan dan pemeliharaan Treg. Dengan
demikian, CD40 dapat mengakibatkan perlindungan host dan memicu terjadinya penyakit
(Mathur, 2004).
Strategi Terapi Imun CD40
Teka-teki yang diamati dari fungsi CD40 tidak hanya sebagai homeostasis
kekebalan tubuh, tetapi juga membantu untuk merumuskan strategi intervensi kekebalan.
Saat terjadi infeksi, CD40 di aktifkan dan merespon sel T untuk menghilangkan patogen.
Sedangkan pada orang yang sehat, CD40 mempertahankan kekebalan tubuh dengan
mengatur populasi sel Treg berfungsi untuk mengatur aktivasi sel T dan sebagai
imunosupresi (Mathur, 2006).
Interaksi CD40/CD40L berperan penting selama proses imunogenik dan proses
inflamasi termasuk atherosklerosis. CD40 terekspresi oleh berbagai jenis sel yang relevan
dengan atherosklerosis, seperti makrofag, limfosit, sel endotel, dan sel-sel otot

polos. Ligasi CD40 menginduksi berbagai mediator inflamasi dan apoptosis. Sinyal
CD40 telah terkait dengan patofisiologi immunodeficiency, arthritis terinduksi kolagen,
gangguan neurodegenerative , kanker, dan atherosklerosis. Gangguan terhadap fungsi
CD40 menyebabkan penghambatan respon imun dan blokade sinyal CD40/CD40L oleh
antibodi monoklonal bermanfaat dalam pengobatan arthritis dan atherosklerosis
(Bruemmer, 2001).
Rheumatoid arthritis (RA) dan aterosklerosis erat kaitannya dengan penyakit
peradangan kronis. Sebagai contoh, sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor
(TNF) dan interleukin-6 (IL-6), yang tidak hanya terlibat dalam patogenesis RA tetapi
juga memainkan peran utama dalam atherogenesis. CD40 adalah master dalam mengatur
Th1 suatu respon imun yang mendasari gangguan ini. Upaya signifikan telah diberikan
kepada gangguan sinyal CD40L dimediasi CD40 sebagai terapi untuk RA dan
atherosklerosis (Yu, 2013).
CD40/CD40L juga berperan penting dalam imunitas diperantarai sel (CMI).
Pasangan ligan-reseptor ini bermanfaat dalam pengembangan sel T sitotoksik
untuk tumor, virus, dan alloantigens. Dalam ulasan ini, kita membahas perannya dalam
mengatur toleransi allograft. Salah satu jalur pertama yang ditargetkan dalam upaya untuk
memodifikasi penolakan allograft adalah jalur CD28/B7. Menunjukkan bahwa dengan
menggunakan CTLA-4-Ig (bentuk larut afinitas tinggi untuk reseptor molekul B7) secara
kompetitif mengikat molekul B7, CTLA-4-Ig memblokir sinyal CD28 ke sel T, sehingga
membatasi aktivasi sel T alloreactive. Cara lain yang digunakan untuk mengganggu
aktivasi sel T yaitu melalui blokade dari jalur CD40/CD40L. Namun, antibodi antiCD40L sebagai monoterapi belum berhasil dalam mendorong toleransi allograft (Jones,
2000).
Studi yang dilakukan oleh Waldmann dan rekan kerjanya menunjukkan
bahwa untuk menginduksi toleransi menggunakan terapi antibodi anti-CD40L tidaklah
cukup. Allografts sangat imunogenik, seperti yang ada hati dan kulit, sehingga
memerlukan terapi tolerogenik yang kuat. Di antaranya, kombinasi blokade molekul kostimulator dengan obat imunosupresif (rapamycin dengan antibodi anti-CD40L dan
CTLA-4-Ig) telah terbukti menghasilkan penerimaan graft jangka panjang (Honey,1999).
CD40/CD40L juga menjadi pusat pengembangan pelindung kekebalan antitumor
dan kanker. Imunoterapi berbasis CD40 pada kanker sangat penting untuk pengembangan
pelindung imunitas antitumor dan CD40 bisa menjadi target terkait kanker pada terapi
berbasis antibodi. Singkatnya, aktivasi CD40 dapat menginduksi fungsi berbagai jalur,
termasuk pro-apoptosis dan protein anti-apoptosis. Efek terapi CD40 mengaktivasi

sistem kekebalan tubuh dan sitotoksisitas tumor, dalam tujuan membangun efek antitumor. Selain itu, aktivasi DC yang optimal tergantung pada pemicu yang sinergis yaitu
ligan TLR dan agonis CD40 sehingga diperoleh sel T anti-tumor (efek terapeutik)
(Elgueta, 2009).
SIMPULAN
Molekul ko-stimulator CD40 berperan dalam mengaktivasi kekebalan dan
imunosupresi. Saat terjadi infeksi patogen, molekul ko-stimulator ini mengaktifkan
respon inflamasi, namun pada keadaan normal CD40 akan mempertahankan kekebalan
dengan mengatur sel Treg yang berperan sebagai imunosupresi. Pemahaman terhadap
sinyal CD40/CD40L juga dapat digunakan untuk merumuskan strategi pengobatan
berbasis imunoterapi misalnya penyakit yang disebabkan oleh autoimun/hipersensitifitas
seperti atherosklerosis dan rhematoid arthristis, penemuan terbaru menyebutkan bahwa
CD40/CD40L juga menjadi pusat pengembangan pelindung kekebalan antitumor dan
kanker.

DAFTAR PUSTAKA
Banchereau, J. et al. 1994.The CD40 antigen and its ligand. Annual Review Immunol.
12:881-926.
Baratawidjaja, Karnen Garna, Iris, Rengganis. 2014. Imunologi Dasar. Jakarta: FKUI.
Bruemmer, D. et al. 2001. Expression of CD40 in vascular smooth muscle cells and
macrophages is associated with early development of human atherosclerotic
lesions. Am. J. Cardiol. 87:2127.
Elgueta, Raul. et al. 2009. Molecular mechanism and function of CD40CD40L
engagement in the immune system. Immunological Reviews. Vol. 229: 152172.
Florido, M. et al. (2004) CD40 is required for the optimal induction of protective
immunity to Mycobacterium avium. Immunology. 111: 323-327.
Honey K, Cobbold SP, Waldmann H. 1999. CD40 ligand blockade induces CD4+ T cell
tolerance and linked suppression. J Immunol. 163:48054810.
Jones ND, et al. 2000. CD40-CD40 ligand independent activation of CD8+ T cells can
trigger allograft rejection. J Immunol. 165:11111118.
Kooten, Cees van. et al. 1994. B cells regulate expression of CD40 ligand on activated T
cells by lowering the mRNA level and through the release of soluble CD40. Eur.
J. Immunol. 24: 787-792.
Mathur, R.K. et al. 2004. Reciprocal CD40 signals through p38MAPK and ERK-1/2
induce counteracting immune responses. National Medicine. 10:540544.
Mathur, Ram K, Amit Awasthi, Bhaskar Saha. 2006. The conundrum of CD40 function:
host protection or disease promotion?. TRENS in Parasitology. Vol.22. No.3: 118122.
Quezada SA, et al. 2004. CD40/CD154 interactions at the interface of tolerance and
immunity. Annu Rev Immunol. 22:307328.
Vanham, G. et al. (1999) Decreased CD40 ligand induction in CD4 T cells and
dysregulated IL-12 production during HIV infection. J. Immunol. 117:335342.
Yu, Haixiang. et al. 2013. Identification of a novel CD40 ligand for targeted imaging of
inflammatory plaques by phage display. The FASEB Journal. Vol.27:4136-4146.