Anda di halaman 1dari 11

HSC 2013 BLOK B.

2 WEEK 1
ada di belakang).

PHARMACOLOGY OF
ANTICONVULSANT DRUGS
Dr. dr. Eti Nurwening S, M.Kes
Materi: Siska | Editor: Ria

Secara umum, bangkitan dibagi menjadi bangkitan parsial


dan bangkitan umum. Bangkitan parsial berupa eksitasi
neuron berlebih di sebagian otak (biasanya ini berarti
sebagian korteks cerebri), sedangkan bangkitan umum
berupa eksitasi neuron berlebih di seluruh otak (seluruh
korteks cerebri).

Dalam lecture ini kita akan membahas obat-obat


antikonvulsan, alias anti-kejang. Materinya memang sangat
banyak karena banyaknya jenis-jenis obat antikonvulsan,
tapi kita coba bahas satu per satu. Jangan sampai kalian
kejang waktu membacanya yaa, cukup aku sajalah yang
kejang waktu menulisnya :) Semangat!

Bagaimana eksitasi neuron dapat terjadi pada seluruh


korteks cerebri dalam bangkitan umum?
Eksitasi umum ini terjadi dengan bantuan thalamus.
Thalamus berhubungan dengan seluruh bagian korteks
cerebri sehingga dia juga bisa mengeksitasi seluruh bagian
korteks cerebri. Saat terjadi bangkitan umum, sebenarnya
thalamus dan korteks cerebri akan saling mengeksitasi
(eksitasi korteks " eksitasi thalamus " eksitasi korteks "
dst)
Perhatikan bahwa keterlibatan thalamus ini hanya ada pada
bangkitan umum saja, tidak ada di bangkitan parsial.

A. PROLOG: EPILEPSI
Ngulang dikit tentang epilepsi:
Epilepsi adalah suatu penyakit otak kronis dengan etiologi
yang beragam dan dicirikan oleh episode paroksismal
eksitasi berlebih neuron-neuron otak. Intinya, ada eksitasi
berlebih pada neuron-neuron otak.
Obat anti-epilepsi diberikan untuk mencegah terjadinya
bangkitan (seizure) sehingga harus diberikan secara kronis.
Terapi antikonvulsan akut hanya diperlukan saat terjadi
status epilepticus. Masih ingat kan definisinya status
epilepticus? Bisa bangkitan yang berlangsung lebih dari 30
menit atau bangkitan berulang tanpa sempat sadar di
antaranya. Pada kondisi status epilepticus, biasanya
digunakan diazepam intravena atau per rektal.

THALAMUS & BANGKITAN ABSENCE


Nah, cerita dikit nih tentang thalamus dan bangkitan
absence...
Thalamus memang biasanya terlibat dalam semua bangkitan
umum, tetapi dia berperan cukup spesial di bangkitan
absence. Secara fisiologis, membran potensial thalamus
akan berosilasi (naik turun secara periodik) oleh karena
sejenis kanal ion Ca2+ khusus. Aliran ion Ca2+ yang
menyebabkan naik turunnya membran potensial ini disebut
T current.

Tujuan pengobatan epilepsi dengan antikonvulsan adalah


tidak adanya bangkitan, tidak adanya efek samping, dan
kualitas hidup optimal.

Kalau T current ini terlalu besar, eksitasi otak juga berlebih


sehingga dapat terjadi bangkitan jenis absence. Makanya,
nanti di bagian pembahasan, obat untuk bangkitan absence
terfokus pada inhibisi T current ini.

KLASIFIKASI
Review cepet aja tentang klasifikasi bangkitan epileptik,
nanti yang lengkap bisa dibaca di HSC Epileptic and NonEpileptic Seizures yaa.. Berikut ini deskripsi singkat
klasifikasi jenis bangkitan beserta obat-obatnya (nanti
gambar yang lebih menyenangkan untuk pemilihan obatnya

Nah, di lecture Epileptic & Non-Epileptic Seizure kan

1`

NEURO-MUSCULOSKELETAL PROBLEMS
sempet disebut kalo di absence seizure itu ada siklus spike
& wave dengan frekuensi 3 kali per detik. Ternyata, pola
spike & wave ini mengikuti osilasi yang disebabkan T
current itu tadi.
Waktu spike

Antikonvulsan perifer mempengaruhi proses transmisi


neuromuskuler dan electromechanical coupling (coupling
antara depolarisasi otot dan kontraksi otot).
Antikonvulsan sentral mempengaruhi eksitabilitas
neuron-neuron sistem saraf pusat.
Catatan: Jika ada yang menyebutkan obat antikonvulsan,
biasanya yang mereka maksud adalah obat antikonvulsan
yang bekerja secara sentral.

# Membran potensial thalamus baru naik


# Thalamus mengirim impuls-impuls listrik ke seluruh
cortex cerebri
Waktu wave

Selain obat-obat yang bekerja secara perifer dan


sentral, ada juga obat-obat yang bekerja di antara
sentral dan perifer, yaitu obat-obat yang mempengaruhi
transmisi sinyal di cornu anterior medulla spinalis.

# Membran potensial thalamus kembali turun


# Pengiriman ke cortex cerebri berhenti, bisa jadi cortex
cerebri berganti mengirimkan impuls ke thalamus
Pahami klasifikasi ini baik-baik karena antikonvulsan yang
dipilih disesuaikan dengan jenis bangkitan yang dialami
pasien.

Obat-obat yang bekerja di sini biasanya mempengaruhi


modulasi inhibitori pada LMN (motoneuron yang akan
mempersarafi otot skelet). Normalnya memang ada neuron
(baik inhibitorik maupun eksitatorik) yang bersinaps pada
LMN.

TREATMENT
Cara pendekatan umum dalam treatment epilepsi:
# Identifikasi tujuan, assessment jenis dan frekuensi
bangkitan, pengembangan rencana perawatan, dan
evaluasi follow-up. Assessment jenis dan frekuensi
bangkitan sangat penting ya, ini akan mempengaruhi
jenis obat antikonvulsan yang akan digunakan.
# AED (Anti Epilepsy Drugs) awal yang sesuai "
sesuaikan dengan hasil assessment awal
# Buat rencana berdasarkan karakteristik pasien.
Karakteristik pasien seperti usia, kondisi medis,
kepatuhan untuk mengikuti regimen yang diresepkan,
dan tanggungan asuransi juga perlu dieksplorasi karena
karakteristik-karakteristik ini dapat mempengaruhi
pilihan AED atau membantu menjelaskan tidak adanya
respon atau efek samping yang tidak terduga.
# Jika diputuskan untuk memulai terapi AED, lebih baik
menggunakan monoterapi (sebisa mungkin gunakan 1
jenis obat anti epilepsi saja).
# Setelah penentuan rencana perawatan, buat resep
untuk AED spesifik, biasanya juga mencakup jadwal
titrasi dosis (dosis juga harus diukur dan disesuaikan
lagi selama pemberian obat). Edukasi pasien dan
pemahaman pasien akan rencana ini sangatlah penting.
# AED yang awalnya digunakan untuk mengontrol
bangkitan tidak harus diberikan seumur hidup.
Polifarmasi dapat dikurangi dan beberapa pasien dapat
berhenti meminum AED.
# Pemilihan dan optimalisasi terapi AED tidak hanya
membutuhkan pemahaman mekanisme kerja obat dan
spectrum aktivitas klinis obat tersebut, tetapi juga
membutuhkan pemahaman variabilitas
farmakokinetik (bisa saja penyerapan atau
metabolisme obat berbeda-beda kecepatannya untuk
setiap orang) dan pola efek samping terkait obat
tersebut.

Obat yang bekerja di sini bisa berperan sebagai:


# Myotonolitik " menghilangkan tonus otot. Contoh
obat:
Benzodiazepine
Meningkatkan efek ikatan GABA dengan
reseptornya (benzodiazepine sendiri akan berikatan
dengan reseptor GABA).
Benzodiazepine juga menghasilkan efek ini di
pusat, sehingga dia bekerja secara sentral dan
perifer. Efek ini akan dijelaskan lebih lanjut nanti.
Baclofen
Agonis pada reseptor GABA " meningkatkan efek
inhibitorik pada motoneuron
# Konvulsan " menyebabkan kejang (kontraksi otot),
contoh obat:
Toksin tetanus
Menghambat pelepasan neurotransmitter glycine
dari interneuron inhibitorik " mencegah inhibisi
kontraksi otot
Strychnine
Antagonis reseptor glycine pada LMN sehingga
glycine dari interneuron inhibitorik tidak bisa
menginhibisi motoneuron.

B. PENDAHULUAN
Perkenalan dulu HSC kali ini akan membagi jenis obat
antikonvulsan menjadi dua jenis: obat yang bekerja secara
perifer dan obat yang bekerja secara sentral. Selain
kedua jenis tersebut, ada juga jenis obat antikonvulsan yang
agak galau, yaitu bekerja di antara sentral dan perifer.

HSC 2013 BLOK B.2 WEEK 1


Proses ini dapat dihambat di beberapa tempat.

PELEPASAN ACH DARI MOTONEURON


Diinhibisi botulinum toxin dan Mg2+

PENGIKATAN ACH PADA RESEPTOR NIKOTINIK DI


MOTOR END PLATE
Diinhibisi oleh obat-obat muscle relaxant, seperti
keluarga curare. Curare ini termasuk non-depolarizing
muscle relaxant karena otot dicegah dari mengalami
depolarisasi.
Curare bekerja dengan memblock reseptor nikotinik motor
end plate, sehingga ACh harus berkompetisi dengan curare
untuk berikatan dengan reseptor nikotinik. Curare dahulu
digunakan untuk berburu karena dapat berefek luas pada
semua otot skelet, termasuk yang berperan dalam
pernapasan.
Ada beberapa obat yang termasuk dalam keluarga curare,
seperti pancuronium, alcuronium, rocuronium, gallamine,
mivacurium, atracurium.
Antidotum untuk keracunan curare adalah inhibitor enzim
asetilkolinesterase (AChE), seperti neostigmine,
physostigmine, dll. Dengan dihambatnya AChE, diharapkan
konsentrasi ACh di motor end plate lebih tinggi sehingga
ACh bisa menang dalam kompetisi berikatan dengan
reseptor nikotinik (semakin banyak ACh, kemungkinan
reseptor nikotinik berikatan dengan ACh semakin besar)

C. ANTIKONVULSAN PERIFER
Obat-obat ini jarang digunakan karena efeknya hanya
mencegah kontraksi otot skelet sehingga tidak mengatasi
masalah utama pada bangkitan (eksitasi neuron otak yang
berlebihan) dan menyebabkan kelemahan otot skelet.

PELEPASAN CA2+ DARI RETIKULUM SARKOPLASMIK


Diinhibisi oleh dantrolene (obat ini belum ada di Indonesia)

Masih ingat kan ya proses transmisi neuromuskuler normal


dan electromechanical coupling?
Secara singkat: depolarisasi motoneuron " pelepasan ACh
(asetilkolin) dari motoneuron " ACh berikatan dengan
reseptor nikotinik pada motor end-plate " depolarisasi otot
skelet, yang ditransmisikan ke seluruh otot skelet melalui
tubulus T " pelepasan Ca2+ dari retikulum sarkoplasmik "
Ca2+ intraseluler naik " kontraksi otot skelet

3`

NEURO-MUSCULOSKELETAL PROBLEMS
D. ANTIKONVULSAN SENTRAL

Obat-obat jenis ini akan berikatan dengan voltage-gated


Na+ channel sehingga kanal tersebut tidak bisa pulih
dari kondisi tertutup/terinaktivasi (karena gerbang
inaktivasinya tertutup lebih lama). Selama kondisi ini,
kanal ion tersebut tidak dapat merespon sehingga tidak
bisa menyebabkan potensial aksi, bisa dikatakan masa
refrakter neuron memanjang.

Nah, sekarang kita bahas obat-obat yang bekerja secara


sentral itu tadi ya.. Untuk ke depannya, jika aku
menyebutkan obat antikonvulsan, maksudku adalah obat
antikonvulsan yang bekerja secara sentral. Prinsip-prinsip
dulu yaa..
Antikonvulsan adalah obat yang digunakan untuk
mengontrol bangkitan (seizure) pada pasien epilepsi atau
bangkitan lain. Antikonvulsan dapat diklasifikasi dengan
beberapa cara, salah satunya berdasarkan struktur kimianya
(lihat di tabel berikut):

Dengan efek perlamaan masa refrakter ini, neuron tidak


dapat dieksitasi dengan frekuensi tinggi (saat eksitasi
berikutnya datang, neuron masih dalam masa refrakter
sehingga tidak bisa merespon). Hal ini dapat mengatasi
masalah adanya eksitasi berlebih di neuron-neuron otak
waktu bangkitan epilepsi.

Kelompok Besar
Hydantoin

Contoh obat
Phenytoin,
mephenytoin
Succimide
Ethosuximide,
methosuccimide
Benzodiazepine
Clonazepam,
clorazepate, diazepam
Kelompok obat yang tidak termasuk kelompok
besar di atas
Iminostilbene
Carbamazepine
Asam
karboksilat Asam valproat
dengan
rantai
bercabang
Phenyltriazine
Lamotrigine
Analog siklik GABA
Gabapentin
Monosakarida
yang Topiramate
disubstitusi sulfamat
Derivat asam nipekotik Tiagabine
Derivat pyrrolidine
Levetiracetam

Ada banyak obat-obat antikonvulsan yang bekerja


dengan mekanisme ini, seperti carbamazepine,
phenytoin, topiramat, lamotrigine, valproat, dan
zonisamide. Ingat ya, satu obat tidak selalu bekerja
hanya melalui 1 mekanisme.

Intervensi dengan obat antikonvulsan sebenarnya bertujuan


menstabilkan potensial istirahat dan menurunkan
eksitabilitas neuron " sehingga kemungkinan eksitasi
neuron (yang dapat menyebabkan bangkitan) dapat
diturunkan.

2. Mekanisme kedua: Meningkatkan inhibisi sinaptik


yang dimediasi GABA
Inhibisi sinaptik dilakukan dengan cara-cara sebagai
berikut (aku sebutin langsung nama obatnya ya):
# Benzodiazepin & barbiturat " berikatan dengan
reseptor GABA sehingga meningkatkan efek ikatan
GABA dengan reseptornya.
Misal ikatan 1 molekul GABA dengan reseptornya
menghasilkan efek inhibisi sebesar 5 satuan.
Dengan adanya benzodiazepin atau barbiturat,
ikatan 1 molekul GABA dapat menghasilkan efek
10 satuan.

Mekanisme kerja obat antikonvulsan dapat dibagi secara


umum menjadi 3, dua mekanisme lebih berperan dalam
bangkitan parsial dan umum tonik-klonik sedangkan
mekanisme terakhir lebih berperan dalam bangkitan
absence. Ketiga mekanisme ini akan sering diulang-ulang
dalam HSC ini, jadi tolong diingat sebagai mekanisme
pertama, kedua, dan ketiga.

(Mau tahu lebih lengkapnya? Nanti di bagian


Mekanisme Aksi Benzodiazepine yaa, ini baru
prinsip umumnya aja)
# Tiagabine " menginhibisi reuptake GABA oleh
neuron presinaptik.
Seharusnya GABA diserap lagi oleh neuron
presinaptik setelah selesai menjalankan aksinya.
Dengan menghambat reuptake ini, GABA tetap
tertinggal di synaptic cleft dan dapat tetap berikatan
dengan reseptor GABA neuron postsinaptik.
# Vigabatrin " menginhibisi enzim GABAtransaminase, enzim yang seharusnya mendegradasi
GABA.
# Gabapentin " memudahkan pengambilan
glutamat (precursor GABA) oleh neuron
presinaptik.

OBAT BANGKITAN PARSIAL DAN UMUM TONIK-


KLONIK
Ada 2 mekanisme yang dapat berperan dalam bangkitan
jenis ini:
1. Mekanisme pertama: Mencegah pulihnya voltagegated Na+ channel
Dalam proses pembentukan potensial aksi, gerbang
aktivasi voltage-gated Na+ channel akan teraktivasi dan
membuka sehingga Na+ dapat masuk dan
mendepolarisasi neuron. Setelah mencapai voltase
tertentu, gerbang inaktivasinya akan menutup. Kanal ini
akan berada dalam posisi tertutup sampai gerbang
inaktivasinya membuka lagi.

HSC 2013 BLOK B.2 WEEK 1


Jika konsentrasi prekursornya lebih tinggi, produksi
GABA oleh neuron presinaptik juga akan
meningkat.
# Progabide " beraksi sebagai GABA-mimetik (dia
berpura-pura menjadi GABA dan mengaktivasi
reseptor GABA)

(Jangan pusing dulu membacanya Dilihat dulu, pelanpelan.. Diminum dulu diazepamnya..)
Di gambar tersebut ada beberapa mekanisme yang sudah
dibahas, seperti:
# Enhanced inactivation " melalui voltage-gated Na+
channel (mekanisme pertama)
# Gabamimetics " di sini yang dimaksud bukan hanya
agonis GABA langsung, tetapi semua obat yang
meningkatkan inhibisi terkait GABA (mekanisme
kedua)
# T-type calcium channel blocker " melalui inhibisi
kanal ion Ca2+ di thalamus (mekanisme ketiga)
Selain yang sudah kita bahas tadi, ada beberapa efek lain di
gambar tersebut:
# Inhibisi pelepasan glutamat
Sebenarnya efek ini dimediasi oleh mekanisme pertama
(pencegahan pulihnya voltage-gated Na+ channel).
Dengan inhibisi voltage-gated Na+ channel, neuron
akan lebih susah terdepolarisasi sehingga neuron juga
lebih sedikit mengeluarkan neurotransmitter glutamate.

OBAT BANGKITAN ABSENCE

Efek ini terjadi pada phenytoin, lamotrigine, dan


Phenobarbital.
# Antagonis reseptor NMDA
Efek akhir obat jenis ini sebenarnya hampir sama
dengan efek akhir mekanisme pertama.

Mekanisme Ketiga: Menghambat aktivasi voltage-gated


Ca2+ channel pada thalamus
" sehingga menghambat arus T. Kanal tersebut kadang
juga disebut T-type calcium channel.
Dengan menghambat arus T, tidak akan terjadi osilasi
berlebih pada thalamus " bangkitan absence bisa
dihentikan.

Setelah berikatan dengan glutamate, reseptor NMDA


akan menghasilkan influks ion Na+ dan Ca2+ yang akan
mendepolarisasi neuron.

Secara umum, mekanisme kerja obat antikonvulsan


memang dibagi menjadi 3 kelompok besar itu. Nah, selain
ketiga mekanisme tersebut, ternyata ada juga beberapa efek
lain obat antikonvulsan. Coba kita lihat bersama gambar
berikut ini:

Dengan inhibisi reseptor ini, influks Na+ dan Ca2+


dapat dicegah sehingga neuron tidak terdepolarisasi dan
tidak tereksitasi.

5`

NEURO-MUSCULOSKELETAL PROBLEMS
PEMILIHAN OBAT BERDASARKAN TIPE KONVULSI

Kebanyakan obat antikonvulsan dimetabolisme oleh hepar


sehingga adanya obat antikonvulsan dapat menurunkan
metabolisme obat lain yang dimetabolisme oleh enzim
hepar yang sama. Hal ini biasanya berarti adanya interaksi
antar obat antiseizure.

Tadi kita sudah membahas mekanisme kerja antikonvulsan


secara umum. Sekarang, ini ada gambar pemilihan obat
antikonvulsan berdasarkan tipe bangkitan epilepsi yang
diderita pasien:

Beberapa obat antikonvulsan juga dapat menginduksi enzim


hepar sehingga meningkatkan metabolisme oleh enzim
hepar. Misal, penggunaan phenytoin dapat berujung pada
gagalnya KB.
Kenapa?
Obat-obat kontraseptif oral dimetabolisme oleh enzim yang
diinduksi oleh phenytoin. Akibatnya phenytoin
mempercepat degradasi obat kontraseptif sehingga
kadarnya tidak mencapai kadar teraupetik.

E. SIFAT OBAT-OBAT ANTIKONVULSAN


Yak, sekarang kita akan membahas daftar panjang sifat-sifat
obat antikonvulsan satu per satu..

BENZODIAZEPINE
Penggunaan utama benzodiazepine adalah sebagai obat
sedative dan anticemas, tetapi benzodiazepine juga
memiliki efek antiseizure yang luas.

Perhatikan bahwa:
# Obat-obat first & second choice di bangkitan parsial
(focal seizure) kebanyakan bekerja pada kanal ion Na+
(mekanisme pertama)
# Obat-obat di bangkitan umum biasanya bekerja pada
kanal ion Na+ (mekanisme pertama) dan atau ion
Ca2+ (mekanisme ketiga)
# Obat yang dipakai pada bangkitan umum absence harus
bekerja pada kanal ion Ca2+ (mekanisme ketiga) "
untuk inhibisi T current di thalamus
# Obat-obat yang berpengaruh pada inhibisi GABA
(mekanisme kedua), bisa digunakan pada bangkitan
umum (kecuali jenis absence) maupun parsial.
Contoh: Phenobarbital, primidone, benzodiazepine

Meskipun semua benzodiazepine menghasilkan efek yang


hampir sama secara kualitatif (sama-sama antikejang),
perbedaan kuantitatif dalam spectrum farmakodinamik dan
karakteristik farmakokinetik menyebabkan adanya pola
pemakaian klinis yang berbeda untuk tiap jenis
benzodiazepine.
Clonazepam dan clorazepate telah diakui di Amerika
Serikat untuk pengobatan jangka panjang jenis-jenis
bangkitan tertentu.
Diazepam dan lorazepam berperan cukup jelas dalam
manajemen status epilepticus.

Namun karena bermacam-macam efek samping yang


ditimbulkannya, mereka hanya dipakai sebagai third
choice atau saat ada kondisi darurat (misal pemakaian
diazepam pada status epilepticus)

MEKANISME AKSI
Sejumlah mekanisme aksi berbeda dianggap berkontribusi
pada efek sedative-hipnotik, relaksan otot, anxiolytic
(penghilang kecemasan), dan efek antikonvulsan
benzodiazepine. Beberapa subunit spesifik GABAA
diketahui berperan dalam beberapa efek farmakologis
benzodiazepin.

EFEK ANTIKONVULSAN PADA ENZIM-ENZIM HEPAR


Tambahan mengenai efek antikonvulsan pada enzim-enzim
hepar

Aksi antiseizure benzodiazepine terutama merupakan hasil


kemampuan benzodiazepine untuk memfasilitasi inhibisi
sinaptik yang dimediasi GABA (mekanisme kedua).
Pada konsentrasi teraupetik, benzodiazepine berikatan
dengan reseptor GABA. Ketika berikatan dengan GABA,
reseptor GABAA menghasilkan aliran masuk ion Cl- yang
akan membuat kondisi sel menjadi lebih negatif
(hiperpolarisasi atau inhibisi, karena neuron menjadi lebih
susah didepolarisasi).
Benzodiazepin akan meningkatkan frekuensi, bukan lama,
membukanya kanal ion Cl- ini (kanal-kanal tersebut lebih
sering membuka, tapi waktu lamanya kanal membuka tetap)

HSC 2013 BLOK B.2 WEEK 1


TOKSISITAS
SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK
Absorpsi benzodiazepine secara oral cukup baik.
Konsentrasi puncak dalam plasma biasanya tercapai dalam
waktu 1-4 jam.

# Rasa kantuk dan lethargi


Efek samping utama terapi oral clonazepam
Terjadi pada 50% pasien di awal pengobatan,
tetapi pemberian yang berkepanjangan biasanya
akan mengembangkan toleransi tubuh pasien.
# Penurunan koordinasi otot dan ataxia
Lebih jarang terjadi
Biasanya gejala ini dapat diminimalisir dengan
penurunan dosis atau laju peningkatan dosis, tetapi
kadang gejala-gejala ini mengharuskan penghentian
obat.
# Hipotonia, dysarthria (ketidakjelasan mengucapkan
kata-kata), dan rasa pusing.
# Gangguan perilaku, seperti agresi, hiperaktivitas,
iritabilitas, kesulitan berkonsentrasi " dapat sangat
mengganggu, terutama pada anak-anak
# Anorexia dan hiperphagia dapat terjadi
# Peningkatan sekresi salivary dan bronchial " dapat
menyebabkan masalah pada anak-anak (misal gangguan
saluran napas)
# Pasien dapat mengalami eksaserbasi bangkitan dan
mungkin terjadi status epilepticus jika penggunaan
benzodiazepine dihentikan secara tiba-tiba.
# Depresi kardiovaskuler dan respiratori " dapat terjadi
setelah pemberian intravena diazepam, clonazepam,
atau lorazepam, terutama jika obat antiseizure atau
depresan sentral telah diberikan sebelumnya.

Setelah pemberian intravena, benzodiazepine akan


teredistribusi selayaknya agen yang sangat larut lemak "
benzodiazepine akan berpindah dan terakumulasi di
jaringan kaya lemak hingga kadarnya di plasma mencapai
kesetimbangan dengan kadarnya di jaringan. Efek CNS
(Central Nervous System) terjadi dengan cepat, tetapi efek
ini juga hilang dengan cepat karena redistribusinya (ke
jaringan kaya lemak) yang cepat.
Misal waktu awal pemberian intravena, konsentrasi di
plasma langsung naik, termasuk ke darah yang
memvaskularisasi otak. Efek antikonvulsan diazepam pun
langsung muncul. Walaupun begitu, diazepam dengan cepat
menyebar ke jaringan sehingga kadarnya dalam plasma
kembali menurun dan efeknya hilang (walaupun kadar di
jaringan otak juga naik, kenaikannya tidak cukup banyak
karena diazepam harus dibagi dengan seluruh tubuh).
Diazepam teredistribusi dengan cepat (waktu paruh
redistribusinya sekitar 1 jam). Sifat inilah yang menjelaskan
kenapa diazepam dipakai untuk penanganan akut status
epilepticus. Efeknya tercapai dengan cepat, tetapi hilang
dengan cepat juga.

PENGGUNAAN DALAM STATUS EPILEPTICUS

Kuat pengikatan benzodiazepine oleh protein plasma


berkorelasi dengan kelarutan dalam lemak, berkisar dari
99% untuk diazepam hingga 85% untuk clonazepam

Biasanya dengan pemberian intravena, yang sering dipakai


adalah diazepam intravena, sebanyak 10-20 mg yang
diberikan selama waktu 3-6 menit. Ingat bahwa dapat
terjadi depresi kardiovaskuler dan respiratori sehingga

7`

NEURO-MUSCULOSKELETAL PROBLEMS
pasien yang diberi benzodiazepine intravena harus diawasi
tanda vitalnya.

SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK
# Untuk pemberian oral, kadar plasma maksimum dicapai
dalam 8-12 jam.
# Didistribusikan dengan cepat ke semua jaringan dan
cairan dengan konsentrasi tinggi di otak, hepar, dan
ginjal.
# Kelarutan dalam lemak juga berperan dalam distribusi
# Pengikatan oleh protein plasma sekitar 20% - 45%.
# Didetoksifikasi (dimetabolisme) di hepar oleh sistem
enzim mikrosomal

Tambahan: (Ini tambahan aja berhubung dia ada di slide)


Agonis Baru (Novel) Reseptor Benzodiazepine: Zolpidem
and Zalephon
Ada beberapa obat hipnotik (menyebabkan tidur) yang
secara struktur tidak mirip benzodiazepin tetapi
menghasilkan efek teraupetik dengan menjadi agonis pada
tempat yang sama seperti benzodiazepin (pada reseptor
GABAA). Contoh-contoh obat jenis ini adalah zolpicone
(tidak tersedia di Amerika Serikat), zolpidem (nama
dagang: AMBIENT), zaleplon (nama dagang: SONATA),
and indiplon (masih dinilai oleh FDA, Food & Drug
Administration).

KONTRAINDIKASI
#
#
#
#
#
#

PHENOBARBITAL
Phenobarbital tergolong dalam barbiturate..
PENGGUNAAN

Hipersensitivitas terhadap barbiturate


Riwayat adiksi pada obat sedative/hipnotik
Riwayat porfiria
Gangguan hepar berat
Penyakit respiratori dengan dyspnea
Pasien dengan nephritis

CARA PEMBERIAN

# Pengobatan jangka pendek insomnia


# Pengobatan jangka panjang bangkitan parsial dan tonikklonik umum
# Kontrol kejang akut darurat
# Sedasi preanestetik
# Pengobatan kejang febril pada anak-anak
# Pengobatan dan pencegahan hiperbilirubinemia pada
neonates
# Manajemen cholestasis kronis

# Pemberian oral
Tablet bisa digerus dan dicampur cairan atau makanan.
# Pemberian IM
Suntikkan secara dalam ke dalam otot besar. Jangan
melebihi dosis maksimum IM 500 mg atau volume
maksimum 5 mL (berapapun konsentrasinya).
# Pemberian IV
Suntikkan ke dalam vena besar
Kecepatan pemberian IV maksimum adalah
60mg/menit. Jika kecepatannya melebihi kecepatan
ini; depresi pernapasan, apnea, dan hipotensi dapat
terjadi.
Hindari injeksi intra-arterial secara tidak sengaja;

MEKANISME AKSI
Barbiturat bekerja dengan meningkatkan inhibisi sinaptik
yang dimediasi GABA (mekanisme kedua)

HSC 2013 BLOK B.2 WEEK 1


hal ini dapat berakibat spasme arterial, trombosis,
dan gangren.

Steady state (konsentrasi yang tetap dalam darah


walaupun obat hanya diminum beberapa kali dalam
sehari) tercapai dalam sekitar 4 hari.
# 15% to 41% topiramat terikat pada protein plasma.
# Ekskresi " dipengaruhi:
Gangguan fungsi ginjal
Gangguan fungsi hepar
Usia " Pasien pediatri mempunyai clearance 50%
lebih tinggi dari orang dewasa. Akibatnya,
konsentrasi plasma anak-anak bisa lebih rendah
daripada konsentrasi plasma dewasa untuk dosis
yang sama (dalam mg/kg).

DOSIS
# Insomnia Dewasa
PO / IM / IV " 100-320 mg.
# Sedasi Dewasa
PO 30-120 mg/hari dalam 2-3 pemberian
# Epilepsi Dewasa
PO 60-250 mg/hari
# Kejang Dewasa
IV 100-320 mg.
Ulang jika diperlukan (maksimum, 600 mg per 24 h).
# Status Epilepticus
Dewasa
IV 10-20 mg/kg. Ulang jika diperlukan.
Anak-anak
IV 15-20 mg/kg selama 10-15 menit
# Sedasi Preoperatif Anak-anak
PO / IM / IV 1-3 mg/kg.
# Antikonvulsan Anak-anak
IM / IV 4-6 mg/kg/hari selama 10hari, kemudian
sesuaikan dengan kadar dalam darah
Alternatifnya adalah menggunakan IM / IV 1015mg/kg/hari untuk mencapai kadar teraupetik
dengan lebih cepat.

DOSIS DAN PEMBERIAN


# Epilepsi, terapi adjunctive
Dewasa (17 tahun), PO:
o 200-400 mg/hari dalam 2 pemberian untuk
bangkitan parsial
o 400 mg/hari dalam 2 pemberian untuk
bangkitan umum tonik-klonik primer
Mulai terapi pada 25-50 mg/hari dan titrasi hingga
mencapai dosis efektif dengan peningkatan 25-50
mg per minggu (misal minggu ke-1 dosis 50
mg/hari, minggu ke-2 dosis dinaikkan menjadi 75
mg/hari). Dosis di atas 400 mg tidak meningkatkan
respon
Anak-anak (2-16 tahun)
o PO 5-9mg/kg/hari dalam 2 pemberian.

TOPIRAMAT
INDIKASI PENGGUNAAN
# Monoterapi awal untuk bangkitan tonik-klonik (baik
primer maupun sekunder terhadap bangkitan parsial)
# Terapi adjunctive pada bangkitan tonik-klonik (baik
primer maupun sekunder terhadap bangkitan parsial)
dan bangkitan yang terkait sindrom Lennox-Gastaut,
# Profilaksis sakit kepala migraine

Mulai terapi pada 25 mg (berdasarkan kisaran 1-3


mg/kg/hari) setiap malam untuk minggu pertama
dan titrasi hingga mencapai dosis efektif dengan
peningkatan 1-3mg/kg/hari dalam 2 pemberian.

PENGGUNAAN LAIN

# Epilepsi, monoterapi
Dewasa dan anak-anak >10 tahun
PO 400 mg/hari dalam 2 kali pemberian.
Mulai terapi pada 50 mg/hari dan titrasi hingga
mencapai dosis efektif dengan peningkatan 25-50
mg per minggu.
# Migraine
(Dewasa) PO 50 mg pagi dan sore. Dosis dan laju titrasi
ditentukan hasil klinis, tetapi laju titrasi yang
direkomendasi adalah:
Week 1: 25 mg in the evening.
Week 2: 25 mg in the morning and evening.
Week 3: 25 mg in the morning and 50 mg in the
evening.
Week 4: 50 mg in the morning and evening.

# Terapi adjuvant untuk kelainan bipolar, ketergantungan


alcohol dan kokain, kelainan binge eating (makan
berlebihan), bulimia nervosa, sakit kepala cluster,
spasme infantil, kehilangan berat badan atau obesitas,
dan merokok.
MEKANISME AKSI
# Mekanisme tepatnya masih belum diketahui, tetapi
kemungkinan topiramate bekerja dengan:
Mencegah terjadinya potensial aksi secara cepat dan
berulang " mirip mekanisme pertama
Mempengaruhi kemampuan influks ion klorida "
mirip mekanisme kedua
Antagonis reseptor suatu asam amino eksitatorik

PHENYTOIN

SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK

PENGGUNAAN
Efektif terhadap semua jenis bangkitan parsial dan tonikklonik tetapi tidak efektif terhadap bangkitan absence..

# Absorpsi
Absorpsi topiramat terjadi dengan cepat.
Konsentrasi maksimal dicapai dalam 2 jam.
Bioavailabilitas sekitar 80%, tidak dipengaruhi
makanan (penyerapan tidak dipengaruhi makanan).

9`

NEURO-MUSCULOSKELETAL PROBLEMS
MEKANISME AKSI " sama dengan carbamazepine

MEKANISME AKSI
# Phenytoin bekerja dengan mencegah pulihnya voltagegated Na+ channel (mekanisme pertama)
# Pada konsentrasi teraupetik, efeknya pada kanal Na+
bersifat selektif, tanpa perubahan dalam aktivitas
spontan neuron atau respon terhadap GABA maupun
glutamat.
# Pada konsentrasi 5-10 kali konsentrasi teraupetik, selain
efeknya pada kanal Na+, phenytoin akan menurunkan
aktivitas spontan neuron dan mempengaruhi respon
neuron terhadap GABA maupun glutamat.

Oxcarbazepine juga menginduksi enzim-enzim hepar, tapi


tidak sekuat carbamazepine.
# Jika pasien yang menggunakan beberapa obat
antikonvulsan berganti dari carbamazepine menjadi
oxcarbazepine, kadar obat antikonvulsan lain (misal
phenytoin dan asam valproat) dalam darah akan
meningkat
# Warfarin tidak terpengaruh, tetapi kontrasepsi oral
terpengaruh

ETHOSUXIMIDE

TOKSISITAS

PENGGUNAAN
Agen utama pengobatan bangkitan jenis absence.

# Phenytoin tidak menyebabkan depresi CNS secara


umum (walaupun efeknya seharusnya inhibitorik
pada CNS).
# Pada dosis toksik, phenytoin justru dapat menghasilkan
tanda-tanda eksitasi berlebih. Pada kadar lethal,
phenytoin bahkan dapat menyebabkan kekakuan
decerebrate

MEKANISME AKSI
# Menginhibisi kanal ion Ca2+ thalamus sehingga
memodulasi T current (mekanisme ketiga)
# Pada konsentrasi teraupetik, ethosuximide tidak
mempunyai efek melalui mekanisme pertama maupun
kedua.

CARBAMAZEPINE

ASAM VALPROAT

PENGGUNAAN
#
#
#
#

PENGGUNAAN
Asam valproat dapat digunakan untuk semua jenis
bangkitan

Bangkitan parsial dan tonik-klonik


Neuralgia trigeminal (CN V) & glossofaringeal (CN IX)
Tabetic pain (nyeri dari tabes)
Efek carbamazepine sebenarnya mirip dengan
phenytoin, tetapi dengan beberapa perbedaan.
Contoh: carbamazepine juga dapat mengobati pasien
manic-depressive. Mekanisme untuk efek-efek ini
belum diketahui.

MEKANISME AKSI
# Asam valproat dapat mencegah pulihnya voltage-gated
Na+ channel (mekanisme pertama)
# Selain itu, asam valproat juga dapat menghambat T
current (mekanisme ketiga)
# Asam valproat tidak mempengaruhi inhibisi yang
dimediasi GABA.

MEKANISME AKSI
# Carbamazepine bekerja dengan mencegah pulihnya
voltage-gated Na+ channel (mekanisme pertama)
# Pada konsentrasi teraupetik, efeknya pada kanal Na+
bersifat selektif, tanpa perubahan dalam aktivitas
spontan neuron atau respon terhadap GABA maupun
glutamat. " (sama persis seperti phenytoin)
# Metabolit carbamazepine, yaitu 10, 11epoxycarbamazepine, juga mempunyai efek yang sama
dan kemungkinan berkontribusi pada efikasi antiseizure
carbamazepine.

GABAPENTIN
Gabapentin sebenarnya merupakan suatu molekul yang
sangat mirip secara struktur dengan GABA, tetapi ternyata
efeknya bukan sebagai peniru GABA (bukan sebagai agonis
reseptor GABA).
PENGGUNAAN
# Bangkitan jenis parsial (tetapi biasanya gabapentin
digunakan bersama dengan obat antikonvulsan lain)
# Penggunaan lain: migraine, kelainan bipolar, nyeri
kronis

OXCARBAZEPINE

MEKANISME AKSI
Gabapentin meningkatkan pelepasan GABA, kemungkinan
karena meningkatkan uptake glutamate (prekursor GABA)

Oxcarbazepine (10,11-dihydro-10-oxocarbamazepine)
adalah suatu analog keto dari carbamazepine.
Oxcarbazepine adalah prodrug (masih dalam bentuk
prekursor obat aktif) dan akan dikonversi menjadi
metabolitnya yang aktif dengan cepat.

TOKSISITAS
# Secara umum, gabapentin biasanya ditoleransi dengan
baik.
# Efek samping yang paling sering adalah somnolence,
pusing, ataxia, dan rasa lelah. Efek-efek ini biasanya
ringan dan menghilang dalam 2 minggu sejak onset
gejala pada pengobatan berkepanjangan.

Metabolitnya, suatu derivat 10-monohydroxy, akan


dideaktivasi dengan glukuronidasi dan diekskresikan oleh
ginjal.
PENGGUNAAN
# Monoterapi atau terapi adjunctive pada bangkitan
parsial pada dewasa
# Terapi adjunctive pada bangkitan parsial seizures pada
anak-anak usia 416 tahun.

10

HSC 2013 BLOK B.2 WEEK 1


# Dimetabolisme di hepar oleh enzim CYP3A. Waktu
paruhnya (normalnya sekitar 8 jam) diperpendek sekitar
2-3 jam ketika diberikan bersama obat penginduksi
enzim hepar, seperti phenobarbital, phenytoin, atau
carbamazepine.

DOSIS
# Gabapentin biasanya efektif pada dosis 9001800
mg/hari dalam 3 pemberian. Beberapa pasien mungkin
membutuhkan 3600 mg.
# Terapi biasanya dimulai pada dosis rendah (300mg
sekali sehari pada hari pertama, yang ditingkatkan
dengan peningkatan 300mg/hari tiap harinya (hari
kedua 600mg/hari) hingga dosis efektif tercapai.

TOKSISITAS
Rasa pusing, somnolence, dan tremor " ringan hingga
sedang, muncul tidak lama setelah terapi dimulai

LAMOTRIGINE
Lamotrigine awalnya dikembangkan sebagai obat antifolat,
dengan pikiran bahwa menurunkan kadar folat akan
mencegah bangkitan. Walaupun begitu, sebenarnya efek
antiseizure lamotrigine ternyata tidak berhubungan dengan
efek antifolatnya.
PENGGUNAAN
Semua jenis bangkitan sebenarnya dapat diberi lamotrigine.

KONTRAINDIKASI
Pasien dengan epilepsy jenis absence atau riwayat pola
EEG spike&wave.

MEKANISME AKSI

ZONISAMIDE

# Lamotrigine diketahui dapat mencegah pulihnya


voltage-gated Na+ channel (mekanisme pertama)
# Karena lamotrigine dapat digunakan untuk spectrum
bangkitan yang lebih luas, diduga bahwa lamotrigine
juga mempengaruhi pelepasan glutamat

Zonisamide adalah suatu derivate sulfonamide (temennya


antibiotik hehehe)

Tiagabine dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya


pola EEG spike & wave " dapat mengeksaserbasi
bangkitan absence

MEKANISME AKSI
Menghambat baik T current (melalui inhibisi kanal ion
Ca2+) maupun peletupan (firing) berulang dan terus menerus
dari neuron medulla spinalis (kemungkinan melalui
pencegahan pulihnya voltage-gated Na+ channel, dengan
cara sama seperti phenytoin dan carbamazepine)

LEVETIRACETAM
PENGGUNAAN
Bangkitan parsial dan tonik-klonik sekunder (yang berawal
dari bangkitan parsial)

F. EFEK SAMPING ANTIKONVULSAN

MEKANISME AKSI " belum diketahui

Tambahan sedikit mengenai efek samping obat-obat


antikonvulsan:

SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK

Phenobarbital, primidone,
phenytoin

# Diabsorpsi hampir sepenuhnya dengan cepat setelah


pemberian oral.
# Levetiracetam tidak terikat pada protein plasma
# 95% obat ini dan metabolitnya yang inaktif
diekskresikan dalam urin, 65%nya berada dalam bentuk
obat yang belum dimetabolisme.
# 24% obat dimetabolisme dengan hidrolisis grup
acetamide.
# Levetiracetam tidak menginduksi maupun banyak
dimetabolisme CYP atau glukuronidase sehingga tidak
berinteraksi dengan obat antiseizure lain, kontrasepsi
oral, maupun antikoagulan.

Osteomalacia " berikan


vitamin D sebagai
profilaksis
Anemia megaloblastik "
beri folat sebagai profilaksis

TIAGABINE
PENGGUNAAN
# Terapi tambahan pada bangkitan parsial refraktori, baik
dengan maupun tanpa bangkitan umum sekunder.
# Efikasinya sebagai monoterapi dalam epilepsi refraktori
atau yang baru didiagnosa belum jelas.

Asam valproat (efek


sedasinya tidak sekuat
antikonvulsan lain)

Tremor, masalah
gastrointestinal, peningkatan
berat badan, kerontokan
rambut reversible
(kerontokan akan berhenti
setelah pemakaian
dihentikan, bukan rambut
rontoknya bisa ditempelin
lagi), hepatotoksisitas

Carbamazepine

Nystagmus, ataxia, diplopia,


masalah gastrointestinal,
ruam kulit

Yak, akhirnya selesai juga Semoga bisa membantu -materi


Maaf ya HSC-nya baru diupload sekarang semangat B.2
semuanya!! -editor

MEKANISME AKSI
Menginhibisi transporter GABA, GAT-1, sehingga
menurunkan uptake GABA ke dalam neuron dan glia.
SIFAT-SIFAT FARMAKOKINETIK
# Penyerapan dari jalur oral cukup cepat
# Terikat dengan kuat pada protein plasma.

11
`