Review Article : Study of Moisture Absorption by Ranitidine Hydrochloride: Effect of

% RH, Excipients, Dosage Forms and Packing Materials

Reviewer : Lowis Yanmaniar, Bernike Delarosa Sagala
Writer : S.M. Ashraful Islam1, Md. Amir Hossain1, A.N.M. Hamidul Kabir2, Shaila Kabir3 and Md. Khalid Hossain3
1
Department of Pharmacy, The University of Asia Pacific, Dhaka-1209, Bangladesh
2
Department of Applied Chemistry & Chemical Technology, University of Dhaka, Dhaka-1000, Bangladesh
3
Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka-1000, Bangladesh

Studi stabilitas adalah prosedur yang menjamin pemeliharaan produk farmasi, kualitas
keamanan dan kemanjuran seluruh kehidupan suatu produk obat. Pada tahap perkembangan
studi stabilitas menyediakan data dasar yang berguna untuk menilai suatu formulasi yang
memadai

dalam menentukan umur simpan, system penutupan container, dan kondisis

penyimpanan untuk pengembangan produk baru. Dalam sebuah penelitian stabilitas, efek dari
variasi temperatur, waktu, kelembaban, intensitas cahaya dan tekanan uap parsial pada
produk farmasi yang diselidiki. Produk farmasi ini diikuti oleh pedoman yang dikeluarkan
oleh International Konferensi Harmonisasi (ICH), Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan
beberapa lembaga lainnya. Review ini menyajikan pentingnya pengujian stabilitas produk
farmasi khusunya dalam kelembaban. Poin penting dalam melakukan Studi stabilitas yang
kondisi penyimpanan yang berasal dari kondisi iklim yang nyata. Sebagai studi stabilitas alat
dalam cGMP, secara tidak langsung untuk atribut kualitas produk yang akan meningkatkan
reputability. Di ulasan ini MENGENAI PENGARUH KELEMBABAN terhadap mekanisme
degradasi obat dalam studi stabilitas yang dipengaruhi oleh kelembaban
1. Pendahuluan
Kadar air obat atau eksipien dikombinasikan dalam obat untuk memproduksi bentuk
sediaan akhir yaitu tablet kompres, dan atau dengan pengolahan yang melibatkan
kelembaban, yang mungkin memiliki dampak signifikan pada berbagai sifat kimia dan
fisik dari produk jadi. sifat seperti bubuk kompresibilitas, laju aliran, compactability,
degradasi obat, dan pertumbuhan mikroba mungkin akan terpengaruh. Berbagai langkahlangkah pengolahan memerlukan air untuk mencapai hasil yang diinginkan. Ini termasuk
granulasi basah, partikel atau film coating, semprot pengeringan, liofilisasi, dan kristalisasi.
Pengendalian operasi ini paling baik dilakukan ketika mekanisme yang mendasari interaksi
air dengan partikel padat diakui. Kualitas dan kepatuhan praktisi harus menyadari interaksi
efek perusak dapat berasal dari kelembaban pada produk tablet dan proses manufaktur.

Kelembaban memainkan peran negatif yang luar biasa dalam produk farmasi, terutama
untuk sediaan bentuk padat . stabilitas fisik dan kimia dari beberapa obat dipengaruhi oleh
kelembaban. Kelembaban diserap pada permukaan obat padat dan meningkatkan tingkat
dekomposisi, menyebabkan aglomerasi dan pembubaran obat. Keberadaan kelembaban
memiliki tantangan kritis terhadap stabilitas obat. Kelembaban mempercepat hidrolisis obat,
sehingga mempengaruhi stabilitas dan umur simpan dari produk akhir. Penyerapan
kelembaban berpengaruh pada umur simpan tablet yang telah dilapisi

sebelumnya.

Umumnya, pada tahap awal air memiliki kecenderungan melekat pada bahan aktif dan
eksipien untuk mengatur penyerapan air dari lingkungan dan sekitar nya. Sifat higroskopis
eksipien dan aktif bahan harus dipertimbangkan dalam merancang formulasi. Serapan air atau
desorpsi dengan obat dan eksipien tidak selalu reversibel dan apabila diserap kelembaban
tidak dapat dengan mudah dihilangkan selama pengeringan yang secara langsung
mempengaruhi stabilitas obat.
Kelembaban dapat mempengaruhi cara di mana system menerima solusi granulasi
berair tingkat penyerapan air yang berpengaruh pada kelembaban dipengaruhi oleh suhu.
Kelembaban mempengaruhi karakteristik tablet dalam proses granulasi. Data higroskopisitas
dapat membantu dalam desain tablet daerah manufaktur. Obat tidak sensitif kelembaban
harus dapat digabungkan dengan eksipien higroskopis. Bahan kemasan harus dipilih sesuai
produk kelembaban langsung mempengaruhi stabilitas obat. Sifat fisik dan penampilan tablet
juga dipengaruhi oleh pola penyerapan air. Pengaruh penyerapan air pada disintegrasi waktu
telah dilaporkan sebelumnya1. Tingkat dan luasnya penyerapan air mempengaruhi pemilihan
bahan kemasan. Hubungan antara penyerapan air dengan profil disolusi kondisi kemasan
yang berbeda tercatat sebelumnya2.
Ranitidin banyak digunakan sebagai anti-ulcerant. Untuk ranitidin obat higroskopis,
yang menyerap kelembaban dari lingkungan, yang memiliki sifat fisik dan ketidakstabilan
kimia di hadapan kelembaban memiliki dampak yang besar pada pilihan eksipien formulasi,
pemilihan metode pengolahan, dan desain produk telah dijelaskan 4,5. Tingkat penyerapan
kelembaban dari berbagai merek komersial tablet ranitidin di Bangladesh dan antar-merek
variabilitas dalam tingkat dan tingkat absorbs kelembaban5. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk mengetahui pengaruh% kelembaban relatif, eksipien (terutama pengencer, pengikat,
pelumas), berbagai bentuk sediaan dan bahan kemasan di penyerapan air dari hidroklorida
ranitidin.

2. Pembahasan
A. Metode
Bahan dan alat yang digunakan pada jurnal ini adalah laktosa, manitol, Avicel PH-101,
aerosil-200, povidone K-30 bubuk.
Penyerapan Kelembaban oleh Ranitidin pada Kondisi Kelebaban yang relatif berbeda
Pengontrolan kelembaban suatu lingkungan menggunakan laboratorium desikator yang
mengandung larutan garam jenuh6. Kalium asetat, Sodium bromide dan Sodium klorida
digunakan7 untuk menyediakan RH dari 22, 57 dan 75%, masing-masing pada 25 C.
Presentase dari RH diukur dengan hygrometer. Satu gram ranitidin hidroklorida (USP)
diambil dalam cawan petri kaca dan disebarkan merata di cawan petri di lapisan tipis.
Cawan petri kemudian ditempatkan di 75% RH ruang untuk mengamati serapan air.
Kenaikan berat karena penyerapan air diukur dengan mengambil berat pada interval yang
berbeda seperti interval 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150 dan 180 menit dengan keseimbangan
elektronik (Mettler, Swiss). Dengan cara yang sama, salah satu gm ranitidin hidroklorida
ditempatkan di setiap 57% RH dan 22% RH ruang dan jumlah kelembaban diserap

ditentukan.
Penyerapan kelembaban oleh campuran obat-pengencer.
Pati jagung, laktosa, manitol, Avicel PH-101 dan aerosil-200 diambil sebagai pengencer.
Satu gram dari setiap pengencer dicampur dengan satu gram hidroklorida ranitidin dalam
wadah kaca dengan memutar wadah selama 20 menit dan campuran masing-masing diberi
tanda sebagai M1, M2, M3, M4, M5. Campuran M1, M2, M3, M4, M5 diambil dalam
lima wadah kaca yang berbeda dan disebarkan merata di wadah dalam lapisan tipis. Wadah
kemudian ditempatkan dalam kelembaban konstan (75% RH) ruang. Kenaikan berat
karena penyerapan air diukur dengan mengambil berat pada interval yang berbeda seperti
10, 20, 30, 60, 90, 120, 150 dan 180 menit. Keseimbangan elektronik (Mettler, Swiss)

digunakan untuk merekam berat.

Penyerapan kelembaban oleh campuran obat-pengikat.
Povidone K-30 diambil sebagai pengikat. Satu gram ranitidin hidroklorida dan satu gram
povidone K-30 yang diambil dalam wadah kaca jenis V dan dicampur secara menyeluruh
dengan memutar wadah selama 20 menit. Campuran diberi tanda sebagai B1. Campuran
B1 diambil dari dalam wadah kaca dan disebar merata menjadi lapisan tipis. Wadah itu
kemudian ditempatkan di kelembaban konstan (75% RH) ruang. Kenaikan berat karena
penyerapan air diukur dengan mengambil berat pada interval yang berbeda seperti 10, 20,
30, 60, 90, 120, 150 dan 180 menit. Keseimbangan elektronik (Mettler, Swiss) digunakan

untuk merekam berat.

Penyerapan kelembaban oleh campuran obat-lubrikan
3

Talk dan Magnesium stearate digunakan sebagai lubrikan. Satu gramm setiap lubrikan
dicampur secara menyeluruh dengan 1 gm ranitidin hidroklorida bubuk di wadah kaca
jenis V. Dua campuran L1 (ranitidine + Talk) dan L2 (ranitidine + magnesium stearat)
disiapkan. Campuran L1, dan L2 diambil dalam dua wadah kaca yang berbeda dan disebar
merata menjadi lapisan tipis. Wadah kemudian ditempatkan dalam kelembaban konstan
(75% RH) ruang. Kenaikan berat karena penyerapan air diukur dengan mengambil berat

pada interval yang berbeda seperti 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150 dan 180 menit.
Penyerapan kelembaban oleh ranitidine dengan variasi dosis
Pertama, 83,75 gram ranitidin hidroklorida dicampur dengan 37.50 gram Avicel PH -101
dan 37.50 gram tepung jagung. Kemudian 10 ml larutan povidone K-30 50% dalam etanol
ditambahkan dan dicampur secara menyeluruh. Massa dikeringkan dengan pengocokkan
terus-menerus dalam alat pengering pada suhu 40C selama 30 menit. Massa dilewatkan
melalui saringan no.10 untuk menghasilkan butiran seragam granul. Kemudian 3,75 gram
magnesium stearat dan 3,75 gram Talk dicampur dengan granul. Granul kemudian

dikompresi dalam 10 mm dies and punches. Setiap tablet mengandung 150 mg ranitidine.
Penyerapan kelembaban dari PVC-Alu foil dan Alu-Alu foil dikemas tablet salut.
Tablet salut dikemas dalam dua cara: satu di kemas dengan PVC-Alu foil dan satu lagi
dikemas dengan Alu-Alu foil. Semua operasi packing dilakukan menggunakan mesin
otomatis blister packing. Suhu kamar dan % RH adalah 25C dan 60%, masing-masing.
Tablet salut diambil dalam dua wadah kaca yang berbeda. Wadah kemudian ditempatkan
dalam kelembaban konstan (75% RH) ruang. Kenaikan berat karena penyerapan air diukur
dengan mengambil berat pada interval yang berbeda misalnya, 1, 7, 14, 21, 30, 60 dan 90
hari.

B. Hasil

Ranitidin yang dicampur dengan laktosa, aerosil- 200 dan Avicel PH-101 menyerap
jumlah minimum kelembaban sementara ranitidin yang dicampur dengan tepung
jagung diserap maksimal.

Ranitidine yang dicampur dengan povidone K-30 menyerap kelembaban hampir dua
kali lipat dibandingkan dengan ranitidin murni. Hal ini karena povidone K-30, sendiri
merupakan bahan higroskopis.

Tingkat dan luasnya penyerapan air oleh ranitidin tergantung pada kelembaban relative.
Jadi, lebih baik untuk memilih lingkungan kelembaban relatif rendah untuk pembuatan tablet
ranitidin. Hal ini menunjukkan semua serapan digambarkan dengan tiga kurva kelmbaban
dengan karakterisktik biphasic: sebuah awal bagian linier diikuti oleh segmen lengkung.
Profil penyerapan kelembaban biphasic menjelaskan proses hubungan penyerapan dan
kelembaban. Permukaan partikel menyerap cepat kelembaban dan larutan jenuh dibentuk di
lapisan teradsorpsi. Kemudian air menembus ke dalam partikel secara perlahan dan sebagai
serapan hasil kelembaban, laju penurunan membentuk suatu kelembaban biphasic pada kurva
penyerapan.
C. Mekanisme Degradasi
Untuk padatan kristal, air dapat berinteraksi berikut ini empat cara yang berbeda8:
-

Mungkin menyerap ke permukaan

Mungkin hadir dalam kisi kristal dalam jumlah stoikiometrik (yaitu, Kristal hidrat)
kristal padat mungkin deliquesce (yaitu, pencairan padat untuk membentuk larutan

dengan air terus adsorpsi uap)

kondensasi kapiler dapat terjadi ketika daerah mikro yang hadir dalam padat.
Air terserap pada permukaan padat umumnya hydrogen yang terikat ke permukaan.

Mungkin ada tambahan 2-3 lapisan mungkin ketika kelembaban hadir dengan kadar relative
tinggi , yang semuanya mudah reversibel oleh kenaikan suhu yang kecil atau kecil penurunan
kelembaban relatif9. Sementara air dari kristal hidrat ditemukan di lokasi yang diprediksi
7

dalam padat dan diadakan di tempat oleh hydrogen obligasi, umumnya tidak tersedia untuk
reaksi.

Dengan padatan amorf, jarak memerintahkan Struktur tidak hadir. Ini menghasilkan local
void kosong yang memungkinkan untuk kemungkinan air larut dalam padat (lihat Gambar).
Meskipun luas Mayoritas bahan dalam partikel mungkin kristal, ketidaksempurnaan secara
teratur dalam mengulangi susunan atom dan molekul dapat juga hadir, dan dalam zona ini
gangguan pada tingkat signifikan lebih tinggi atau reaktivitas mungkin ditemukan. Proses
dalam industri farmasi seperti mekanik penggilingan, liofilisasi, semprot pengeringan, atau
penghapusan cepat pelarut dapat menghasilkan jumlah yang signifikan dari bahan amorf.
Zona ini berpotensi lebih reaktif, dan dapat menghasilkan peningkatan mobilitas yang
signifikan pada molekul ketika air berkonsentrasi di dalamnya. Sedangkan adsorpsi untuk
kristal padat terbatas pada permukaan yang tersedia daerah, penyerapan air dari bahan amorf
terbatas dengan kuantitas amorf padat.
Polimer bahan, berdasarkan panjang rantai yang tidak teratur mereka dan konfigurasi
berbagai kemungkinan dalam suatu larutan, sulit untuk mengkristal. Selama tahap
pengeringan, penghapusan pelarut berlangsung cepat dan tidak memungkinkan cukup waktu
untuk molekul individu untuk menyelaraskan dalam pola kristal; mereka didominasi amorf
dalam struktur ketika penghapusan pelarut selesai10. Bahan seperti polivinilpirolidon,
hidroksipropil selulosa, selulosa hidroksipropilmetil dan pati yang bubuk bebas-mengalir
yang terutama amorf. Perhitungan model telah dibuat untuk menghubungkan ini gambar
kualitatif dengan contoh-contoh yang relevan (Tabel I dan II). Tabel I menggambarkan situasi
untuk bola partikel sukrosa dalam berbagai ukuran dari 1 sampai 100 m dengan luas
permukaan spesifik mereka. Dengan asumsi 0,1% w / w air di permukaan partikel, yang
8

dihitung jumlah lapisan air berkisar 1,1-110. Pengalaman praktis dengan bahan farmasi 100
pM ukuran (kira-kira 140 ukuran US mesh) dengan 0,1% air tidak akan menyarankan
kehadiran 110 lapisan air permukaan. Hal ini menunjukkan bahwa sebagian besar air
dilarutkan dalam wilayah teratur selain air hadir di permukaan. Selanjutnya contoh ini, Tabel
II menunjukkan dihitung jumlah air yang ditemukan di berbagai jumlah dari daerah amorf
sukrosa dengan baik 0,1% atau 0,5% kadar air. Dengan asumsi bahwa semua air ditemukan di
daerah amorf, yang rentang nilai adalah dari 2% (5% bahan amorf dengan air 0,1%) ke 50%
(untuk 0,5% bahan amorf dan 0,5% air). Menghubungkan ini dengan hasil untuk suhu transisi
gelas, itu dihitung berada di kisaran -73 ke 49C [transisi kaca Suhu air murni -108C 11.
Untuk sukrosa dengan 2,5% bahan amorf memegang 0,5% air, suhu transisi gelas yang
dihasilkan dari 9C adalah di bawah kondisi suhu kamar. Jadi molekul mobilitas dapat
ditingkatkan dan memungkinkan reaksi tersebut degradasi kimia atau re-kristalisasi.

D. Guidesdlines metode pengujian stabilitas

Guidelines EMEA 2007
Sensitivitas terhadap kelembaban atau potensi kerugian pelarut tidak menjadi perhatian
bagi produk jadi dikemas dalam wadah kedap yang memberikan penghalang permanen untuk
bagian kelembaban atau pelarut. Dengan demikian, studi stabilitas untuk produk disimpan
dalam wadah kedap dapat dilakukan di bawah kondisi kelembaban dikontrol atau ambien.

Ketika perubahan yang signifikan selain kehilangan air terjadi selama pengujian 6 bulan
di Kondisi penyimpanan dipercepat, pengujian tambahan pada kondisi penyimpanan
menengah harus dilakukan seperti yang dijelaskan di bawah kasus umum untuk mengevaluasi
efek suhu pada 30 C Perubahan signifikan dalam kehilangan air saja pada kondisi
penyimpanan dipercepat tidak memerlukan pengujian pada kondisi penyimpanan menengah.
Namun, data harus diberikan kepada menunjukkan bahwa produk jadi tidak akan memiliki
kehilangan air yang signifikan di seluruh diusulkan kehidupan rak jika disimpan pada suhu
25 C dan kelembaban relatif referensi dari 40% RH. Sebuah kerugian 5% dalam air dari
nilai awalnya dianggap sebagai perubahan signifikan untuk produk dikemas dalam wadah
semi-permeabel setelah setara dengan penyimpanan 3 bulan pada 40 C / NMT 25% RH.
Namun, untuk kontainer kecil (1 ml atau kurang) atau produk unit-dosis, air kehilangan 5%
atau lebih setelah setara dengan penyimpanan 3 bulan pada 40 C / NMT 25% RH mungkin
tepat, jika dibenarkan12.
Pendekatan alternatif untuk belajar di kelembaban relatif referensi seperti yang
direkomendasikan dalam tabel di atas (baik untuk jangka panjang atau pengujian dipercepat)
adalah melakukan studi stabilitas di bawah kelembaban relatif lebih tinggi dan menurunkan
kehilangan air pada kelembaban relatif referensi melalui perhitungan. Hal ini dapat dicapai
dengan eksperimen menentukan permeasi koefisien untuk sistem penutupan wadah atau,
seperti yang ditunjukkan pada contoh di bawah ini, menggunakan rasio dihitung dari tingkat
kehilangan air antara dua kondisi kelembaban pada saat yang sama temperatur. Koefisien
permeasi untuk sistem penutupan kontainer dapat eksperimen ditentukan dengan
menggunakan skenario terburuk (misalnya, paling diencerkan dari serangkaian konsentrasi)
untuk produk jadi yang diusulkan12.

10

WHO Guidelines
Komite telah berdiskusi dan menyetujui pengumuman rekomendasi modifikasi kondisi
penyimpanan di WHO guidelines for stability testing of pharmaceutical product containing
well-established drug substances in conventional dosage forms untuk dibaca 30C ( 2C)
and 65% ( 5%) RH untuk uji stabilitas real-timediperuntukan climatic zone IV. Juga
disetujui dimana transportasi dan kondisi penyimpanan yang terindikasi kelura dari kriteria,
penambahan data uji untuk mendukung kondisi tersebut menjadi terpercaya.
a). Uji dipercepat
Storage

temperature Relative Humidity (%)

Duration of studies (months)

(oC)
Zone IV- For hot climatic zones or global market:
402

755

Zone II - For temperate and subtropical climatic zones:

402

755

Alternatif kondisi penyimpanan dapat diamati, dalam partikel, penyimpanan untuk 6

bulan pada temperatur minimal 15 oC diatas harapan suhu penyimpanan sebenarnya (bersama
dengan pendekatan kondisi humidity relatif). Penyimpanan pada suhu tinggi dapat juga
direkomendasikan, seperti 3 bulan pada 40-50 oC dan 75% RH untuk Zone IV13.
USP Guidelines
Penyimpanan tablet dilakukan pada variasi suhu dan kelembaban udara. Pengujian laju
kelarutan dilakukan dengan cara melarutkan tablet ke dalam air mineral 200 ml suhu 15 oC.
Tablet yang disimpan pada suhu 4 oC RH 75 % dan suhu 29oC RH 22,8 % diuji kelarutannya
sekali seminggu, pada suhu 10 oC RH 75 % dan suhu 29 oC RH 43,2 % diuji kelarutannya
setiap tiga hari, suhu 20 oC RH 75 % dan suhu 29 oC RH 65,4 % diuji kelarutannya setiap dua
hari, sedangkan pada perlakuan suhu 29oC RH 75 %, suhu 40oC RH 75 %, dan suhu 29 oC
RH 85,5 % diuji kelarutannya setiap hari. Batas waktu penyimpanan tablet dihentikan jika
laju kelarutannya telah lebih dari 2 menit14.

FDA Guidelines
11

Pedoman FDA menyatakan bahwa stress testing harus dilakukan pada fase III ketetapan
proses perizinan. Pemgujian strees harus dilakukan pada larutan pH yang berbeda, adanya
oksigen dan cahaya, dan peningkatan level suhu dan kelembaban untuk mengukur stabilitas
senyawa obat. Pengujian strees ini dilakukan pada single batch. Hasil harus diringkas dan
disampaikan dalam laporan tahunan.
ICH Guidelines
The International committees for Harmonization of Technical Requirement for
Registration of pharmaceutical human use (ICH) dalam banyak kasus hanya menerapkan
untuk penggunaan pemasaran untuk produk obat baru. ICH Q1A, bagian 2.1.2 (Stress
Testing), merekomendasikan kondisi untuk melakukan pengujian degradasi pada senyawa
obat dan produk obat. Adapun rekomendasinya adalah untuk menguji pengaruh temperatur
( diatas untuk uji dipercepat, i.e., > 50 oC), humidity (75% RH), uji oksidasi dan fotolisis.
Uji dalam larutan harus juga dilakukan melaui rentang pH yang lebar dalam larutan atau
suspensi. Sampel ini kemudian digunakan untuk mengembangkan metode stability-indicating
ICH Q1B untuk memberikan rekomendasi pendekatan menilai fotostabilitas senyawa obat
dan produk obat. Kondisi degradasi paksa spesifik pada bagian II (senyawa obat) dan bagian
III (produk obat)15.

3. Kesimpulan
12

Data yang berbeda yang dihasilkan dalam penelitian ini menunjukkan bahwa % RH dari
lingkungan manufaktur memiliki efek yang besar pada tingkat kelembaban tablet ranitidin
dimana ranitidin menyerap jumlah maksimum uap air di % lebih tinggi RH. Tingkat
kelembaban yang lebih tinggi ini bertanggung jawab pada berbagai masalah stabilitas fisik
tablet ranitidin. Oleh karena itu, dengan mengontrol % RH lingkungan manufaktur, kita dapat
mengatasi berbagai masalah stabilitas manufaktur tablet ranitidin. 20-25% RH dianggap
sebagai tingkat kelembaban optimal untuk pengolahan tablet ranitidin. Eksipien, bentuk
sediaan dan bahan kemasan juga berpengaruh pada penyerapan air oleh ranitidine. Jadi,
kombinasi bijaksana eksipien dan pemilihan teknis bahan kemasan dapat mengurangi tingkat
dan luasnya penyerapan air.

Daftar Pustaka
1. Bentlys Text Book of Pharmaceutics, 8th Edition 1984. (Rawlins, E.A. (ed.) Bailliere
Tindall, UK. pp. 147-148.
2. Nakabayashi, K., Shimamoto, T. and Mima, H. 1980. Stability of packaged solid dosage
form. II. Shelf life prediction for packaged sugar coated tablets liable to moisture and heat
damage. Chem. Pharm. Bull. 28, 1099-1106.
3. Hasegawa, A., Nakagawa, H. and Sugimoto, L. 1984. The mechanism of disintegration
time increase of tablets containing hydroxylproprylcellulose by moisture absorption.
Yakugaku Zasshi. 104, 544-547.
4. Savile 1995. Relationship between moisture absorption with dissolution profile. Int. J.
Pharm. 224, 39-49.
5. Luk Chi, Li et al. 1994. A study of the moisture-uptake kinetics of a hygroscopic
pharmaceutical powder.
6. British Pharmacopoeia 2002. Properties of ranitidine hydrochloride.. 1, 1481-1482.
7. Kohinur B, Mohiuddin A.Q. and Rudmila F. 2002. Study of moisture absorption rate and
morphological changes of ranitdine tablets. Bangladesh Pharm. J. 12, 23-26.
8. Tolstogazov, V.B., The Importance of Glassy Biopolymer Componentsin Foods, Nahrung
44 76, 2000.
9. Ahlneck, C. and Zografi, G., The Molecular Basis of Moisture Effects on the Physical
and Chemical Stability of Drugs in the Solid State, Int. J. Pharm. 62, 87-95, 1990.
10. Thiel, P.A. and Madey, T.E., The Interaction of Water Solid Surfaces: Fundamental
Aspects, Surface Sci. Rep., 7 211- 385, 1987.
11. Velikov, V., Borick, S., Angell, C.A., The Glass Transition of Water, Based on
Hyperquenching Experiments, Science 294, 2335-2338, 2001.

13

12. European Medicines Agency Inspections (emea). Guideline On Stability Testing: Stability
Testing Of Existing Active Substances and Related Finished Products. Committee for
Proprietary Medicinal Products (CPMP). London. 2003.
13. WHO. Stability studies in a global environment. Geneva meeting working document
QAS/05.146 with comments. 2004.
14. US Pharmacopeial Convention (USP) 27NF 22 General Notices. Storage, Temperature,
& Humidity. 2011.
15. Boccardi G. Oxidative susceptibility testing: 220. In; pharmaceutical Stress Testing-

Predicting Drug Degradation; Baertschi SW, editors, Taylor and Francis, New York. 2005.

14