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NOTAS CLNICAS

Anemia hemoltica microangioptica


y trombocitopenia. Prpura trombtica
trombocitopnica?
R. Garridoa, J. Estella Aguadob, T. Tollb, I. Alcortab y M. Mateob
aServicio
bServicio

de Pediatra. Unitat Integrada Hospital Sant Joan de Du-Hospital Clnic.


de Hematologa. Hospital Sant Joan de Du. Universidad de Barcelona.

(An Esp Pediatr 2001; 54: 313-317)

La prpura trombtica trombocitopnica (PTT) o sndrome de Moschcovitz es un sndrome clnico poco frecuente,
menos incluso en la edad peditrica que en la adulta. Clnicamente se caracteriza por la presencia de anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia, sintomatologa
neurolgica, fiebre y afectacin renal. Su etiologa es an
desconocida, aunque se han relacionado diferentes factores
como los multmeros de factor Von Willebrand y la prostaciclina (PGI2). Es ms frecuente la forma aguda de la enfermedad, y en la mayora de los casos el curso es rpido y fulminante si no se inicia tratamiento. Los datos de laboratorio
muestran tpicamente una anemia de caractersticas hemolticas, con abundantes hemates fragmentados o esquistocitos, disminucin de la haptoglobina y plaquetopenia.
Se presentan los casos clnicos de 2 nios, de 4 y 7 aos
respectivamente, con cuadro clnico compatible con PTT,
pero con evolucin y necesidades teraputicas diferentes.
La evolucin de los pacientes fue buena. En el primer caso
el cuadro remiti de forma espontnea y en el segundo
caso precis de plasmafresis, con lo que desaparecieron
los sntomas. La normalidad se ha mantenido durante 36 y
24 meses, respectivamente, y no han vuelto a presentar
ninguna alteracin clinicobiolgica.

Palabras clave:
Prpura trombtica trombocitopnica. Transfusin de
plasma. Plasmafresis. Nios.

MICROANGIOPATHIC HEMOLYTIC ANEMIA


AND THROMBOCYTOPENIA. THROMBOTIC
THROMBOCYTOPENIC PURPURA?
Objective
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) or Moschovitz syndrome is rare and is even rarer in childhood.
Clinically, it is characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, neurologic abnorma-

lities, fever and renal dysfunction. The etiology is still unknown, although different factors such as large von Willebrand factor multimers and prostacyclin have been implicated. The acute form is more frequent, and in most cases
the course is fulminant if treatment is not initiated. Laboratory data typically reveal hemolytic anemia, with schistocytes on the peripheral smear, diminished serum haptoglobin, and thrombocytopenia.

Material and methods


We present the clinical cases of two children, aged 4 and
7 respectively, with TTP, but with different evolution and
treatment. Evolution was favorable in both patients. The
first child recovered spontaneously. In the second plasmapheresis was required and produced remission of all
the symptomatology. Normality has been maintained for
36 and 24 months respectively, and the children have presented no clinico-biological alterations.

Key words:
Thrombotic thrombocytopenic purpura. Plasma infusion. Plasmapheresis. Children.

INTRODUCCIN
La prpura trombtica trombocitopnica (PTT) en la infancia es una rara enfermedad adquirida cuya etiologa se
desconoce1. Se caracteriza por la presencia de oclusin
diseminada de la microcirculacin como consecuencia de
agregacin plaquetaria microvascular y clnicamente configura un sndrome constituido por anemia hemoltica,
trombocitopenia, sintomatologa neurolgica, fiebre y
afectacin renal1-4, aunque esta pntada puede incumplirse hasta en el 70 % de los pacientes, siendo la fiebre el
sntoma menos frecuente.
Fue referida por primera vez por Moschcovitz en 1924,
quien describi una enfermedad fatal y fulminante en
una paciente de 16 aos de edad caracterizada por pali-

Correspondencia: Dr. J. Estella Aguado.


Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Sant Joan de Du.
P. Sant Joan de Du, 2. Esplugues de Llobregat. 08950 Barcelona.
Correo electrnico: rjimenez@hsjdbcn.org
Recibido en julio de 2000.
Aceptado para su publicacin en noviembre de 2000.

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dez, exantema petequial, fiebre, alteracin del sistema


nervioso central, anemia y proteinuria2,5.
Su pronstico es desfavorable, hasta la introduccin
en la ltima dcada del tratamiento con plasma (transfusin de plasma fresco y recambio plasmtico) lo que ha
contribuido al descenso en la tasa de mortalidad desde alrededor del 90 % a menos del 20 %1.
Se presentan 2 casos clnicos de PTT en nios de evolucin y requerimientos teraputicos muy diferentes y se
revisa la fisiopatologa y el tratamiento de este proceso.

serie eritropoytica con un gran predominio de eritroblastos basfilos, disminucin relativa de la serie granulopoytica (20 %) con presencia de elementos en todos los
estadios de maduracin, hierro reticular aumentado y
10 % de sideroblastos.
Con este cuadro clnico y analtico se estableci la sospecha diagnstica de PTT. La evolucin posterior de la
paciente fue favorable y present una recuperacin espontnea tanto de la cifra de plaquetas (a partir del sptimo da) como de la anemia (a los 16 das), mantenindose en la normalidad tras 2 aos y medio de evolucin.

OBSERVACIONES CLNICAS
Caso 2
Caso 1
Se trataba de una nia de 4 aos de edad que fue visitada
en el servicio de urgencias por presentar vmitos de 5 das
de evolucin que se acompaaban adems de anorexia, astenia y epistaxis. No refera ningn otro sntoma acompaante. No presentaba antecedentes personales de inters.
En la exploracin fsica inicial destacaba palidez cutaneomucosa y presencia de un hematoma cutneo en la
regin abdominal derecha. El resto de exploracin por
aparatos era normal, incluida la presin arterial.
Se realizaron determinaciones analticas sanguneas en
las cuales destac anemia (hemoglobina, 7,3 g/dl, hematcrito, 21,4 %, y volumen corpuscular medio, 82 fl) y plaquetopenia (63.000/mm3). La cifra de leucocitos era de
14.599/l, con la siguiente frmula leucocitaria: neutrfilos, 48 %, cayados, 1 %, mielocitos, 2 %, eosinfilos, 2 %,
basfilos, 0 %, linfocitos, 41 % y monocitos, 5 %. El estudio
de la morfologa eritrocitaria demostr abundantes esquistocitos, presencia de eritroblastos y un elevado porcentaje de reticulocitos (7,2 %). La lactatodeshidrogenasa
(LDH) era de 2.137 U/l y la haptoglobina es inferior a
79 mg/dl. El resto de las determinaciones, que incluyeron
pruebas de coagulacin, equilibrio acidobsico, ionograma y glucosa, fueron normales. El estudio de la funcin
heptica tambin result normal, con test de ttulos de
antiestreptolisina (AST), 24 U/l, ALT, 57 U/l y fosfatasa
alcalina, 131 U/l. Los valores de urea y creatinina tambin
fueron normales (urea, 44 mg/dl, creatinina, 0,56 mg/dl).
El estudio de la funcin renal se complet con la determinacin de los valores plasmticos del aclaramiento de
creatinina, bicarbonato, iones de sodio y potasio que resultaron normales. Se realizaron otras exploraciones complementarias como prueba de Coombs directa, serologas
vricas para virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC), de la
inmunodeficiencia humana (VIH), virus de Ebstein-Barr
(VEB) y citomegalovirus (CMV) y estudio de enzimas eritrocitarias (piruvatocinasa y glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa) que resultaron normales.
Ante este cuadro de anemia y plaquetopenia de etiologa poco clara se decidi practicar una puncin medular.
El mielograma mostraba una medula muy celular, con
megacariocitos muy aumentados de tamao, el 80 % de la

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Nio de 7 aos de edad que presentaba equimosis y hematomas de aproximadamente 4 meses de evolucin. No
existan antecedentes personales ni familiares de inters.
En la exploracin fsica destacaba palidez cutaneomucosa y hematomas generalizados. No presentaba visceromegalias y el resto de exploracin fsica es normal. No
presentaba alteraciones neurolgicas.
Se realizaron pruebas analticas sanguneas en las que
pudo apreciarse anemia (hemoglobina 8,4 g/dl, hematcrito 25,7 %) y plaquetopenia (21.000/l). El recuento de
leucocitos fue de 6.000/l y en la frmula leucocitaria se
encontraron neutrfilos, 51 %, eosinfilos, 3 %, basfilos,
0 %, linfocitos, 36 % y monocitos, 7 %. En el estudio de la
morfologa eritrocitaria de sangre perifrica se observaron
abundantes esquistocitos y reticulocitos (5,4 %). La LDH
fue de 1.100 U/l y la prueba de Coombs directa e indirecta fueron negativas. Las pruebas de coagulacin y el
resto de parmetros analticos eran normales. Las determinaciones de productos de degradacin del fibringeno en plasma, de anticuerpos anticardiolipina y de anticoagulante lpico fueron negativas.
Se realiz coprocultivo para bsqueda de Escherichia
coli 157, como causa probable de proceso microangioptico, que result negativo.
El mielograma realizado mostr una medula sea muy
celular. Presentaba abundantes megacariocitos polilobulados y mononucleados, aumento de la serie eritropoytica (61 %), serie granulopoytica normal, hierro reticular
aumentado y el 80 % de sideroblastos.
El paciente permanece asintomtico y su estado general
es excelente, por lo que fue dado de alta y sigui controles
peridicos sin tratamiento. Doce das despus de la consulta inicial present hemoglobina (9,1 g/dl) y plaquetas
de 40.000/l, pero al cabo de otros 7 das experimenta una
recada con hemoglobina 7,1 g/dl y plaquetas 21.000/l.
A los 10 das del reingreso todava persista anemia importante (hemoglobina, 5,8 g/dl) y plaquetopenia (6.000/l)
y se inicia tratamiento con transfusiones de plasma fresco
congelado a razn de 15 ml/kg/12 h durante 4 das. La respuesta fue slo parcial y transitoria, por lo que despus
de 12 das se administr tambin vincristina. Durante el tratamiento desarroll hipertensin arterial, con presin arte-

Anemia hemoltica microangioptica y trombocitopenia

300.000

250.000
Recambio
plasmtico

Plaquetas / l

200.000

150.000
Transfusin en
plasma fresco

Vincristina

100.000

50.000

Figura 1. Respuesta del nmero de plaquetas despus de la


transfusin de plasma y despus
de iniciar la plasmafresis.

0
0

rial previamente normal, probablemente secundaria a la


administracin plasmtica. Se realizan ecografa abdominal
y angiorresonancia magntica renal, que no muestran lesiones ocupantes de espacio sobre glndulas suprarrenales, ni riones y unas arterias renales de calibre normal. No
se obtiene mejora, con persistencia de la anemia y de la
plaquetopenia, por lo que finalmente se decidi, despus
de 26 das de ingreso, tratamiento de recambio plasmtico, con un intercambio del doble de su volemia plasmtica. Se obtuvo buena respuesta hematolgica a partir del
tercer recambio plasmtico consecutivo (fig. 1), con hemoglobina de 11 g/dl y cifra de plaquetas de 129.000/l. Al
paciente se le practicaron un total de 10 plasmafresis, durante un perodo de 18 das. La evolucin clnica y analtica de este paciente ha sido buena y tras 24 meses de control no ha presentado ningn tipo de alteracin.

DISCUSIN
La PTT es una entidad poco frecuente, y mucho menos en pediatra. Clnicamente est caracterizada por anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia, sintomatologa neurolgica, fiebre y afectacin renal.
En su fisiopatologa se ha demostrado que las lesiones
de la PTT involucran a las arteriolas terminales y a los
capilares. Los trombos se componen sobre todo de plaquetas y de fibrina. Las alteraciones subendoteliales son
los elementos histopatolgicos ms caractersticos y el
compromiso vascular predominaba en el cerebro, las vsceras abdominales y el corazn2.
Los hemates se deterioran como consecuencia de la interaccin con los microtrombos y la red de fibrina en los
vasos pequeos, lo que constituye la anemia hemoltica
microangioptica. Las plaquetas se consumen en los
trombos intravasculares. La oclusin vascular generalizada determina insuficiencia de mltiples rganos, que en
nuestros 2 pacientes no se present.

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Das

La etiologa de las lesiones trombticas que caracterizan a la PTT es an desconocida. Se han descrito diferentes teoras, unas indican que una alteracin celular endotelial primaria lleva a la agregacin plaquetaria, y otras
apuestan por alteraciones sanguneas que provocan agregacin plaquetaria intravascular y afectacin de la superficie endotelial1,5. En los pacientes adultos es conocida la
asociacin de PTT a mltiples circunstancias como el embarazo, las infecciones, las neoplasias, los frmacos, las
colagenosis, la pancreatitis y a la infeccin por E. coli
157 y por VIH4,6.
ltimamente estn en estudio los defectos del metabolismo del factor Von Willebrand en la fisiopatologa de la
PTT, donde posibles alteraciones de la despolimerizacin de este factor conducen a la acumulacin de multmeros muy grandes y formacin de grumos plaquetarios
intravasculares2,3. La presencia de multmeros grandes de
factor Von Willebrand se describi por primera vez en
1982 en la PTT crnica recurrente. Estos multmeros seran capaces de desencadenar un proceso de precipitacin y de trombosis microvascular3. En 1989 se describi
que estos grandes multmeros se encontraban presentes
en el plasma fetal, as como tambin en el plasma de pretrminos y de recin nacidos a trmino, que desaparecen posteriormente en las primeras semanas de vida y
que esta desaparicin fisiolgica puede estar genticamente programada. En ninguno de nuestros pacientes se
realiz la determinacin de multmeros de este factor.
Otras teoras fisiopatolgicas incluyen la disminucin
de PGI2 circulante y la existencia de complejos inmunes2.
La PTT se caracteriza por la combinacin de anemia
hemoltica por destruccin mecnica de los hemates en
el territorio microvascular (anemia hemoltica microangioptica), trombocitopenia perifrica por consumo de
plaquetas en el proceso trombtico, sntomas neurolgicos, fiebre y afectacin renal2,6. Esta pntada clnica pue-

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de no aparecer hasta en el 70 % de los casos en el momento inicial del diagnstico, por lo que la aparicin de
los cinco criterios clnicos clsicos no es imprescindible
para el diagnstico de la enfermedad6. Ms constante es
la trada formada por anemia hemoltica, trombocitopenia
y alteraciones neurolgicas. Las alteraciones neurolgicas pueden ser sutiles o no estar presentes en las fases
iniciales de la enfermedad. En una revisin de 15 pacientes peditricos afectados de PTT, slo nueve de ellos presentaron sintomatologa neurolgica7. La inconstancia de
la fiebre, de las alteraciones neurolgicas y de la insuficiencia renal, deben hacer sospechar el diagnstico de
PTT ante la coexistencia de anemia hemoltica microangioptica y trombocitopenia de instauracin aguda4,6.
Se han descrito diferentes formas de presentacin: aguda, crnica recidivante y familiar2,3. La PTT crnica recidivante es un raro tipo de PTT que tambin puede presentarse en la infancia5. Esta entidad est asociada a la
presencia en plasma de multmeros grandes de factor de
Von Willebrand, que se encuentran especialmente elevados entre los episodios agudos. Las recurrencias ocurren
con frecuencia y de forma regular aproximadamente en
intervalos de 3 semanas.
La PTT familiar infantil es una forma de presentacin
extremadamente rara, descrita slo en dos ocasiones3. Se
presenta en edades tempranas y se acompaa de alta
morbilidad y mortalidad en ausencia de plasmaterapia.
En su fisiopatologa estn involucrados tambin los multmeros grandes de factor Von Willebrand.
En la PTT existe destruccin eritrocitaria microangioptica, por lo que entre los resultados de laboratorio puede
observarse recuento de reticulocitos aumentado, y en la
extensin de sangre perifrica se observan policromasia,
eritroblastos, microsferocitos y esquistocitos, los cuales
confirman el origen microangioptico de la hemlisis.
Como consecuencia de la hemlisis la bilirrubina no conjugada y las concentraciones sricas de LDH aumentan, la
haptoglobina disminuye y se produce hemoglobinuria y
hemosideruria. El recuento plaquetario est disminuido.
Las concentraciones de LDH y el recuento plaquetario
constituyen indicadores sensibles de la respuesta teraputica2. Se ha descrito que en la PTT la concentracin
srica de LDH alcanza valores ms altos que en otras
anemias hemolticas4.
Al realizar puncin medular, en el mielograma se observa hiperplasia eritropoytica y aumento de los megacariocitos2. Las pruebas de coagulacin son normales.
Para detectar los multmeros grandes de factor Von Willebrand se requieren tcnicas especiales, como la electroforesis en gel de agarosa y la inmunofluorescencia cruzada.
La PTT es una entidad de diagnstico clnico, ya que
la biopsia cutnea y/o gingival, dirigida a la bsqueda de
trombos hialinos en la microcirculacin, poseen una sensibilidad inferior al 40 %4.

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La principal entidad con la que se establece el diagnstico diferencial es con el sndrome hemoltico urmico
y con otros procesos microangiopticos2. A diferencia de
la PTT, la disfuncin renal predomina en el sndrome hemoltico urmico, pero debido a que las alteraciones neurolgicas pueden aparecer en ste y que la disfuncin
renal puede estar presente en pacientes con PTT, ambos
sndromes pueden considerarse como una expresin variable del mismo proceso patolgico1,2,4,7, caracterizado
por agregacin plaquetaria en el sistema microvascular y
posteriormente fenmenos de hipoxia tisular. Tanto en
el sndrome hemoltico urmico como en la PTT, la lesin
endotelial provoca una biodisponibilidad defectuosa de
la prostaciclina, que junto a las anormalidades estructurales de los multmeros de factor Von Willebrand, inducen una activacin plaquetaria y anemia hemoltica microangioptica.
En la eclampsia grave durante el embarazo tambin
pueden aparecer las manifestaciones de la PTT. Otras entidades con las que se tiene que establecer el diagnstico
diferencial son la coagulacin intravascular diseminada
(CID), la prpura trombocitopnica idioptica grave, con
hemorragia intracraneal, el sndrome de Evans y la hemoglobinuria paroxstica nocturna2.
Antes de la introduccin de la transfusin de plasma
fresco congelado y del recambio plasmtico, el pronstico de la PTT era sombro. La tasa de mortalidad sin tratamiento es aproximadamente del 80 % dentro de los
primeros 3 meses y de ms del 90 % dentro del primer
ao. Con el uso de la plasmaterapia, las tasas de remisin se sitan alrededor del 60-80 % de los pacientes y la
tasa de mortalidad se ha reducido al 10-20 %2,4,5,7. Su mecanismo de accin es desconocido, pero probablemente
se debe a la eliminacin de multmeros grandes de factor
Von Willebrand y a la administracin simultnea de multmeros y de prostaciclina normales2,7. La dosificacin
habitual de PFC es de 10-15 ml/kg cada 12 h. En cuanto
al recambio plasmtico, la recomendacin teraputica es
el recambio de entre 1,5-2 volmenes plasmticos diario
hasta que el recuento plaquetario se encuentre por encima de 150.000/l durante 2-3 das, y posteriormente espaciar las sesiones de manera progresiva hasta suspenderlas, pues la retirada brusca produce con frecuencia la
recada. El volumen recambiado por sesin vara segn
las series entre 35-45 ml/kg y 60-100 ml/kg6,7. El retraso
en la aplicacin del recambio plasmtico como consecuencia de la dificultad para diagnosticar esta rara enfermedad, constituye en los adultos un factor pronstico
desfavorable en la PTT4. La PTT crnica recidivante puede prevenirse con transfusiones peridicas de plasma
fresco congelado, aproximadamente cada 21 das.
Otros tratamientos utilizados han sido la esplenectoma,
la perfusin de prostaciclina, los antiagregantes plaquetarios (cido acetilsaliclico, dipiridamol, sulfinpirazona) y
los corticoides1,2,5. Aunque la efectividad de los ltimos

Anemia hemoltica microangioptica y trombocitopenia

no est demostrada, en algunas series se aconseja su uso


en el tratamiento de los pacientes con PTT (prednisona
en dosis de 1 mg/kg/da) con disminucin lenta una vez
que el paciente entra en remisin5.
Tambin se han utilizado los inmunosupresores, sobre
todo la vincristina. Diversos estudios demuestran que es
beneficiosa en los pacientes con PTT que no responden a
otros tratamientos1,2.
Algunos autores mencionan el tratamiento con cido
13-cisretinoico en dosis de 80 mg/m2, dos veces al da, y
durante 6 meses, como alternativa teraputica8. De la misma manera que en pacientes con leucemia promieloctica
el cido transretinoico resuelve la coagulopata que
acompaa a esta enfermedad, en estudios in vitro se ha
establecido que los retinoides producen una induccin
de los factores procoagulantes en las clulas endoteliales
y aumenta la respuesta anticoagulante y fibrinoltica.
La trombocitopenia presente en la PTT no suele responder a las transfusiones de plaquetas y adems se
aconseja evitar tales transfusiones2,4,5, excepto en los casos de hemorragias que comporten riesgo vital, pues pueden empeorar el proceso trombtico.
Los casos que se presentan sirven para ilustrar que, en
los nios, el curso evolutivo de la PTT puede ser diferente al de los adultos, con remisiones espontneas y sin
sntomas neurolgicos, y que el abordaje teraputico
debe ser tambin diferente. Basndonos en nuestra experiencia pensamos que en un nio con PTT sin sntomas
neurolgicos y en buen estado clnico, inicialmente est
indicada una conducta expectante con vigilancia clinico-

analtica sin tratamiento. Si el paciente no presenta una


remisin espontnea o aparecen sntomas neurolgicos,
debe instaurase tratamiento con plasmafresis.

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