SEMINAR NASIONAL VI

SDM TEKNOLOGI NUKLIR

YOGYAKARTA, 18 NOVEMBER 2010
ISSN 1978-0176

EVALUASI KENDALI MUTU

SENYAWA BERTANDA 153SAMARIUM-EDTMP
(ETHYLENE DIAMINE TETRA METHYLEN PHOSPHONATE )
Yayan Tahyan, Enny Lestari, Sudarsih, Endang Sarmini, Karyadi
Pusat Radioisotop dan Radofarmaka-BATAN, Kawasan Serpong, Tangerang Selatan 15310

Abstrak
EVALUASI KENDALI MUTU SENYAWA BERTANDA 153SAMARIUM-EDTMP (ETHYLEN
DIAMINE TETRA METHYLEN PHOSPHONATE). Sediaan radiofarmaka 153Sm-EDTMP digunakan
untuk radioterapi pada kanker tulang. 153Sm-EDTMP dibuat dari proses iradiasi 152Sm(n,)153Sm yang
dilabel dengan EDTMP. Pengujian kualitas terhadap sediaan ini meliputi pemeriksaan visualitas, derajat
keasaman (pH), konsentrasi radioaktif, kemurnian radionuklida, kemurnian radiokimia, sterilitas,
pirogenitas dan pencitraan dengan gamma camera. Dari hasil pengujian yang diperoleh menunjukkan
bahwa secara visual sediaan tampak jernih, dengan pH antara 7,0 sampai dengan 7,5 dan konsentrasi
radioaktif > 46,50 mCi/mL. Sedangkan kemurnian radionuklidanya > 99,90% dan kemurnian radiokimianya
> 99,01% serta steril dan bebas pirogen. Pencitraan dengan gamma camera menunjukkan bahwa sediaan
dapat terakumulasi dalam tulang. Kendali mutu ini mutlak dilakukan untuk memberikan jaminan keamanan
kepada pemakai atau konsumen.
Kata kunci: kendali mutu
radiokimia.

153

Sm-EDTMP, pH, konsentrasi radioaktif, kemurnian radionuklida, kemurnian

Abstract
EVALUATION ON QUALITY CONTROL OF RADIOPHARMACEUTICAL 153SAMARIUMEDTMP (ETHYLEN DIAMINE TETRA METHYL PHOSPHONATE). Radiopharmaceutical 153SmEDTMP is used for theraphy of bone cancer. 153Sm-EDTMP is made by irradiation 152152Sm(n,)153Sm which
labelled with EDTMP. Quality control of this radiopharmaceutical includes visuality, pH, radioactive
concentration, radionuclide purity, radiochemical purity, sterility, pyrogenic test, and gamma camera
imaging . Test results showed that 153Sm-EDTMP visually looked clear, with pH between 7.0 to 7.5, and
radioactive concentration > 46.50 mCi/ml . While radionuclide purity > 99.90% and radiochemical purity >
99.10%, steril and apirogenic. Gamma camera imaging showed that 153Sm-EDTMP can accumulate in the
bone. Quality control is absolutely needed to assure the safety for user.
Keywords: quality control 153Sm-EDTMP, pH, radioactive concentration, radionuclide purity, radiochemical
purity.
PENDAHULUAN
Dalam
dekade
milenium
ini
pemakaian
radiofarmaka untuk tujuan kemanusiaan sangat
pesat sekali, terutama untuk pemakaian sediaan
radofarmaka yang digunakan untuk terapi di rumah
sakit. Perkembangan yang pesat dari produk
radiofarmaka tersebut memacu pula pesatnya

Yayan Tahyan., dkk

berbagai produk sediaan radiofarmaka atau

senyawa bertanda yang digunakan dalam bidang
kedokteran nuklir. Hal ini merupakan tantangan
yang harus dijawab agar bidang kedokteran nuklir
dapat memecahkan permasalahan dalam berbagai
aspek, baik secara nasional maupun international.
Pusat Radioisotop dan Radiofarmaka (PRR),
dalam rangka menjawab tantangan ini, berusaha

837

STTN-BATAN & Fak. Saintek UIN SUKA

SEMINAR NASIONAL VI
SDM TEKNOLOGI NUKLIR
YOGYAKARTA, 18 NOVEMBER 2010
ISSN 1978-0176
memproduksi beberapa sediaan radiofarmaka,
antara lain sediaan radiofarmaka 153Sm-EDTMP.
Radiofarmaka yang juga disebut sediaan farmasi
adalah bentuk sediaan farmasi yang mengandung
senyawa radioaktif yang diberikan ke dalam tubuh
manusia untuk tujuan diagnosis atau terapi [1].
Selama beberapa tahun terakhir, sediaan 153SmEDTMP merupakan jenis senyawa bertanda yang
banyak dibutuhkan oleh pihak rumah sakit.
Senyawa bertanda 153Sm-EDTMP di dunia
kedokteran nuklir berfungsi untuk mengurangi rasa
sakit tulang pada penderita kanker tulang metastatis.
Proses produksi dan kendali mutu 153Sm-EDTMP di
Pusat Radioisotop dan Radiofarmaka (PRR)
merupakan tanggung jawab Sub Bidang Proses,
Bidang Sarana Penunjang dan Proses (SPP). Karena
sediaan radiofarmaka ini merupakan sediaan yang
akan disuntikkan ke dalam tubuh manusia, maka
perlu dilakukan kendali mutu terlebih dahulu agar
pasien terlindung dari hal-hal yang tidak diinginkan.
Skema pembuatan 153Sm-EDTMP adalah :
Reaksi : 152Sm(n,)153Sm, EDTMP ditandai
153
Sm == 153Sm-EDTMP
Bahan baku (target) dari Sm2O3 alam dengan kadar
152
Sm 26.72% [2]
Kendali mutu terhadap sediaan radiofarmaka
153
Sm-EDTMP
meliputi
pemeriksaan visual,
pemeriksaan derajat keasaman (pH), pemeriksaan
konsentrasi radioaktif, pemeriksaan kemurnian
radionuklida, pemeriksaan kemurnian radiokimia,
sterilitas, pirogenitas [3,4] dan pencitraan dengan
Gamma Camera.
Pada makalah ini disajikan teknik kendali mutu
senyawa bertanda 153Sm-EDTMP yang selama ini
dilakukan di PRR-BATAN, Serpong. Makalah ini
diharapkan dapat
memberikan gambaran dan
informasi penerapan aspek jaminan kendali mutu
bagi produk-produk radioisotop dan radiofarmaka
yang dihasilkan di PRR, khususnya berkaitan
dengan kendali mutu dalam mata rantai proses
penyediaan senyawa bertanda 153Sm-EDTMP.

Analyzer (MCA) merk CANBERRA

yang
dilengkapi dengan detektor HPGE model GC 1520
dengan perangkat lunak Gennie 2000.
Bahan kimia Amoniak 25% RG dari E. Merck.
Untuk fasa diam kromatografi digunakan Kertas
Whatman 1 buatan E. Merck yang dipotong dalam
ukuran 1 cm x 12 cm dan ditandai setiap jarak 1
cm. Untuk pengambilan cuplikan digunakan
mikropipet ependorf berukuran 1 L. Kromatogram
diukur dengan alat pencacah gamma mini Model
600B Gamma Tec II The Nucleus atau Singe
Channel Analyzer VPA-101 Veenstra Instrument.
Setiap analisis dilakukan triplo.
Pemeriksaan visual.
Pemeriksaan visual pada umumnya meliputi
kejernihan, warna atau kelainan fisik lainnya.
Pemeriksaan kejernihan ini dilakukan dengan
bantuan kaca pembesar dan sediaan dilihat di bawah
lampu Neon dengan latar belakang warna putih atau
hitam.
Pemeriksaan derajat keasaman (pH).
Sedikit cuplikan 153Sm-EDTMP diteteskan pada
kertas pH universal. Warna yang dihasilkan
dibandingkan terhadap warna standar.

Pemeriksaan konsentrasi radioaktif.

Sebanyak 50 L cuplikan 153Sm-EDTMP
dimasukkan ke dalam vial dan aktifitasnya diukur
dengan menggunakan Gamma Ionization Chamber
(GIC). Aktifitas dan waktu pengukuran dicatat
(triplo). Perbedaan pembacaan (% CV) tidak lebih
dari 5%.
Konsentrasi Radioaktif ditetapkan dalam mCi/ mL

Pemeriksaan kemurnian radionuklida.

Sebanyak 5 L cuplikan dimasukkan ke dalam labu
ukur 50 ml kemudian diencerkan dengan aqua
bidest steril sampai tanda batas. Dari labu ukur
diambil 1 L kemudian diteteskan pada bundaran
kertas whatman I. Setelah kering diukur pada alat
Multi Channel Analyzer (MCA) yang telah
terkalibrasi (lakukan triplo). Puncak 153Sm diamati
pada 103,17 keV dengan intensitas 0,284 %.

METODE
Penyiapan bahan dan peralatan
Larutan sediaan 153Sm-EDTMP, diperoleh dari Lab.
Sub. Bid. Proses, Bidang SPP PRR. Pengambilan
cuplikan digunakan mikropipet ependorf 50 L
yang dimasukkan ke dalam vial 1 ml dan
pengukuran konsentrasi radioaktif menggunakan
alat Gamma Ionization Chamber (GIC) model
ATOM LABTM 100Plus Dose Calibrator. Aqua bidest
berasal dari IPHA digunakan untuk pengenceran
cuplikan pada pengukuran kemurnian radionuklida
yang diukur menggunakan alat Multi Channel

STTN-BATAN & Fak. Saintek UIN SUKA

Pemeriksaan kemurnian radiokimia.

Cuplikan 153Sm-EDTMP ditotolkan pada fasa diam
kertas Whatman 1 pada jarak 2 cm dari tepi bawah
fasa diam sebagai titik nol. Kemudian kertas
Whatman dikeringkan
di udara. Bejana
kromatografi dielusi dengan larutan fasa gerak
campuran Amoniak 25% Air 1:9 (v/v) [5] , dan
dibiarkan dalam keadaan tertutup selama 10 menit

838

Yayan Tahyan., dkk

SEMINAR NASIONAL VI
SDM TEKNOLOGI NUKLIR
YOGYAKARTA, 18 NOVEMBER 2010
ISSN 1978-0176
agar dalam ruang bejana diperoleh kesetimbangan
uap fasa gerak. Kemudian fasa diam digantungkan
pada tutup bejana kromatografi dan dicelupkan
dalam fasa gerak pada posisi dibawah titik nol
untuk proses elusi sampai jarak migrasi fasa gerak
mencapai 10 cm seperti diperlihatkan pada
gambar 1.

Batas
migrasi
fasa gerak

minimal 3 hari diletakkan dalam kandang penahan

dengan baik pada suhu kamar. Penentuan suhu
tubuh kelinci dilakukan dengan memasukkan ujung
thermocouple kedalam rectum masing-masing
kelinci sedalam + 7,5 cm.
Suhu tubuhnya dicatat 5 menit kemudian,
selanjutnya suhu tubuh ditentukan setiap 30 menit
berturut-turut dua kali lagi. Kelinci yang suhunya
diatas 39,9C tidak dapat digunakan. Dengan
demikian kelinci yang digunakan dalam pengujian
harus dalam keadaan sehat, sehingga data yang
dihasilkan betul-betul menunjukkan keadaan yang
sebenarnya.
Penyuntikan sediaan
pemantauan suhu.

Penotolan
Batas pencelupan
pada fasa gerak

Gambar 1. Skema kromatografi kertas

Kromatogram dikeringkan pada suhu kamar.

Selanjutnya
kromatogram
dipotong-potong
sepanjang 1 cm dan masing-masing potongan
dicacah dengan alat pencacah Gamma Mini Tec II
Nucleus model 600B atau dengan SCA VPA 101
Venstra Instrument.
Perhitungan :

radiofarmaka

dan

Vena telinga kelinci yang akan disuntik diusap

dengan alkohol 70 % terlebih dahulu. Kemudian
suntikkan 1 ml larutan sediaan radiofarmaka pada
bagian vena tersebut.
Setelah 1 jam dari penyuntikan suhu dari masingmasing kelinci dicatat dan pengukuran suhu ini
dilakukan kembali setelah 2
dan 3 jam
penyuntikan.
Pencitraan dengan gamma camera.
Cuplikan 153Sm-EDTMP disuntikkan ke dalam tikus
putih dan dibiarkan selama 24 jam. Kemudian tikus
dibius dan pencitraannya dilihat dengan gamma
camera.

Cacahan pada Rf 0.7 s.d 0.9

%
%

153

Sm-EDTMP =

-------------------------------------- x 100
Total cacahan keseluruhan

Cacahan pada Rf 0.0

% 153 Sm- Cl3 = ------------------------------------- x 100 %
Total cacahan keseluruhan

Pemeriksaan sterilitas.
Cuplikan 153Sm-EDTMP ditumbuhkan dalam media
Fluid Thio Glikolat dan Tryptone Soy Broth.
Pekerjaan ini dilakukan di dalam ruang aseptis.
Kemudian diinkubasi selama 7 hari dalam inkubator
suhu 30C dan 20C. Lakukan perbandingan
terhadap sampel air kran. Dan diamati pertumbuhan
jamur dan bakterinya setiap hari.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Pemeriksaan visual dilakukan untuk memastikan

bahwa sediaan tersebut jernih dan tidak
mengandung pengotor-pengotor yang berbentuk
partikel atau koloid yang berasal dari alat atau
bahan yang digunakan sewaktu pelaksanaan proses.
Sediaan 153Sm-EDTMP yang diuji selalu jernih.
Pada gambar 2 hasil pengukuran derajat
keasaman (pH) didapatkan nilai 7,0 sampai dengan
7,5. Nilai ini sangat baik karena berada pada
rentang
angka 6,5 sampai dengan 8,5 yang
merupakan nilai pH yang cocok untuk tubuh
manusia.

Pemeriksaan pirogenitas.
Penentuan suhu kontrol
Tiga ekor kelinci yang telah diistirahatkan selama
Yayan Tahyan., dkk

839

STTN-BATAN & Fak. Saintek UIN SUKA

SEMINAR NASIONAL VI
SDM TEKNOLOGI NUKLIR
YOGYAKARTA, 18 NOVEMBER 2010
ISSN 1978-0176
Tabel 1. Jenis pengotor radionuklida dalam
larutan 153Sm-EDTMP.
No.

Gambar 2. Hasil Pengukuran pH

153

Jenis
isotop

Waktu
Paruh

Intensitas

Persyaratan

1.

145

-Sm

61.20

340.28
hari

0.1300

0.01 %

2.

151

-Sm

21.54

93.16
tahun

0.0300

0.01 %

3.

156

-Sm

204.00

340.28 d

0.2000

0.01 %

Sm-EDTMP.

Pemeriksaan konsentrasi radioaktif yang terlihat

pada gambar 3, bertujuan untuk mengetahui
aktifitas produk yang dihasilkan agar dapat
memenuhi keinginan dari konsumen. Konsentrasi
radioaktif 153Sm-EDTMP yang dihasilkan selalu
lebih besar dari 46,50 mCi/mL.

Energi
(keV)

88.00

0.1500

166.00

0.1080

291.00

0.0220

269.00

0.0180

Gambar 5 memperlihatkan hasil pengukuran

kemurnian radiokimia 153Sm-EDTMP, yang selalu
didapat nilai lebih besar dari 99,10% (persyaratan >
95%). Pemeriksaan kemurnian radiokimia ini
dimaksudkan untuk melihat pengotor-pengotor
berupa bentuk kimia yang berbeda dari radionuklida
yang sama dalam sediaan tersebut.

Gambar 3. Hasil Pengukuran Konsentrasi Radioaktif 153 Sm-EDTMP.

Gambar 4 memperlihatkan
hasil pengujian
radionuklida yang nilainya selalu didapat > 99,90%,
ini dikarenakan target yang diiradiasi adalah tunggal
sehingga pengotor-pengotornya hampir tidak ada.

Gambar 5. Hasil Pengujian Kemurnian Radiokimia 153 Sm-EDTMP.

Metode yang lazim digunakan dalam kromatografi

adalah kromatografi kertas, kromatografi lapis
tipis/TLC, atau elektroforesis. Dalam pengujian ini
kromatografi kertas menjadi pilihan dikarenakan
dapat memberikan hasil pengukuran yang baik
(dapat memisahkan puncak 153 Sm-EDTMP dan
puncak 153Sm-Cl3). Juga pengerjaannya pun relatif
mudah dan
cepat ( 3 jam). Tabel 2
memperlihatkan jenis komplek kimia yang ada
dalam senyawa bertanda 153Sm-EDTMP.
Tabel 2. Jenis komplek kimia yang ada dalam larutan153SmEDTMP.

Gambar 4. Hasil Pengukuran Kemurnian Radionuklida 153Sm-EDTMP.

No.

Pemeriksaan kemurnian radionuklida bertujuan

untuk mengetahui pengotor radionuklida yang
mungkin ada dalam produk agar sesuai dengan
persyaratan yang telah ditentukan. Umumnya
pengukuran ini menggunakan alat Spektrometer
Gamma. Tabel 1 memperlihatkan pengotor yang
mungkin ada dalam sediaan 153Sm-EDTMP.

STTN-BATAN & Fak. Saintek UIN SUKA

Jenis komplek

Persyaratan

Sm-Cl3

0.0 0.0

5.00 %

Sm-EDTMP

0.7 0.9

95.00 %

153

1.
2.

Waktu retensi
(Rf)

153

Gambar 6 memperlihatkan fasa gerak campuran

840

Yayan Tahyan., dkk

SEMINAR NASIONAL VI
SDM TEKNOLOGI NUKLIR
YOGYAKARTA, 18 NOVEMBER 2010
ISSN 1978-0176
amoniak 25% dengan air (1:9) memberikan hasil
yang baik pula, dengan menghasilkan pemisahan
yang jelas dan tajam antara spesi 153Sm-EDTMP
dengan spesi 153Sm3+ ( Rf = 0.85 untuk 153SmEDTMP dan Rf = 0.0 untuk 153Sm3+ ). Pemisahan
yang jelas dan tajam tersebut terjadi karena 153SmEDTMP yang merupakan senyawa komplek polar
larut dengan baik dan bermigrasi dalam fasa gerak
larutan amoniak, sedangkan 153Sm3+ anorganik
membentuk endapan 153Sm(OH)3
yang tidak
bermigrasi dalam fasa gerak amoniak.[5]

Aktifitas
yang
disuntikkan 1,345
mCi/ 0,1 ml
Pencitraan
24
Jam
setelah
penyuntikkan
Waktu cacah 600
detik
Gambar 7. Pencitraan 153Sm-EDTMP pada hewan
percobaan tikus putih.

153

Sm-EDTMP

Cacahan

SmCl3

-2

10

12

Jarak Migrasi (cm)

Gambar 6. Pola kromatogram 153SmCl3 dan

Amoniak 25% - Air ( 1: 9 )

153

Sm -EDTMP dengan pelarut

Pengujian sterilitas dimaksudkan untuk melihat ada

dan tidaknya pertumbuhan jamur dan bakteri dalam
sediaan radiofarmaka. Dan dari semua batch yang
diuji, belum pernah ditemukan pertumbuhan jamur
ataupun bakteri. Hal ini disebabkan terjadi
autosterilisasi terhadap sediaan radiofarmaka 153SmEDTMP dari pancaran sinar gamma yang ada dalam
larutan.
Pengujian pirogenitas larutan digunakan
dengan metode in-vivo dengan menggunakan
hewan percobaan kelinci. Penggunaan kelinci
didasarkan pada kesamaan tingkat kepekaan antara
kelinci dan manusia terhadap substansi pirogenik.
Selain itu kelinci dapat memberikan respon
farmakologis terhadap pirogen yang sesuai dengan
respon manusia. Suatu sediaan dianggap bebas
pirogen apabila kenaikan suhu sediaan tersebut
tidak lebih dari 0,6 C atau jumlah kenaikan suhu
dari 3 ekor kelinci tidak lebih dari atau sama dengan
1,4 C. Hasil pengujian pirogenitas belum pernah
didapat kenaikan suhu lebih besar dari 1,4 C.
Dari gambar 7 terlihat sediaan radiofarmaka
153
Sm-EDTMP telah masuk ke dalam tulang
punggung dan paha. Sehingga sediaan radiofarmaka
tersebut telah sesuai dengan yang diharapkan dapat
mencapai target yang dituju yaitu tulang.

Yayan Tahyan., dkk

Secara ideal, seluruh sediaan radiofarmasi yang

akan dikirim ke pemakai harus memenuhi
persyaratan. Namun untuk uji sterilitas dan
pirogenitas terhadap sediaan yang mempunyai
waktu paruh pendek, terpaksa produk tersebut
dikirim terlebih dahulu tanpa hasil pemeriksaan
sterilitas dan pirogenitas. Namun selama
pelaksanaan
proses,
kendali
mutu
tetap
dilaksanakan sebagaimana mestinya dan dijamin
hasilnya akan steril dan bebas pirogen. Setelah
seluruh pengujian selesai dilaksanakan dan hasil
telah memenuhi persyaratan kemudian dibuatkan
sertifikat hasil pengujian yang ditandatangani oleh
Kepala Jaminan Mutu-PRR.

KESIMPULAN
Pelaksanaan kendali mutu mutlak dilakukan untuk
mengetahui sedini mungkin adanya kelainan dalam
jalur proses dan memberikan jaminan kepada
konsumen bahwa produk yang dipakai mempunyai
kualitas yang baik (ditunjukkan melalui sertifikat
kendali mutu).
Hasil pengujian menunjukkan secara visual
jernih, pH 7,5, konsentrasi radioaktif lebih besar
dari 46,50 mCi/ml, kemurnian radionuklida > 99,90
%, kemurniaan radiokimia > 99,10 %, steril dan
bebas pirogen serta sediaan dapat terakumulasi
dalam tulang.
Sediaan radiofarmaka 153SmEDTMP yang diproduksi di Pusat Radioisotop dan
Radiofarmaka telah memenuhi persyaratan,
sehingga dapat digunakan untuk radioterapi di
rumah sakit.

UCAPAN TERIMAKASIH
Kami haturkan terima kasih kepada Bpk. Ir.
Suhandar selaku kepala Bidang Sarana Penunjang
dan Proses, Ibu Anna Roselliana selaku kepala Sub
Bidang Proses serta teman sejawat Sub Bidang
Proses yang telah banyak membantu dalam
penyusunan makalah ini.
841

STTN-BATAN & Fak. Saintek UIN SUKA

SEMINAR NASIONAL VI
SDM TEKNOLOGI NUKLIR
YOGYAKARTA, 18 NOVEMBER 2010
ISSN 1978-0176
DAFTAR PUSTAKA.
1.

2.

3.

4.

5.

S.R. TAMAT,. "Radiofarmaka dan perannya

dalam peningkatan kesehatan masyarakat
dimasa depan". Pidato pengukuhan Ahli
Peneliti Utama bidang farmasi. PPR-BATAN,
Serpong 3 Nopember.(1998), Halaman 2.
S.R. TAMAT, WIDYASTUTI, B. PURWADI,
LAKSMI. I, Preparation and Quality Control
of 153Sm Radiopharmaceuticals, Radioisotopes
Production Center, The 1997 Work Shop on
The Utilization of Research Reactor, November
6-13, Bandung, Indonesia (1997)
W.R.. ,SUPARNA,: Dasar-Dasar Kendali
Mutu, Latihan Keahlian Operator Kendali
Mutu, PPR BATAN, Januari (1991).
IAEA., Summary Report Reseach Coordination Meeting of the Co-ordinated
Reseach Programme on Optimazition Of The
Production
and
Quality Control
Of
Radiotherapeutic
Radionuclides
and
Radhiopharmaceuticals,
Lucas
heights,
Sydeney, Australia (17-19 October 1994).
S. SOENARJO, S.R. TAMAT, M.S
PANJAITAN. Modifikasi Teknik Penandaan
dan Fase Gerak Kromatografi pada Pembuatan
dan Analisis Radiokimia Sediaan 153SmEDTMP, Majalah BATAN, Vol XXXV No.1/2
(2002) hal 6.

STTN-BATAN & Fak. Saintek UIN SUKA

842

Yayan Tahyan., dkk