Jurnal NSAID Utk Nyeri Rematik
Jurnal NSAID Utk Nyeri Rematik
1
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
sinovium dapat turun menjadi 61 +/- 24 pg/ mL. Aspirin dan meloxicam juga mampu
menurunkan kadar prostaglandin di darah dan cairan sinovium (Jones dkk, 2002).
Dari berbagai uji klinik pada penderita osteoarthritis ditunjukkan bahwa AINS
baik yang non-selektif (naproxen) maupun selektif menghambat aktivitas COX-2
(celecoxib) berkhasiat dalam mengurangi nyeri rematik (Bensen dkk, 1999). Hasil
temuan yang sama dilaporkan antara rofecoxib dan ibuprofen (Ehrich dkk, 1999) serta
diclofenac (Cannon dkk, 2000). Simon dkk (1999) mengkaji khasiat anti-nyeri
celecoxib dan naproxen pada penderita rheumatoid arthritis. Kelompok peneliti ini
menemukan bahwa kedua AINS ini efektif dalam menanggulangi nyeri dan inflamasi
pada penderita rheumatoid arthritis. Namun, kelihatannya makin lebih selektif suatu
AINS menghambat COX-1 makin berkurang khasiatnya sebagai antiinflamasi, dan
sebaliknya dengan sediaan yang makin lebih selektif menghambat COX-2.
Penggunaan AINS sebagai sediaan analgetika tunggal akan menunjukkan efek
mengatap (ceiling effect). Niederberger dkk (2001) menunjukkan kejadiaan tersebut
pada celecoxib, dimana dengan dosis 800 mg per-hari memberikan khasiat analgetik
yang tidak lebih besar daripada dosis optimum yang dianjurkan (200 mg), malah lebih
rendah daripada dosis 200 mg per-hari. Oleh karena semua AINS menunjukkan efek
mengatap (ceiling effect) yang akan membatasi khasiatnya pada penanggulangan
nyeri rematik yang makin meningkat parah, sehingga penggunaan dosis yang lebih
besar dari yang semestinya tidak dianjurkan.
Pertimbangan farmakologi dalam pemilihan AINS sebagai antinyeri rematik
AINS sebagai antinyeri paling bermanfaat bila nyeri disertai dengan adanya
proses inflamasi. Secara farmakologis, AINS yang diinginkan sebagai antinyeri
rematik adalah sediaan yang sudah terbukti:
1 terdistribusi ke sinovium
Dalam pengobatan radang sendi yang merupakan organ sasaran AINS adalam
membran sinovium. Tangkapan ion AINS (yang umumnya bersifat asam lemah) di
lingkungan intraseluler yang lebih alkalis akan memacu ambilannya di sendi yang
mengalami peradangan. Hal ini jelas akan memberikan nilai tambah dalam khasiat
klinis suatu AINS (Borenstein, 1995). Borenstein (1995) berhasil memantau
keberadaan AINS yang bersifat asam lemah (naproxen, oxaprozin dan piraoxicam) di
sinovium.
Berdasarkan telusuran kepustakaan yang telah dilakukan, sangat terbatas ragam
AINS yang terbukti mampu merembes ke sinovium, diantaranya diclofenac
(Blagbrough dkk,1992; Gallacchi & Marcolongo, 1993 ; Davies & Anderson, 1997),
ibuprofen (Blagbrough dkk,1992), ketoprofen (Barbanoj dkk, 2001; Audeval-Gerard
dkk, 2000), meloxicam (Davies & Anderson, 1997) dan naproxen (Blagbrough
dkk,1992). Cukup banyak sediaan AINS yang diberikan secara topikal dalam
penanggulangan nyeri inflamasi sendi. Beberapa sediaan AINS diklofenak (Davies &
Anderson, 1997), ketoprofen (Audeval-Gerard dkk, 2000) dan meloxicam (Davies &
Skjodt, 1999) ternyata mampu merembes ke dalam kulit dan sampai ke sinovium.
Secara farmakologis sediaan AINS seperti inilah yang diharapkan akan memberikan
khasiat antinyeri rematik yang nyata.
2 mula kerja AINS yang segera (dini)
Mula kerja obat biasanya berkaitan dengan kecepatan penyerapan obat, makin
cepat kadar puncak obat tercapai makin dini efek AINS muncul. Diklofenak bila
3
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
diberikan peroral akan diserap dengan cepat dan sempurna (Davies & Anderson,
1997) akan memberikan mula kerja yang segera. Contoh sediaan AINS lain yang juga
cepat penyerapannya adalah asam mefenamat, ibuprofen, ketoprofen, nimesulide dan
lainnya.
Selain itu, kerja suatu AINS sangat dipengaruhi oleh distribusinya ke cairan
sinovium. Diklofenak yang terdistribusi ke cairan sinovium menunjukkan hubungan
konsentrasi-efek diklofenak (Davies & Anderson, 1997). Suatu hal yang perlu
menjadi catatan bahwa distribusi AINS ke cairan sinovium akan meningkat pada fase
inflamasi. Misalnya meloxicam, ratio konsentrasi di cairan sinovium / di plasma pada
inflamasi akut (0,58) lebih besar daripada tanpa inflamasi (0,38) (Lapicque dkk,
2000).
3 masa kerja AINS yang lama (panjang)
Biasanya, makin panjang waktu paruh AINS makin lama masa kerja AINS.
Sebaiknya suatu AINS bekerja lama kalau perlu lebih dari 24 jam sehingga barangkali
cukup diberikan satu kali dalam satu minggu. Salah satu derivate oxicam (meloxicam)
memiliki waktu paruh sekitar 20 jam, membuat sediaan ini layak untuk diberikan
sekali sehari (Davies & Skjodt, 1999). Namun di sisi lain makin panjang waktu paruh
AINS (misalnya t piroxicam = 50 jam atau lebih dari 2 hari 2 malam ) makin
mudah terjadi akumulasi (penumpukan) AINS di dalam tubuh penderita. Apa bila
AINS tersebut diberikan lebih sering, sudah tentu sebagai akibatnya makin mudah
terjadi efek toksik AINS dengan segala resiko.
Upaya untuk memperpanjang masa kerja AINS dengan waktu paruh singkat
(misalnya ibuprofen dan diklofenak) dapat dilakukan merubah formulasinya menjadi
sediaan lepas lambat. Sediaan lepas lambat memiliki kelebihan dalam hal tidak
adanya perubahan waktu paruh sediaan, dengan kata lain secara farmakologis lebih
aman daripada AINS dengan waktu paruh panjang.
Suatu hal yang perlu dicatat adalah apabila suatu sediaan AINS telah
terdistribusi ke sinovium biasanya akan memberikan waktu paruh yang lebih panjang
daripada yang ada di plasma (Audeval-Gerard dkk, 2000). Setelah pemberian
piroxicam (20 mg), kadar AINS di plasma (2.51+/-0.25 microg/ml) lebih tinggi daripa
di cairan sinovium (1.31+/-0.76 microg/ml), tetapi waktu paruh di cairan sinovium
(90.7 h) lebih panjang daripada yang di plasma (32.5 h) (Bannwart dkk, 2001).
4 bahan aktif AINS bukan rasemik
Dalam pengembangan analgetika AINS dari derivate asam propionate akan
selalu dalam bentuk racemik, campuran S-enantiomer dan R-enantiomer. Dari banyak
kajian diketahui bahwa bentuk S-enantiomer memiliki aktivitas biologic AINS yang
nyata dibandingkan bentuk R-enantiomer, misalnya pada ketorolac (Jett dkk, 1999)
dan ketoprofen (Verde dkk, 2001). Dengan kata lain setiap kali dokter meresepkan
ketoprofen sebagai AINS pilihan untuk penderitanya berarti dokter menyuruh
penderita menghabiskan separuh dari dana pengobatan untuk bahan obat yang kurang
berkhasiat R-enantiomer ketoprofen. Setelah pemberian campuran rasemik (S)-(+)dan (R)-(-)-ketoprofen, (S)-(+)-ketoprofen merupakan enantiomer utama baik di
plasma maupun di cairan sinovium (Verde dkk, 2001). Namun disposisi ketoprofen di
cairan sinovium tidak bergantung pada steroselektivitas, dimana (S)-(+)-ketoprofen
tidak dirubah menjadi (R)-(-)-ketoprofen (Barbanoj dkk, 2001).
4
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
7
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
Crofford LJ, Oates JC, McCune WJ, et al. Thrombosis in patients with connective
tissue diseases treated with specific cyclooxygenase 2 inhibitors. A report of
four cases. Arthritis Rheum 43(8):1891-6,2000
Davies NM, Anderson KE. Clinical pharmacokinetics of diclofenac. Therapeutic
insights and pitfalls. Clin Pharmacokinet. 33(3):184-213,1997.
Davies NM, Skjodt NM.Clinical pharmacokinetics of meloxicam. A cyclooxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug. Clin
Pharmacokinet. 36(2):115-26,1999.
Duffy T, Belton O, Bresnihan B, FitzGerald O, FitzGerald D. Inhibition of PGE2
production by nimesulide compared with diclofenac in the acutely inflamed
joint of patients with arthritis. Drugs. 63(Suppl 1):31-6,2003.
Ehrich EW. Effect of specific Cox-2 inhibition in osteoarthritis of the knee: a 6 week
double blind placebo controlled pilot study of rofecoxib. J Rheumatol
26:2438-47,1999.
Fahmi H, He Y, Zhang M, Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Di Battista JA. Nimesulide
reduces interleukin-1beta-induced cyclooxygenase-2 gene expression in
human synovial fibroblasts. Osteoarthritis Cartilage. 9(4):332-40,2001.
Fiorucci S, Santucci L, Wallace JL, Sardina M, Romano M, del Soldato P, Morelli A.
Interaction of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor with aspirin and NOreleasing aspirin in the human gastric mucosa. Proc Natl Acad Sci U S A.
100(19):10937-41,2003.
Gallacchi G, Marcolongo R. Pharmacokinetics of diclofenac hydroxyethylpyrrolidine
(DHEP) plasters in patients with monolateral knee joint effusion. Drugs Exp
Clin Res. 19(3):95-7,1993.
Graves JW, Hunder IA. Worsening of Hypertension by Cyclo-oxygenase-2 Inhibitors.
J Clin Hypertens 2(6):396-8,2000.
Henrotin YE, Labasse AH, Simonis PE, Zheng SX, Deby GP, Famaey JP, Crielaard
JM, Reginster JY. Effects of nimesulide and sodium diclofenac on interleukin6, interleukin-8, proteoglycans and prostaglandin E2 production by human
articular chondrocytes in vitro. Clin Exp Rheumatol. 17(2):151-60,1999.
Jett MF, Ramesha CS, Brown CD, Chiu S, Emmett C, Voronin T, Sun T, O'Yang C,
Hunter JC, Eglen RM, Johnson RM. Characterization of the analgesic and
anti-inflammatory activities of ketorolac and its enantiomers in the rat. J
Pharmacol Exp Ther. 288(3):1288-97,1999.
Jones CJ, Streppa HK, Harmon BG, Budsberg SC. In vivo effects of meloxicam and
aspirin on blood, gastric mucosal, and synovial fluid prostanoid synthesis in
dogs. Am J Vet Res. 63(11):1527-31,2002.
Lapicque F, Vergne P, Jouzeau JY, Loeuille D, Gillet P, Vignon E, Thomas P,
Velicitat P, Turck D, Guillaume C, Gaucher A, Bertin P, Netter P. Articular
diffusion of meloxicam after a single oral dose: relationship to cyclooxygenase inhibition in synovial cells. Clin Pharmacokinet. 39(5):36982,2000.
Lelo A.: Pertimbangan yang muncul dari OAINS yang digunakan. Dalam, Naskah
Lengkap Temu Ilmiah Rematologi 2001. (eds. Setyohadi B, Kasjmir YI),
Ikatan Reumatologi Indonesia, Jakarta, pp:96-9,2001
Niederberger E, Tegeder I, Vetter G, Schmidtko A, Schmidt H, Euchenhofer C,
Brutigam L, Grsch S, Geisslinger G. Celecoxib loses its anti-inflammatory
efficacy at high doses through activation of NF- B. FASEB 15:1622-4,2001.
Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med. 153:477-84.1993.
8
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
Sanchez C, Mateus MM, Defresne MP, Crielaard JM, Reginster JY, Henrotin YE.
Metabolism of human articular chondrocytes cultured in alginate beads.
Longterm effects of interleukin 1beta and nonsteroidal antiinflammatory
drugs. J Rheumatol. 29(4):772-82,2002.
Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. JAMA 282:1921-8,1999.
Tamblyn R, Berkson L, Dauphinee WD, Gayton D, Grad R, Huang A, Isaac L,
McLeod P, Snell L. Unnecessary Prescribing of NSAIDs and the Management
of NSAID-Related Gastropathy in Medical Practice. Annals of Internal
Medicine 127:429-38,1997.
Verde CR, Simpson MI, Frigoli A, Landoni MF. Enantiospecific pharmacokinetics of
ketoprofen in plasma and synovial fluid of horses with acute synovitis. J Vet
Pharmacol Ther. 24(3):179-85,2001.
Whelton A. COX-2 specific inhibitors and the kidney effect on hypertension and
edema. Cardiovascular and renal effects of COX-2 specific inhibitors:
emerging Pathophysiologically and clinical perspectives. Satellite Symposium
at Congress of the European Society of Hypertension, Milan, Italy, June 1419, 2001
Wittenberg RH, Willburger RE, Kleemeyer KS, Peskar BA. In vitro release of
prostaglandins and leukotrienes from synovial tissue, cartilage, and bone in
degenerative joint diseases. Arthritis Rheum. 36(10):1444-50,1993.
9
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara