Anda di halaman 1dari 5

Chronic Myeloid Leukemia

PENDAHULUAN
DEFINISI
Chronic Myeloid Leukemia (CML) adalah penyakit klonal sel induk pluripoten dan digolongkan sebagai
salah satu penyakit mieloproliferatif (Hoffbrand et.al., 2005). Sedangkan menurut Robbins & Cotran
(2009), CML merupakan neoplasma pada sel tunas hematopoietik yang berpotensi menimbulkan
proliferasi progenitor granulositik.
Definisi lain menyebutkan CML merupakan suatu penyakit yang dicirikan oleh elevasi yang cukup besar
dari jumlah leukosit darah, tanpa akumulasi dari segala bentuk dan belum menghasilkan granulosit
matang (Athens, 2004). Sedangkan menurut Bakta (2007), CML merupakan leukemia kronik dengan
gejala yang timbul perlahan lahan dan sel leukemia berasal dari transformasi sel induk myeloid.
CML termasuk kelainan klonal (clonal disorder) dari pluripotent stem cell dan tergolong sebagai salah
satu kelainan mieloproliferatif (myeloproliferative disorders)(Bakta, 2007).
Penyakit ini mencakup sekitar 15% leukemia dan dapat terjadi pada semua usia (Hoffbrand, 2005). CML
mencakup enam tipe leukemia yang berbeda, tetapi sejauh ini tipe yang paling umum adalah chronic
myeloid leukemia yang disertai dengan kromosom Philadelphia (Ph).
Nama lain untuk leukemia myeloid kronik adalah
1. Chronic myelogenous leukemia (CML).
2. Chronic myelocytic leukemia (CML) (Bakta, 2007).
PREVALENSI
CML mengenai orang dewasa antara 25 60 tahun, merupakan 15 20 % dari seluruh kasus leukemia
dan merupakan leukemia kronik yang paling sering dijumpai di Indonesia, sedangkan di Negara Barat
leukemia kronik lebih banyak di jumpai dalam bentuk CLL (Robbins et.al, 1999 dan Bakta, 2007).
Insiden CML di Negara Barat: 1 1,4/100.000/tahun.
Umumnya CML mengenai usia pertengahan dengan puncak umur 40 50 tahun. Pada anak anak
dapat dijumpai bentuk juvenile CML (Bakta, 2007).
PEMBAHASAN
ETIOLOGI & PATOGENESIS
Penyebab leukemia myeloid kronis (CML) adalah tirosin konstitutif BCR-ABL aktif
kinase. Imatinib menghambat kinase ini, dan dalam studi jangka pendek lebih unggul daripada
interferon alfa plus sitarabin untuk baru didiagnosis CML dalam tahap kronis (Druker et.al., 2006)
Pada CML dijumpai Phladelphia chromosom (Ph1 chr) suatu reciprocal translocation 9,22 (t 9;22) (Bakta,
2007). Pada hampir 90% penderita, kromosom Ph1 dengan translokasi t(9;22) ditemukan di semua
progeni sel asal myeloid multipoten yang sedang membelah (yaitu, prekursor granulositik, eritroid, dan
megakariositik). Pada kasus lainnya, dapat dideteksi penyusunan ulang gen bcr-c-abl. Tidak seperti
leukemia akut, diferensiasi sel asal leukemik tidak terhambat dan darah perifer mengandung sel dewasa
(Robbins, 1999 ).
Pada t(9:22) terjadi translokasi sebagian materi genetic pada lengan panjang kromosom 22 ke lengan
panjang kromosom 9 yang bersifat respilokal. Sebagai akibatnya sebagian besar onkogen ABL pada
lengan panjang kromosom 9 mengalami juxtaposisi (bergabung) dengan onkogen BCR pada lengan
panjang kromosom 22. Akibatnya terjadi gabungan onkogen baru (chimeric oncogen) yaitu bcr abl
oncogen Gen baru akan mentranskripkan chimeric RNA sehingga terbentuk chimeric protein (protein 210
kd) (Hoffbrand, 2005;Bakta, 2007).
Timbulnya protein baru ini akan memengaruhi transduksi sinyal terutama melalui tyrosine kinase ke inti
sel sehingga terjadi kelebihan dorongan proliferasi pada sel sel myeloid dan menurunnya apoptosis.
Hal ini menyebabkan proliferasi pada seri myeloid ( Bakta, 2007).
Peningkatan massa sel myeloid tubuh total dalam jumlah besar bertanggung jawab terhadap sebagian
besar gambaran klinis penyakit ini. Pada sedikitnya 70% pasien, terjadi suatu metamorphosis terminal
menjadi leukemia akut yang seringkali didahului oleh suatu fase akselerasi (Hoffbrand, 2005).

Secara morfologi, fase kronis menyerupai CML ekspansi jinak myelopoiesis. Namun, fase kronis genetis
tidak stabil, dan tingkat proliferatif yang tinggi memungkinkan untuk akumulasi tambahan molekul dan
kromosom kelainan, proses ini disebut "evolusi klonal." Evolusi klonal menyebabkan penurunan nilai
hematopoietik diferensiasi, akhirnya menghasilkan akut leukemia (ledakan-fase CML). Sekitar satu
leukemia akut ketiga mirip B-keturunan akut
limfositik leukemia (ALL), sedangkan sisa kasus-kasus tersebut mirip dengan leukemia myeloid akut
(AML), sering dengan fenotipe dibeda-bedakan (Schiffer, 2007)
Fase Perjalanan Penyakit
Perjalanan penyakit CML dibagi menjadi 2 fase, yaitu :
1. Fase kronik: Fase ini berjalan selama 2 5 tahun dan responsif terhadap kemoterapi.
2. Fase akselerasi atau transformasi akut:
a. Pada fase ini perangai klinik CML berubah mirip leukemia akut.
b. Proporsi sel muda meningkat dan akhirnya masuk kedalam blast crisis atau krisis blastik.
c. Sekitar 2/3 menunjukkan sel blast seri myeloid, sedangkan 1/3 menunjukkan seri limfoid (Bakta, 2007).
KLASIFIKASI
CML terdiri atas enam jenis leukemia, yaitu :
1. Lekemia myeloid kronik, Ph positif (CML, Ph+) (chronic granulocytic leukemia, CGL)
2. Leukemia myeloid kronik, Ph negatif (CML, Ph-)
Kurang dari 5% pasien yang memiliki gambaran mengesankan CML, tidak mempunyai kromosom Ph dan
translokasi BCR ABL. Pasien pasien ini biasanya mempunyai gambaran hematologik yang khas untuk
mielodisplasia dan prognosis tampaknya lebih buruk dibandingkan CML Ph+.
3. Juvenile chronic myeloid leukemia
Penyakit yang jarang terjadi ini mengenai anak kecil dan mempunyai gambaran klinis yang khas antara
lain ruam kulit, limfadenopati, hepatosplenomegali, dan infeksi rekuren. Sediaan apus darah
memperlihatkan adanya monositosis. Kadar hemoglobin F (HbF) yang tinggi merupakan ciri diagnostik
yang berguna, kadar fosfatase alkali netrofil normal dan hasil uji kromosom Philadelphia negatif.
Prognosisnya buruk dan SCT (Transplantasi Sel Induk) adalah pengobatan yang terpilih.
4. Chronic neutrophilic leukemia & Eosinophilic leukemia
Merupakan penyakit yang sangat jarang dijumpai dengan terdapatnya proliferasi sel matur yang relatif
murni. Mungkin didapatkan splenomegali, dan secara umum prognosisnya baik.
5. Chronic myelomonocytic leukemia (CMML)
CMML menggambarkan daerah yang bertumpang tindih antara penyakit mieloproliferatif dan
mielodisplasia, tetapi digolongkan ke dalam kelompok mielodisplasia (Hoffbrand,2005).
Dengan sebagian besar (>95%) CML tergolong sebagai CML Ph+ (Bakta, 2007).

GEJALA MANIFESTASI KLINIK


CML terutama terjadi pada orang dewasa yang berusia antara 25 dan 60 tahun, insidens puncaknya
terletak pada usia antara 30 dan 50 tahun (Robbins & Cotran, 2009).
Penyakit ini terjadi pada kedua jenis kelamin (rasio pria:wanita sebesar 1,4:1), paling sering terjadi antara
usia 40 dan 60 tahun. Walaupun demikian, penyakit ini dapat terjadi pada anak, neonates, dan orang
yang sangat tua. Pada sebagian besar kasus, tidak terdapat faktor predisposisi, tetapi insidensinya
meningkat pada orang orang yang selamat dari pajanan bom atom di Jepang (Hoffbrand, 2005). Gejala
Klinik CML tergantung pada fase yang kita jumpai pada penyakit tersebut, yaitu
A. Fase kronik terdiri atas:
1. Gejala gejala yang berhubungan dengan hipermetabolisme, misalnya penurunan berat badan, badan
kelelahan, anoreksia, atau keringat malam.
2. Splenomegali hampir selalu ada dan seringkali bersifat massif. Pada beberapa pasien, pembesaran
limpa disertai dengan rasa tidak nyaman, nyeri, atau gangguan pencernaan.

3. Hepatomegali lebih jarang dan lebih ringan.


4. Gambaran anemia meliputi pucat, dispnea, dan takikardia.
5. Memar, epistaksis, menorhagia, atau perdarahan di tempat tempat lain akibat fungsi trombosit yang
abnormal.
6. Gout atau gangguan ginjal yang disebabkan oleh hiperurikemia akibat pemecahan purin yang
berlebihan dapat menimbulkan masalah.
7. Gejala yang jarang dijumpai meliputi gangguan penglihatan dan priapismus.
8. Hingga 50% kasus, diagnosis ditegakkan secara tidak sengaja dari pemeriksaan hitung darah rutin
(Bakta, 2007;Hoffbrand, 2005).
B. Fase transformasi akut terdiri atas:
1. Perubahan terjadi pelan pelan dengan prodromal selama 6 bulan, disebut sebagai fase akselerasi.
Timbul keluhan baru yaitu demam, lelah, nyeri tulang (sternum) yang semakin progresif. Respons
terhadap kemoterapi menurun, leukositosis meningkat dan trombosit menurun dan akhirnya menjadi
gambaran leukemia akut.
2. Pada sekitar sepertiga penderita, perubahan terjadi secara mendadak, tanpa didahului masa
prodromal, keadaan ini disebut krisis blastik (blast crisis). Tanpa pengobatan adekuat penderita sering
meninggal dalam 1 2 bulan (Bakta, 2007).

PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Darah Tepi
a. Leukositosis biasanya berjumlah >50 x 109 /L dan kadang kadang >500 x 109/L.
b. Meningkatnya jumlah basofil dalam darah.
c. Apusan darah tepi : menunjukkan spektrum lengkap seri granulosit mulai dari mieloblast sampai
netrofil, dengan komponen paling menonjol ialah segmen netrofil dan mielosit. Stab, metamielosit,
promielosit dan mieloblast juga dijumpai. Sel blast kurang dari 5%.
d. Anemia mula mula ringan menjadi progresif pada fase lanjut, bersifat normokromik normositer.
e. Trombosit bisa meningkat, normal, atau menurun. Pada fase awal lebih sering meningkat.
f. Fosfatase alkali netrofil (neutrophil alkaline phosphatase [NAP] score) selalu rendah
2. Sumsum Tulang.
Hiperseluler dengan sistem granulosit dominan. Gambarannya mirip dengan apusan darah tepi.
Menunjukkan spectrum lengkap seri myeloid, dengan komponen paling banyak ialah netrofil dan mielosit.
Sel blast kurang dari 30%. Megakariosit pada fase kronik normal atau meningkat.
3. Sitogenik: dijumpai adanya Philadelphia (Ph1) chromosome pada kasus 95% kasus.
4. Vitamin B12 serum dan B12 binding capacity meningkat.
5. Pemeriksaan PCR (polymerase chain reaction) dapat mendeteksi adanya chimeric protein bcr abl
pada 99% kasus.
6. Kadar asam urat serum meningkat.

Tanda Tanda Transformasi akut


Perubahan CML dari fase kronik ke fase transformasi akut ditandai oleh:
1. Timbulnya demam dan anemia yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya.
2. Respons penurunan leukosit terhadap kemoterapi yang semula baik menjadi tidak adekuat.
3. Splenomegali membesar yang sebelumnya sudah mengecil.
4. Blast dalam sumsum tulang >10%.
DIAGNOSIS
Diangnosis CML dalam fase akselerasi menurut WHO adalah :
1. Blast 10 19 % dari WBC pada darah tepi atau dari sel sumsum tulang berinti.
2. Basofil darah tepi > 20%.
3. Thrombositopenia persisten (<100 x 109/L) yang tidak dihubungkan dengan terapi, atau thrombositosis
(>1000 x 109/L) yang tidak responsive pada terapi.

4. Peningkatan ukuran lien atau WBC yang tidak responsif pada terapi.
5. Bukti sitogenetik adanya evolusi klonal.
Dipihak lain diagnosis CML pada fase krisis blastik menurut WHO adalah :
1. Blast >20% dari darah putih pada darah perifer atau sel sumsum tulang berinti.
2. Proliferasi blast ekstrameduler.
3. Fokus besar atau cluster sel blast dalam biopsy sumsum tulang.
TERAPI
Terapi CML tergantung pada dari fase penyakit, yaitu
1. Fase kronik :
Obat pilihan :
a. Busulpan (Myleran), dosis : 0,1 0,2 mg/kgBB/hari. Leukosit diperiksa tiap minggu. Dosis diturunkan
setengahnya jika leukosit turun setengahnya. Obat dihentikan jika leukosit 20.000/mm3. Terapi dimulai
jika leukosit naik menjadi 50.000/mm3. Efek samping dapat berupa aplasia sumsum tulang
berkepanjangan, fibrosis paru, bahaya timbulnya leukemia akut (Bakta, 2007).
b. Kemoterapi Hydroxiurea bersifat efektif dalam mengendalikan penyakit dan mempertahankan hitung
leukosit yang normal pada fase kronik, tetapi biasanya perlu diberikan seumur hidup (Hoffbrand, 2005)
dan memerlukan pengaturan dosis lebih sering, tetapi efek samping minimal. Dosis mulai dititrasi dari 500
mg 2000 mg. Kemudian diberikan dosis pemeliharaan untuk mencapai leukosit 10.000 15.000/mm3.
Efek samping lebih sedikit dan bahaya, keganasan sekunder hampir tidak ada (Bakta, 2007).
c. Inhibitor tirosin kinase. Obat ini sekarang sedang diteliti dalam percobaan klinis dan tampaknya
hasilnya menjanjikan. Zat STI 571 adalah suatu inhibitor spesifik terhadap protein ABL yaitu tirosin kinase
dan mampu menghasilkan respons hematologik yang lengkap pada hampir semua pasien yang berada
dalam fase kronik dengan tingkat konversi sumsum tulang yang tinggi dari Ph+ menjadi Ph- (Hoffbrand,
2005).
d. Interferon alfa biasanya diberikan setelah jumlah leukosit terkontrol oleh hidroksiurea. Pada CML fase
kronik interferon dapat memberikan remisi hetologik pada 80% kasus, tetapi remisi sitogenetik hanya
tercapai pada 5 10% kasus (Bakta, 2007;Hoffbrand, 2005).
2. Terapi fase akselerasi : sama dengan terapi leukemia akut, tetapi respons sangat rendah.
3. Transplantasi sumsum tulang: memberikan harapan penyembuhan jangka panjang terutama untuk
penderita yang berumur <40 tahun. Sekarang yang umum diberikan adalah allogeneic peripheral blood
stem cell transplantation. Modus terapi ini merupakan satu satunya yang dapat memberikan
kesembuhan total.
4. Sekarang sedang dikembangkan terapi yang memakai prinsip biologi molekuler (targeted therapy).
Suatu obat baru imatinib mesylate (Gleevec) dapat menduduki ATP binding site of abl oncogen
sehingga menekan aktifitas tyrosine kinase sehingga menekan proliferasi seri myeloid (Bakta, 2007).
PROGNOSIS
CML dapat disembuhkan melalui transplantasi sumsum tulang allogenik selama fase stabil. Pasien yang
tidak layak untuk menjalani transplantasi sumsum tulang dapat diobati secara efektif dengan Gleevec
yaitu suatu inhibitor BCR ABL kinase. Begitu krisis blas timbul, penyakit tersebut menjadi resisten
terhadap kedua terapi tersebut. Masih belum jelas apakah inhibitor BCR ABL dapat mencegah atau
menunda timbulnya krisis blas (Robbins & Cotran, 2009 ).
PENUTUP
KESIMPULAN
CML merupakan neoplasma pada sel tunas hematopoietic yang berpotensi menimbulkan proliferasi
progenitor granulositik. CML dibedakan dari MPD kronik lainnya dengan adanya kromosom Philadelphia
(Ph1) t(9;22).
Translokasi menghasilkan fusi bagian bagian gen BCR dari kromosom 22 dan gen ABL dari
kromosom 9.
Gen fusi BCR ABL yang dihasilkan mengarahkan sintesis protein fusi 210-kD dengan aktivitas tirosin
kinase.

Ekspresi enzim protein kinase fusi BCR-ABL dalam sel sel progenitor hematopoietik mencit (rodensia)
menimbulkan sindrom yang menyerupai CML manusia dan keadaan ini menunjukkan peranan yang
sangat penting dalam transformasi sel tunas.
Pada CML manusia dan model mencit terdapat peningkatan prekursor granulosit neoplastik yang nyata
dalam sumsum tulang bersama dengan sejumlah kecil progenitor (normal) yang negatif BCR ABL.
Dasar terjadinya proliferasi prekursor granulosit tidak diketahui.
DAFTAR PUSTAKA
Athens, J.W., 2004. Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. In: Wintrobes Clinical Hematology
(11thed.). Greer, J.P., Foerster, J., Lukens, J.N., Rodgers, M., Paraskevas, F., Glader, B. (Editor).
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Bakta, I.M., 2007. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: EGC.
Druker et.al., 2006. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia,
The New England Journal Medicine 2006;355:2408-17.
Hoffbrand, A.V., Pettit, J.E., Moss, P.A.H., 2005. Kapita Selekta Hematologi. Jakarta: EGC
Robbins & Cotran., 2009. Buku Saku Dasar Patologis Penyakit (ed.7). Mitchell, R.N., Kumar,V., Abbas,
A.K., Fausto, N (editor). Jakarta: EGC.
Robbins, S.L., Cotran, R.S., Kumar, V., 1999. Buku Saku Dasar Patologis Penyakit (ed.5). Mitchell, R.N.,
Kumar,V., Abbas, A.K., Fausto, N (editor). Jakarta: EGC.
Schiffer, C.A., 2007. BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitors for Chronic Myelogenous Leukemia, The New
England Journal Medicine 2007;357:258-65.