Anda di halaman 1dari 11

Penggunaan inhibitor pompa proton dan H2 blocker dan risiko pneumonia pada orang

dewasa yang lebih tua: studi kasus-kontrol berbasis populasi


Sascha Dublin , MD, PhD,
Nelson , PhD,

1,3

1,2

Rod L. Walker , MS,

Noel S. Weiss , MD, DrPH,

Michael L. Jackson , MPH, PhD,


2

Jennifer C.

dan Lisa A. Jackson , MD, MPH

1,2

Abstrak
Tujuan

Untuk menguji apakah penggunaan pompa proton inhibitor (PPI) dan H2 blockers
berhubungan dengan peningkatan risiko pneumonia.
Metode

Kami melakukan berbasis populasi, studi kasus-kontrol bersarang dalam Grup Kesehatan,
sistem pelayanan kesehatan terpadu. Di antara masyarakat yang tinggal, orang dewasa
imunokompeten berusia 65-94, kami mengidentifikasi kasus dugaan dari rawat jalan dan
rawat inap komunitas-pneumonia tahun 2000-2003 dari ICD-9 kode dan divalidasi mereka
dengan catatan tinjauan medis (N = 1.125). Kontrol dipilih, cocok untuk kasus pada usia,
jenis kelamin, dan tahun kalender (N = 2.235). PPI saat ini atau H2 blocker digunakan
dipastikan dari catatan farmasi terkomputerisasi. Penyakit penyerta dan karakteristik lainnya
yang dipastikan oleh review rekam medis. Regresi logistik bersyarat multivariabel digunakan
untuk menguji hubungan antara penggunaan obat dan risiko pneumonia. Kami melakukan
analisis sensitivitas menggunakan hanya data administrasi dan farmasi untuk menilai
bagaimana hasil ini berbeda dari hasil utama kami.
Hasil

Prevalensi PPI atau H2 blocker digunakan adalah 21% (241/1125) untuk kasus pneumonia
dan 16% (350/2235) untuk kontrol (rasio odds yang disesuaikan [OR] 1,03, 95% CI 0,861,24, dibandingkan dengan nonuse). Tidak ada peningkatan risiko terlihat untuk inisiasi barubaru ini. Prevalensi penggunaan PPI adalah 12% (132/1125) untuk kasus dan 7% (160/2235)
untuk kontrol (OR 1,13, 95% CI 0,88-1,44).Analisis hanya menggunakan data administrasi
dan farmasi menghasilkan perkiraan risiko lebih jauh dari nol (OR 1,32, 95% CI 1,17-1,49,
untuk digunakan PPI saat ini versus nonuse).
Kesimpulan

Penggunaan PPI dan H2 blocker tidak berhubungan dengan peningkatan risiko pneumonia
pada orang dewasa yang lebih tua. Peningkatan risiko yang diamati dalam beberapa studi
sebelumnya mungkin mencerminkan membingungkan.
Kata kunci: pneumonia, studi kasus-kontrol asam penekan obat, inhibitor pompa proton, H2
blocker,
Pengenalan

Obat penekan asam (proton pump inhibitor [PPI] dan blocker histamin tipe 2 reseptor
[blocker H2]) secara luas digunakan untuk kondisi seperti gastroesophageal reflux, dispepsia,
dan ulkus peptikum dan sering digunakan untuk jangka waktu yang lama. Diperkirakan 78000000 resep untuk PPI yang dibagikan setiap bulan di Amerika Serikat pada 2.004,1
Sebagian besar digunakan untuk kondisi yang obat ini tidak disetujui oleh Amerika Serikat
Food and Drug Administration atau yang ada sedikit bukti manfaat.
2-8

Obat penekan asam masuk akal bisa meningkatkan risiko pneumonia. Mereka meningkatkan
pH lambung, memungkinkan kolonisasi lambung dengan bakteri yang jika disedot bisa
menyebabkan pneumonia. Uji coba terkontrol secara acak (RCT) dari obat-obat ini
memberikan informasi yang relevan sedikit karena kebanyakan studi memiliki ukuran sampel
yang kecil dan durasi pendek dan tidak aktif menimbulkan penyakit pernapasan sebagai
9-11

hasil. Dua penelitian, meta-analisis dan analisis dikumpulkan, telah merangkum Hasil
beberapa RCT (Tabel 1).
Di kedua, perkiraan risiko asosiasi PPI digunakan dengan
pneumonia memiliki interval kepercayaan yang luas, konsisten baik tanpa asosiasi atau
dengan bahaya besar. Hasil dari studi observasional yang bertentangan (Tabel 1). Dalam
beberapa penelitian, risiko pneumonia adalah 30-80% lebih tinggi pada pengguna saat PPI
dibandingkan dengan non-pemakai. Studi lain mengamati tidak ada peningkatan risiko
secara keseluruhan dengan menggunakan PPI tetapi 7 kali lipat peningkatan risiko
pneumonia pada 2 hari pertama memulai baik H2 blocker atau penggunaan PPI, ketinggian
yang menurun dengan terus digunakan. Pola ini tidak konsisten dengan mekanisme utama
dimana obat ini yang diduga meningkatkan risiko pneumonia tetapi mungkin mencerminkan
bias misalnya jika obat penekan asam yang mulai pada saat perubahan akut pada status
kesehatan (misalnya mengikuti prosedur invasif atau inisiasi kemoterapi) atau untuk
mengobati gejala awal dari radang paru-paru.
12

12, 13

14-17

18

Tabel 1
Temuan dari penelitian sebelumnya dari risiko pneumonia dalam kaitannya dengan PPI dan
H2 blocker digunakan

Singkatan: CI, confidence interval; Blocker H2, histamin tipe 2 blocker reseptor; OR, rasio
odds; PPI, proton pump inhibitor; RCT, acak uji klinis.
Studi observasional sebelumnya, yang mengandalkan data administrasi, memiliki
keterbatasan penting. Kebanyakan tidak memvalidasi kasus pneumonia, dan tidak ada catatan
Ulasan untuk mengidentifikasi faktor-faktor pembaur potensial seperti komorbiditas dan
status fungsional dan kognitif. Banyak faktor risiko pneumonia, termasuk paru-paru kronis
dan penyakit jantung, buruk diukur dalam data administrasi.
Kami meneliti hubungan
antara PPI dan H2 blocker penggunaan dan risiko masyarakat pneumonia (CAP)
menggunakan data dari studi sebelumnya yang dilakukan-di mana semua kasus pneumonia
yang divalidasi dan informasi rinci dikumpulkan dari catatan medis tentang faktor
pembaur. Tujuan kami adalah untuk menguji hipotesis yang menggunakan PPI dan H2
blocker dikaitkan dengan peningkatan risiko CAP.
19 ,

21

20

Metode
Ikhtisar dan Pengaturan

Kami menganalisis data dari studi kasus-kontrol bersarang dilakukan sebelumnya di Grup
Kesehatan (GH), sistem pelayanan kesehatan terpadu di Washington State, USA. GH
mempertahankan kertas yang luas dan catatan medis elektronik dengan informasi tentang
rawat inap tetap dan kunjungan rawat jalan dan juga memelihara laboratorium dan farmasi
data elektronik. Tujuan dari penelitian asli adalah untuk menguji risiko pneumonia dalam
kaitannya dengan penerimaan vaksin influenza.
Kami mengandalkan populasi penelitian
asli, pemastian hasil, dan informasi kovariat dan ditambah data ini dengan informasi
tambahan tentang penggunaan PPI dan H2 blocker. Penelitian ini telah disetujui oleh Subyek
Grup Kesehatan Manusia Komite Ulasan dengan pengabaian persetujuan.
21

Sumber populasi

Populasi penelitian terdiri dari anggota GH yang usia 65-94 dengan minimal 2 tahun
keanggotaan
yang
berkelanjutan
GH,
komunitas-hunian,
dan
tidak
imunosupresi. Imunosupresi didefinisikan sebagai memiliki kanker yang serius, pengobatan
kanker terbaru, atau penyakit ginjal berat, atau menerima obat imunosupresif tertentu atau
obat untuk virus human immunodeficiency ( Lampiran Tabel 1 ). Studi kelayakan ditentukan
pada tanggal 1 September 2000, 2001 atau 2002 (per tujuan dari penelitian asli) berdasarkan
farmasi terkomputerisasi, laboratorium, dan data pertemuan dan dikonfirmasi oleh review
rekam medis. Tujuan dari membatasi populasi penelitian adalah untuk mengurangi potensi
pembaur oleh kondisi kesehatan yang mungkin mempengaruhi penggunaan obat dan risiko
pneumonia.
Lampiran Tabel 1
Inklusi dan eksklusi kriteria (untuk publikasi online)

* Dalam dua tahun sebelum 1 September entri tahun.


Pemilihan kasus dan kontrol

Metode yang digunakan untuk memvalidasi kasus pneumonia telah dijelaskan


sebelumnya. Secara singkat, kami mengidentifikasi kasus dugaan menggunakan
Klasifikasi Internasional Penyakit, versi 9 (ICD-9) kode dari rawat inap dan rawat jalan
pertemuan dan divalidasi mereka melalui penelaahan laporan rontgen dada dan catatan rumah
22

sakit. Kasus dinilai memiliki pneumonia jika rontgen dada menunjukkan parenkim menyusup
tidak diketahui kronis atau, untuk kasus-kasus di rumah sakit, jika penilaian dokter akhir
adalah bahwa pneumonia menyebabkan penyakit ini saat masuk. Kasus didapat di rumah
sakit pneumonia atau aspirasi besar dikeluarkan. Kasus diidentifikasi mulai 1 September
sampai akhir musim influenza setiap tahun studi, berdasarkan tujuan dari studi asli. Bagi
orang-orang dengan beberapa episode pneumonia, kami termasuk hanya episode
pertama. Gambar 1 menunjukkan aliran calon peserta melalui penelitian. Kasus ditugaskan
tanggal indeks yang merupakan tanggal diagnosis pneumonia, yang didefinisikan sebagai
tanggal pertama positif rontgen dada untuk kasus divalidasi melalui laporan radiologi atau
tanggal masuk untuk kasus-kasus divalidasi dari catatan rumah sakit.

GAMBAR 1

Pemilihan kasus dan kontrol untuk dimasukkan dalam penelitian ini.


Hingga 2 kontrol yang dipilih untuk setiap kasus cocok pada usia, jenis kelamin, dan tahun
kalender. Kontrol yang diperlukan untuk bertahan, tetap pneumonia bebas, dan tetap yang
terdaftar di GH melalui tanggal indeks kasus mereka cocok (kejadian kepadatan sampling)
dan ditugaskan tanggal indeks kasus ini.
Tindakan paparan obat dan faktor risiko pneumonia

Database GH dunia farmasi memberikan informasi tentang mengisi resep. Dalam penelitian
sebelumnya, 98% dari anggota GH dalam kelompok usia ini telah melaporkan mengisi semua
atau hampir semua resep mereka di apotek GH. Catatan apotek meliputi identifikasi unik
pasien, nama obat, kekuatan, rute administrasi, tanggal ditiadakan, kuantitas ditiadakan, dan
hari disediakan. H2 blocker menjadi tersedia di atas meja (OTC) di Amerika Serikat pada
tahun 1995, sementara PPI menjadi tersedia pada musim gugur 2003. Dengan demikian, H2
blocker yang tersedia OTC selama periode penelitian kami, tapi PPI tidak. Obat OTC yang
tersedia untuk pembelian di apotek GH, dan data tentang pembelian ini termasuk dalam
database GH ini apotek. Pada tahun 2000, Boudreau et al. disurvei anggota GH tentang
penggunaan obat dan dibandingkan tanggapan mereka dengan data apotek. Di antara orang
dewasa yang lebih tua dengan manfaat obat, prevalensi penggunaan obat penekan asam
adalah sama dari kedua sumber (18%). Bagi mereka tanpa manfaat obat, prevalensi adalah
9% dari data farmasi dan 12% dari data survei. Data ini menunjukkan bahwa pada saat
penelitian kami, sebagian besar penggunaan obat ini ditangkap dalam data farmasi GH.
Untuk analisis ini, hanya obat-obatan oral dimasukkan. Kami mendefinisikan "penggunaan
saat" dari PPI atau H2 blocker sebagai telah diisi 2 atau lebih resep dengan pasokan
setidaknya 30 hari dalam 180 hari sebelum tanggal indeks. "Kemungkinan penggunaan"
didefinisikan sebagai mengisi setidaknya satu resep di 365 hari sebelum tanggal Indeks tetapi
tidak memenuhi kriteria untuk digunakan saat ini."Non pengguna" adalah orang-orang yang
tidak resep untuk kedua jenis obat dalam sebelum 365 hari.
Informasi tentang kovariat berasal dari data elektronik dan rinci rekam medis. Pengulas
rekam medis yang buta status kasus-kontrol. Ulasan difokuskan pada periode 2 tahun
sebelum 1 September setiap tahun (didefinisikan akhirat sebagai periode baseline) dan
menilai keberadaan dan tingkat keparahan berbagai kondisi kesehatan diyakini terkait dengan
risiko pneumonia. Kerangka waktu untuk rekam medis dipilih berdasarkan tujuan penelitian
asli, di mana status kesehatan pada saat vaksinasi influenza adalah kepentingan
tertentu. Reviewer dikategorikan keparahan penyakit penyerta menggunakan langkahlangkah seperti kebutuhan oksigen rumah, penggunaan kortikosteroid jangka panjang untuk
penyakit paru-paru, dan pengukuran fraksi ejeksi (EF). Tindakan status fungsional
didefinisikan berdasarkan dokumentasi pada grafik dan termasuk kebutuhan untuk bantuan
dengan ambulasi atau mandi, penggunaan layanan kesehatan di rumah, dan apakah subjek
pernah digambarkan sebagai lemah oleh tenaga medis. Status kognitif didefinisikan
berdasarkan kehadiran diagnosis dokter dari demensia pada grafik. Data farmasi
terkomputerisasi memberikan informasi tentang obat lain diharapkan akan dikaitkan dengan
risiko pneumonia, termasuk obat untuk paru-paru kronis atau penyakit jantung. Kami
memperoleh informasi tentang kondisi kesehatan yang PPI dan H2 blocker umumnya
diresepkan dari ICD-9 kode dari pertemuan rawat inap dan rawat jalan.
23

24

Analisa

Kami deskriptif ditandai faktor yang terkait dengan risiko pneumonia, menghitung proporsi
untuk variabel kategori dan median dan rentang interkuartil untuk variabel kontinyu. Di
antara peserta kontrol, kami menguji karakteristik yang terkait dengan penggunaan saat PPI
atau H2 blocker. Regresi logistik bersyarat digunakan untuk memperkirakan disesuaikan

rasio odds (OR) dan interval kepercayaan 95% (CI) untuk hubungan antara penggunaan saat
ini PPI atau H2 blocker dan risiko pneumonia. Kelompok rujukan adalah orang-orang yang
tidak menggunakan baik kelas obat. Kami memilih pembaur potensial untuk model terakhir
kami apriori, berdasarkan tinjauan literatur dan masuk akal klinis, dengan fokus pada kondisi
yang diketahui terkait dengan pneumonia. Kami termasuk penanda keparahan penyakit
penyerta dan langkah-langkah dari status fungsional dan kognitif. Untuk memastikan bahwa
tidak ada pembaur potensial terduga dihilangkan, kami juga memeriksa hasil analisis
deskriptif yang dijelaskan di atas untuk asosiasi tak terduga.
Kami menilai kekokohan hasil kami di analisis sensitivitas. Pertama, kami menerapkan
definisi ketat dari "penggunaan saat" berdasarkan apakah tanggal kasus ini pneumonia onset
jatuh dalam durasi yang diharapkan dari resep terbaru (mengalikan dengan 125% untuk
memungkinkan kepatuhan sempurna.) Kedua, untuk menguji dampak Temukan kovariat,
kami membangun sebuah model pelit yang mencakup hanya mereka kovariat yang
dimasukkan mengubah estimasi risiko utama dengan 10% atau lebih. Ketiga, kami menguji
PPI menggunakan secara terpisah dari H2 blocker digunakan. Keempat, kita dikelompokkan
berdasarkan tingkat keparahan pneumonia (rawat jalan di rumah sakit
dibandingkan). Akhirnya, karena dalam penelitian sebelumnya risiko pneumonia bervariasi
sesuai dengan kebaruan memulai asam penekan obat,
kita dikelompokkan berdasar
inisiasi (<30 hari, 30 hari). Inisiasi didefinisikan sebagai mengisi resep setelah jeda
setidaknya 60 hari karena setiap resep sebelum akan telah dikonsumsi (memungkinkan untuk
kepatuhan yang tidak sempurna.) Kecuali untuk analisis ensitivity kedua s (model pelit),
analisis ini disesuaikan dengan kovariat yang sama sebagai analisis primer.
Kebanyakan penelitian sebelumnya dari topik ini digunakan data otomatis saja, tanpa tinjauan
rekam medis untuk memvalidasi kasus atau mengidentifikasi kovariat. Jadi kita meneliti
dampak dari aspek desain penelitian kami termasuk validasi kasus, pembatasan kohort, dan
pemastian pembaur dari catatan medis dengan melakukan analisis hanya menggunakan data
administrasi dan farmasi. Kami melakukan studi kasus-kontrol bersarang dalam populasi
sumber orang dewasa usia 65-94 terdaftar di GH selama jangka waktu studi. Kami
dikecualikan penghuni panti jompo karena informasi yang tidak lengkap tentang penggunaan
obat mereka. Untuk model yang berbeda, kasus pneumonia yang baik kasus dugaan
(diidentifikasi dari ICD-9 kode) atau kasus divalidasi (berdasarkan ulasan rekam medis.)
Menggunakan kepadatan kejadian sampling, kami memilih hingga 3 kontrol per kasus, cocok
usia, jenis kelamin, dan tahun kalender. Pemaparan (penggunaan saat PPI atau H2 blocker)
diidentifikasi dari data farmasi dan didefinisikan sebagai dalam analisis utama kami. Analisis
yang digunakan pemodelan regresi logistik bersyarat multivariabel. Model pertama termasuk
kasus diidentifikasi dari ICD-9 kode dengan penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, dan
kovariat berikut didefinisikan dari administrasi dan data farmasi: penyakit paru kronis,
gagal jantung kongestif, penyakit serebrovaskular, hemi- atau paraplegia, infark miokard,
demensia, penyakit ginjal, keganasan, penyakit hati sedang atau berat, diabetes, jumlah
kunjungan rawat jalan, dan penggunaan bronkodilator inhalasi atau dihirup atau
kortikosteroid oral. Model 1 ini dimaksudkan untuk paling dekat menyerupai analisis
dilakukan dalam studi sebelumnya. Untuk model kedua, kami menggunakan data
administrasi dan farmasi untuk membatasi populasi, termasuk orang-orang dengan
keganasan, penyakit ginjal, atau penggunaan obat-obat imunosupresif. Dalam model ketiga,
kami tidak membatasi populasi tapi diperiksa kasus pneumonia hanya divalidasi dan kontrol
mereka cocok. Keempat, kita diterapkan baik pembatasan dan validasi. Model 2 sampai 4
14 ,

25

18

disesuaikan dengan kovariat yang sama seperti Model 1. Analisis dilakukan di SAS versi 9.1
(SAS Institute, Incorporated, Cary, North Carolina, Amerika Serikat).
Hasil
Kami mengidentifikasi 1.125 kasus CAP terjadi dari 2000-2003 dan 2235 cocok kontrol. Usia
rata-rata adalah 77, dan sekitar setengah adalah laki-laki. Di antara kasus CAP, 395 (35,1%)
dirawat di rumah sakit, dan 62 (5,5%) meninggal dalam waktu 30 hari dari tanggal indeks
mereka. Ranitidin adalah obat penekan asam yang paling umum digunakan, akuntansi untuk
45% dari resep, diikuti oleh pantoprazole, akuntansi untuk 35%. Lampiran Tabel 2 Rincian
obat tertentu yang digunakan.
Lampiran Tabel 2
Penggunaan PPI dan H2 blocker antara subyek studi *

Singkatan: blocker H2, histamin tipe 2 blocker reseptor; PPI, proton pump inhibitor.
Selama 365 hari sebelum tanggal Indeks
Orang dengan pneumonia lebih mungkin dibandingkan kontrol untuk memiliki penyakit
komorbid, penyakit paru-paru atau jantung terutama kronis, dan memiliki penyakit yang lebih
parah ( Tabel 2 ).Mereka juga lebih mungkin dibandingkan kontrol untuk memiliki gangguan
fungsional atau kognitif. Orang saat ini menggunakan PPI dan H2 blocker lebih mungkin
dibandingkan non pengguna memiliki penyakit paru-paru kronis atau gagal jantung kongestif,
memiliki indikator penyakit yang lebih parah, dan memiliki gangguan fungsional ( Tabel 3 )
Tabel 2
Karakteristik kasus pneumonia dan kontrol
Tabel 3
Karakteristik yang terkait dengan penggunaan PPI dan H2 blocker antara kontrol
Di antara orang-orang dengan pneumonia, 21,4% (241/1125) adalah pengguna saat PPI atau
H2 blocker dibandingkan dengan 15,7% (350/2235) dari kontrol (Tabel 4). OR disesuaikan
hanya untuk variabel yang cocok adalah 1,56 (95% CI, 1,34-1,81) dibandingkan penggunaan
saat ini untuk nonuse, tetapi penyesuaian lebih lanjut mengakibatkan OR dekat dengan salah
satu (OR 1,03, 95% CI 0,86-1,24). Tiga pembaur yang dimasukkan dalam model yang paling
mengubah rasio odds paparan utama yang kronis penyakit paru obstruktif, jumlah kunjungan
rawat jalan pada tahun sebelumnya, dan penggunaan kortikosteroid inhalasi. Sebuah risiko
yang lebih tinggi dari CAP terlihat di mungkin pengguna dibandingkan dengan bukan
pengguna.
Tabel 4
*

Risiko CAP dalam kaitannya dengan penggunaan PPI dan H2 blockers


Hasil nol untuk digunakan saat tidak berubah di analisis sensitivitas menggunakan definisi
yang lebih ketat untuk "digunakan saat ini," menyesuaikan hanya kovariat yang paling
berpengaruh (model pelit), atau dikelompokkan berdasarkan tingkat keparahan pneumonia
( Gambar 2 ). Sedikit peningkatan risiko CAP terlihat dengan "kemungkinan" menggunakan
itu lagi diamati dengan definisi yang lebih ketat penggunaan saat ini (OR 1,25, 95% CI 1,001,55). Tidak ada resiko pneumonia meningkat terlihat ketika digunakan saat ini
dikelompokkan berdasar inisiasi. Risiko CAP tidak lumayan meningkat pada pengguna saat
PPI (OR 1,13, 95% CI 0,88-1,44, dibandingkan dengan nonuse).
Gambar 2
Estimasi risiko untuk hubungan antara PPI atau H2 blocker penggunaan dan komunitaspneumonia: analisis sensitivitas
Dalam administrasi-Data analisis yang pneumonia didefinisikan hanya berdasarkan ICD-9
kode dan disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, dan kovariat dari data administrasi dan
farmasi, OR untuk digunakan saat PPI atau H2 blocker dibandingkan dengan nonuse adalah
1,19 (95% CI 1,09-1,30), dan untuk penggunaan saat dari PPI, 1,32 (1,17-1,49). Perkiraan ini
sedikit berubah dengan pembatasan populasi menggunakan data administrasi dan farmasi
(OR 1.18 dan 1.36, masing-masing). Hasil secara substansial lebih jauh dari nol ketika kasus
pneumonia hanya divalidasi dimasukkan (OR PPI atau H2 blocker digunakan, 1,33 [1,161,53], dan untuk penggunaan PPI, 1,61 [1,33-1,94].) Hasil untuk model dengan kedua
validasi dan pembatasan yang sama dengan model dengan validasi sendiri.
Diskusi
Temuan utama

Kami mengamati tidak ada risiko pneumonia meningkat dengan penggunaan saat PPI atau H2
blocker di masyarakat-hunian, imunokompeten dewasa yang lebih tua. Kemungkinan
pneumonia adalah 1,13 (95% CI 0,88-1,44) membandingkan penggunaan PPI saat ini untuk
nonuse dan 1,03 [0,86-1,24] membandingkan penggunaan baik kelas obat untuk
nonuse. Hasil kami yang kuat untuk analisis sensitivitas, dan resiko pneumonia tidak berbeda
sesuai dengan kebaruan memulai obat ini.
Temuan tak terduga sedikit peningkatan risiko CAP terkait dengan "kemungkinan
penggunaan" obat ini (OR 1,28, 95% CI 1,03-1,59), yang didefinisikan sebagai mengisi
setidaknya satu resep pada tahun lalu tetapi tidak 2 di masa lalu 6 bulan. Kategori ini
digunakan mungkin mencerminkan penggunaan masa lalu atau sporadis obat ini bukan
sedang berlangsung, penggunaan berkelanjutan. Kami tidak menyadari mekanisme biologis
untuk menjelaskan peningkatan risiko hanya dengan menggunakan masa lalu atau sporadis
tapi tidak dengan penggunaan berkelanjutan. Meskipun ini "mungkin menggunakan"
kelompok mungkin mencakup beberapa inisiator baru, kami melakukan analisis sensitivitas
yang secara eksplisit diperiksa kebaruan inisiasi dan mengamati tidak ada peningkatan risiko
untuk inisiasi baru-baru ini.Demikian hasil pengamatan untuk "kemungkinan penggunaan"
tidak mungkin karena peningkatan risiko di kalangan pengguna baru. Mungkin pola
penggunaan menunjukkan ketidakpatuhan, yang dalam banyak penelitian (termasuk studi
plasebo) telah dikaitkan dengan hasil kesehatan yang buruk.
Orang yang nonadherent
untuk obat yang diresepkan sering memiliki status, atau kesehatan kebiasaan kesehatan buruk
daripada mereka yang patuh.
27 ,

28

29

Perbandingan dengan penelitian sebelumnya

Analisis meringkas hasil RCT memiliki kemampuan terbatas untuk memeriksa risiko
pneumonia sehubungan dengan menggunakan obat penekan asam.
Sejumlah kecil
kasus dalam analisis ini mengakibatkan estimasi risiko tidak tepat yang konsisten dengan
12 ,

13

tidak ada asosiasi atau dengan bahaya klinis penting ( Tabel 1 ). Hasil studi observasional
sebelumnya tidak konsisten. Kebanyakan
tapi tidak semua Studi diamati peningkatan
risiko dengan penggunaan PPI saat ini dibandingkan dengan penggunaan masa lalu atau tidak
memakai. Hanya 1 studi mengamati peningkatan risiko dengan penggunaan H2
blocker. Dari 4 penelitian sebelumnya yang melaporkan peningkatan risiko pneumonia
dengan menggunakan PPI, tiga diperiksa jangka waktu yang sama dengan
kita.
Dalam semua studi sebelumnya, sebagian besar kasus pneumonia terjadi pada
orang dewasa yang lebih tua. Dengan demikian, variasi dalam periode waktu atau usia
populasi yang diteliti tidak mungkin untuk menjelaskan hasil discrepant.
Perbedaan paling besar antara penelitian kami dan orang lain berhubungan dengan
metodologi. Tidak seperti kebanyakan penelitian sebelumnya, kami divalidasi kasus
pneumonia. Kami dibatasi analisis untuk imunokompeten orang dewasa yang tinggal di
komunitas, yang harus menurunkan pengganggu karena status kesehatan dan kelemahan. Kita
adalah studi pertama topik ini menggunakan rinci rekam medis untuk memastikan
pembaur. Catatan tinjauan medis lebih akurat daripada data administrasi untuk berbagai
kondisi kesehatan.
Pembaur penting dalam penelitian kami termasuk paru-paru kronis
dan penyakit jantung, yang dapat buruk diukur dalam data administrasi. Dampak dari
langkah-langkah metodelogi dapat dilihat dari analisis sensitivitas yang digunakan data
administrasi dan farmasi saja.Analisis ini menghasilkan perkiraan risiko yang lebih tinggi
dari mereka yang berasal dari analisis utama kami, misalnya OR 1,32 [1,17-1,49] untuk
pneumonia antara pengguna PPI dibandingkan dengan non pengguna, meningkat menjadi
1,61 [1,33-1,94] ketika kasus hanya divalidasi diperiksa. Perkiraan ini kontras dengan hasil
studi utama kami 1,13 [0,88-1,44] membandingkan penggunaan PPI saat ini untuk
nonuse. Diambil sendiri, analisis administrasi-data yang akan mungkin telah ditafsirkan
sebagai menunjukkan peningkatan risiko pneumonia pada pengguna saat obat-obat
ini. Perbedaan antara analisis kasus-kontrol utama dan analisis sensitivitas administrasi-data
yang mungkin mencerminkan pengganggu sisa dalam analisis administrasi-data karena data
administrasi memiliki sensitivitas yang buruk untuk banyak kondisi kesehatan yang penting
yang berhubungan dengan radang paru-paru. Sebagai contoh, dalam sebuah studi sensitivitas
data administrasi hanya 13% untuk penyakit paru, sementara di lain, yaitu berkisar 2262% tergantung pada algoritma yang digunakan. Klasifikasi akurat status perancu dapat
mengakibatkan sisa pembaur. Kami percaya bahwa hasil utama kami, yang didasarkan pada
review rekam medis ekstensif serta data otomatis, yang lebih valid daripada administrasianalisis data karena upaya luas untuk mengatasi pengganggu dan akurasi yang lebih besar
dari data dalam banyak hal.
Dalam penelitian sebelumnya yang dikelompokkan berdasar inisiasi, asosiasi H2 blocker atau
PPI digunakan dengan risiko pneumonia adalah terkuat dengan inisiasi sangat baru dan lebih
lemah atau tidak untuk penggunaan jangka waktu lama.
Hal ini berlaku untuk kedua
PPI dan H2 blocker.
Misalnya, Sarkar et al. mengamati hampir 7 kali lipat peningkatan
risiko dalam waktu 2 hari memulai penggunaan PPI, tapi tidak ada peningkatan risiko 30 hari
atau lebih setelah inisiasi. Ada peningkatan dramatis sama untuk inisiasi sangat baru-baru
H2 blocker. Pola sementara ini tidak konsisten dengan mekanisme biologis yang diusulkan
oleh yang obat-obat ini dapat meningkatkan risiko pneumonia. Baik penekanan asam
lambung atau kolonisasi bakteri akan diharapkan terjadi begitu cepat, atau berkurang dengan
terus menggunakan. Herzig et al. menyarankan mekanisme alternatif, efek imunosupresif
akut, mengutip penelitian imunologi di mana paparan PPI gangguan fungsi sel kekebalan
tubuh.
Namun, mekanisme ini tidak menjelaskan mengapa tidak ada peningkatan risiko
14 - 17

18

16

14 ,

16 ,

17

14 ,

19 ,

20

19

19

30

14 ,

16 ,

18

18

15

31 ,

32

16 , 18

16 - 18

terlihat dengan penggunaan jangka panjang, dan tampaknya tidak mungkin bahwa baik
blocker H2 dan PPI akan memiliki efek akut yang sama pada fungsi kekebalan
tubuh. Bahkan, satu studi imunologi melaporkan bahwa H2 blocker tidak mengganggu fungsi
sel kekebalan tubuh. Pola diamati oleh Sarkar et al. lebih konsisten dengan bias yang
disebabkan pengganggu atau sebaliknya sebab-akibat. Pengganggu bisa terjadi jika PPI
diresepkan pada saat perubahan status kesehatan (misalnya, ketika obat berpotensi berbahaya
dimulai), sedangkan penyebab terbalik bisa terjadi jika PPI diinisiasi untuk gejala awal
pneumonia.
33

Keterbatasan penelitian

Mungkin ada kesalahan klasifikasi status paparan jika orang diperoleh H2 blocker OTC di
apotek-GH non atau resep diisi untuk obat di apotek GH asam penekan tetapi tidak benarbenar membawa mereka.H2 blockers yang tersedia OTC selama masa studi, tetapi PPI
tidak. Bukti menunjukkan bahwa meskipun ketersediaan OTC H2 blocker, data apotek GH
ditangkap mayoritas penggunaan obat penekan asam oleh orang dewasa yang lebih tua
selama periode ini. Kami termasuk kasus pneumonia terjadi selama 8 atau 9 bulan setiap
tahun studi, daripada seluruh tahun. Hal ini bisa menimbulkan bias jika hubungan antara obat
penekan asam dan risiko pneumonia bervariasi oleh musim. Namun, sebagian besar kasus
pneumonia terjadi selama musim influenza, yang termasuk dalam kerangka waktu
belajar. Mungkin ada sisa pembaur oleh pembaur terukur. Ukuran sampel kami tidak
mengizinkan kita untuk melakukan analisis yang halus dikelompokkan berdasar inisiasi atau
untuk memeriksa obat penekan asam individu.
Kami tidak memiliki kekuatan untuk menyingkirkan sedikit peningkatan risiko pneumonia
terkait dengan penggunaan PPI. Namun, perlu dicatat bahwa metode yang lebih ketat kami
menghasilkan estimasi titik jauh lebih kecil dari penelitian sebelumnya dengan temuan
positif,
sementara hasil dari analisis administrasi-data kami (dirancang untuk menjadi
sebanding dengan penelitian sebelumnya) menghasilkan perkiraan risiko yang lebih jauh dari
nol. Ini masih menantang untuk studi observasional untuk memberikan informasi yang
kredibel tentang kenaikan sangat kecil risiko, mengingat trade-off antara presisi (yang
membutuhkan ukuran sampel yang besar) dan validitas (membutuhkan rinci, data yang
akurat.)
24

14 - 17

Arah penelitian masa depan

Hasil yang bertentangan dari penelitian terhadap pertanyaan ini menyoroti tantangan
menggunakan data administrasi untuk mempelajari efek samping dari penggunaan obat dalam
populasi besar. Catatan tinjauan medis memberikan informasi yang lebih baik tetapi dengan
biaya yang cukup besar. Desain dan analisis beberapa metode menawarkan janji untuk
meningkatkan validitas dengan biaya lebih rendah, termasuk dua tahap pengambilan
sampel, pembatasan sampel penelitian, dan pilihan bijaksana dari kelompok
pembanding. Ada kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut untuk meningkatkan validitas
hasil yang diperoleh dari data otomatis.
Kesimpulan
Sementara beberapa penelitian sebelumnya melaporkan peningkatan risiko pneumonia yang
terkait dengan penggunaan saat obat penekan asam, khususnya PPI, kami mengamati tidak
ada peningkatan seperti dalam penelitian kami yang dikumpulkan dan disesuaikan untuk
informasi lebih rinci dan akurat tentang hasil pneumonia dan faktor pembaur. Secara
keseluruhan, bukti saat ini tidak mendukung peningkatan risiko pneumonia substansial terkait
dengan penggunaan obat asam-penekan.
34

35

Poin kunci
Penggunaan PPI dan H2 blocker tidak berhubungan dengan peningkatan
risiko masyarakat pneumonia pada orang dewasa yang lebih tua.

Peningkatan risiko pneumonia tidak terlihat dengan inisiasi terbaru dari

obat-obat ini.
Berbeda dengan analisis menggunakan data klinis rinci, yses anal hanya
menggunakan data administrasi dan farmasi menghasilkan perkiraan risiko
tinggi, menunjukkan sisa pembaur.
Pembaur penting termasuk penyakit paru-paru kronis dan penanda
keparahan penyakit, yang mungkin tidak ditangkap dengan baik dalam data
administrasi.