Artemisin-Naphthoquine combination versus ChloroquinPrimaquin to treat Vivax Malaria : an open-label randomized and

non-inferiority trial in Yunnan Province, China

1. Abstrak
Background : Plasmodium vivax adalah parasit malaria utama di Cina, dan Cina
sekarang membuat upaya untuk menghilangkan malaria 2020. Pengobatan radikal
malaria vivax adalah salah satu tantangan untuk penghapusan malaria. Tujuan
penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan artemisininnaphthoquine (ANQ) versus klorokuin-primaquine (CQ-PQ) dalam pengobatan
malaria vivax di Propinsi Yunnan, China.
Methods : Desain yang digunakan adalah open-label randomized dan non inferiority,
pasien yang memenuhi syarat dengan monoinfections P. vivax secara acak untuk
menerima baik dosis total target ANQ 24,5 mg/kg (naphthoquine 7 mg/kg dan
artemisinin 17,5 mg/kg), sekali sehari selama tiga hari, atau total dosis CQ 24
base/mg/kg, sekali sehari selama tiga hari, ditambah dosis PQ 0.45 mg base/kg/hari,
sekali sehari selama delapan hari. Pasien diikutkan untuk satu tahun. Perbedaan dalam
efektivitas ANQ dan CQ-PQ dibandingkan melalui Wilson tes.
Result : Pada hari 42, jumlah pasien bebas kekambuhan adalah 125 (98,4%; 95% CI,
94.4-99,8% untuk ANQ) dan 123 (96.1%; 95% CI, 91.1-98,7%) untuk CQ - PQ, dan
non-signifikan (P = 0.4496). Hari 365, jumlah itu 101 (79,5%; 95% CI, 71.8-85,9%
untuk ANQ) dan 106 (82.8%; 95% CI, 75.1-88.9%) untuk CQ - PQ, dan nonsignifikan (P = 0.610). Jadi tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
ANQ dan PQ-CQ untuk angka kekambuhan hari 28, 42 dan 365, namun dibandingkan
dengan CQ - PQ, efek samping ANQ adalah ringan.
Conclusion : ANQ tidak inferior

dibandingkan CQ-PQ dalam hal angka

kekambuhan, serta ANQ lebih aman dibandingkan CQ-PQ.

2. Latar Belakang
Plasmodium vivax adalah parasit malaria utama di Cina. Provinsi Yunnan
adalah salah satu dari dua provinsi endemik Malaria Falciparum dan Vivax. Cina
sekarang membuat upaya untuk menghilangkan malaria 2020. Radikal obat malaria
vivax adalah salah satu tantangan untuk penghapusan malaria. Rejimen pengobatan,
klorokuin (CQ) untuk Blood stage infection dan 8 - aminoquinoline untuk liver stage
parasit yang sering tidak dipatuhi. Selanjutnya, sejak P. vivax resisten CQ ini pertama
kali dijelaskan pada tahun 1989 di Papua Nugini, penurunan kemanjuran CQ juga
telah dilaporkan di beberapa situs geografis.
Secara umum, penggunaan artemisinin berbasis kombinasi terapi (ACT) telah
digunakan pada pasien dengan malaria falciparum dan menunjukkan keuntungan
dalam hal kepatuhan dan keamanan. Namun, dengan banyaknya misdiagnosis dalam
praktik sehari-hari dan peningkatan dan penyebaran P. Vivax yang resisten CQ, ada
dasar pemikiran menarik mengenai strategi pengobatan ACT untuk Malaria P. vivax
dan P. falciparum di semua daerah coendemik. Penggunaan ACT untuk pasien dengan
malaria vivax telah dievaluasi di Cina, Papua, Indonesia, Thailand dan Ethiopia. Hasil
studi ini telah mendokumentasikan bahwa pengobatan ACQ efektif, aman dan
ditoleransi dengan baik pada malaria vivax. Dalam konteks, open-label randomized
dan

non

inferiority

artemisininnaphthoquine

percobaan
(ANQ)

ini

dilakukan

untuk

sama

efektifnya

dan

menilai
lebih

apakah

aman

dari

chloroquineprimaquine (CQ-PQ), dalam pengobatan pasien dengan P. vivax

monoinfections di Propinsi Yunnan, China.
3. Metode
Pasien
Pasien direkrut dari Februari 2009 sampai Desember 2010 di Tengchong
County Center for Disease Control dan Prevention, dan rumah sakit County
Tengchong di perbatasan Cina-Myanmar. Pasien > 5 tahun yang beratnya lebih dari
15 kg dan disajikan dengan satu Malaria P. vivax ( kepadatan parasit 400-100.000
parasit per uL) terdaftar dalam kajian. Pasien diekslusikan jika : (1) kehamilan, (2)
malaria berat, (3) setelah mengambil obat anti malaria dalam waktu 14 hari, (4)
Riwayat hipersensitivitas terhadap salah satu obat-obatan studi, (5) disfungsi berat
ginjal, hati dan jantung, (6) tinggal hidup di ketinggian lebih rendah dari 2.000 m, (7)
lost of follow up.
Alokasi
Pasien yang terdaftar dalam penelitian secara acak menerima regimen ANQ
atau CQ - PQ. Seorang peneliti yang tidak memiliki peran dalam perekrutan

menempatkan amplop tertutup dalam blok 50 (masing-masing 25 ANQ dan CQ - PQ)

dalam kotak, dan seorang pasien yang terdaftar menarik amplop dari itu untuk
penempatan alokasi dalam bilangan yang sama. Ketika kotak kosong, 50 amplop lain
ditambahkan.
Obat
ANQ terdaftar di Food and Drug Administration, Cina sebagai GYZZ
H20050270 dan berlisensi , diproduksi oleh Kunming farmasi Corp. Sebuah tablet
ANQ terdiri dari 50 mg naphthoquine dan 125 mg artemisinin. CQ terdaftar sebagai
GYZZ H31020423 dan PQ sebagai GYZZ H2005984 di Cina. CQ-PQ diproduksi dan
pra-dikemas oleh Shanghai West Sino farmasi Corp, baik ANQ maupun CQ-PQ
diberikan mengikuti kebijakan obat anti-malaria Cina. Berdasarkan hipotesis bahwa
dosis tiga hari dapat mengurangi kekambuhan Plasmodium vivax, ANQ diberikan
sekali sehari selama tiga hari, dengan dosis total target 24,5 mg/kg (naphthoquine 7
mg/kg dan artemisinin 17,5 mg/kg). CQ diberikan sekali sehari selama tiga hari
dengan dosis total target 24 mg base/kg dan PQ diberikan sekali sehari selama
delapan hari dengan dosis 0.45 mg base/kg/hari.
Follow Up
Para peneliti mengunjungi semua pasien setiap 8 jam untuk tiga hari pertama.
Suhu aksilaris diukur setiap 8 jam setelah pengobatan sampai 48 jam demam hilang.
Apusan darah tebal dan tipis diambil dan diteliti setiap 8 jam di setiap kunjungan
aktif, dan kemudian masing-masing hari 7, 14, 21 dan 28. Dosis PQ berikutnya pada
kelompok CQ-PQ diberikan di bawah pengawasan pengasuh pasien satu jam setelah
makan dan sebelum tidur dari hari keempat. Pasien menerima dosis PQ dibungkus di
plastik aluminium foil dan diperintahkan jelas tentang pengobatan mereka berikutnya,
menekankan pentingnya mengkonsumsi obat setelah makanan dan sebelum tidur, dan
mengambil obat-obatan mereka bahkan ketika gejala mereka telah mereda. Pasien
diminta kembali untuk melakukan pengobatan jika mereka memiliki urin berwarna
gelap, ini dilakukan bukan untuk pengujian defisiensi G6PD namun karena
kekurangan pasokan reagen kit dan peralatan. Pasien dikunjungi dan diwawancarai
setiap bulan. Sementara itu darah apusan darah dilakukan selama kunjungan bulanan,
dan diminta datang kembali untuk dilakukan pemeriksaan dan pengobatan setiap saat
jika mereka menjadi sakit. Jika pasien mengalami demam, apusan darah telah

disiapkan dan diperiksa setiap saat. Jika ada pasien positif P. vivax lagi, mereka
diobati ulang dengan CQ (24 mg base/kg) selama tiga hari dan PQ (0.25 mg
base/kg/hari) selama 14 hari. Pasien yang diamati juga diwawancarai secara
mendalam dengan kuisioner semi-terstruktur untuk reaksi yang merugikan dan
komplikasi selama pemberian setiap dosis obat dan ditindaklanjuti pada hari 1, 2, 3, 7,
14, 21 dan 28. Selanjutnya pasien di follow up setiap bulannya selama satu tahun.
Metode Laboratorium
Malaria Blood film dicat dengan menggunakan Giemsa, parasit aseksual dan
gametocytaemia dihitung per 500 sel darah putih. Jumlah parasit dihitung sesuai ul
darah oleh level 8.000 leukosit per ul. Parasit clearance didefinisikan sebagai tidak
adanya parasit setiap per 500 sel darah putih yang tampak dimikroskop selama 2 kali
berturut-turut setiap 8 jam dan gametocyte clearance juga didefinisikan dengan
metode yang sama. Clearance demam didefinisikan dengan suhu aksilaris < 37.1 C
dalam jangka waktu 24 jam. Kesembuhan didefinisikan sebagai penghapusan gejala
dan tahap aseksual blood parasit malaria yang menyebabkan pasien mencari
pengobatan. Kekambuhan didefinisikan sebagai kemunculan aseksual parasitaemia
setelah pengobatan yang disebabkan oleh recrudescence, kambuh, atau infeksi baru.
Study End Point
Titik akhir primer pada penelitian ini adalah pasien bebas kekambuhan pada
hari ke 42, dan titik akhir sekunder adalah pasien bebas kekambuhan pada hari 28 dan
365, waktu parasit clearence dan demam clearance, dan efek samping yang dilaporkan
oleh pasien selama penelitian.
Analisis Statistik
Berdasarkan perhitungan yang direkomendasikan oleh literatur, ukuran sampel
120 pasien per kelompok studi diperkirakan tingkat kesembuhan 90% per grup untuk
dapat diperkirakan dengan ketepatan 5%, untuk estimasi kesetaraan efektivitas dan
perbedaan diijinkan maksimum 10% (90% kekuasaan dan 95% kepercayaan) antara
kedua kelompok dengan follow up drop out rasionya hanya sampai 10%.
Perbedaan pasien bebas kekambuhan dua kelompok dengan confidence
interval 95% antara ANQ dan CQ-PQ dihitung melalui Wilsons Test. Proporsi

dibandingkan dengan menggunakan Yates x2 tes. Waktu demam clereance dan parasit
clearance dibandingkan dengan kovarians.
Persetujuan Etik
Studi ditinjau dan disetujui oleh The academic board dari Yunnan Institute of
Parasitic Disease (YIPD) di Cina sebagai protokol 200807. Persetujuan juga
Diperoleh dari YIPDs ethics committes. Tujuan dari studi sudah dijelaskan dan
disetjui oleh pasien dan pengasuh. Persetujuan inform consent diperoleh dari pasien
atau pengasuh anak pasien. Semua hasil dirahasiakan dan yang tidak tertaut ke
identitas informasi.
4. Hasil
Proporsi pasien menolak pendaftaran adalah cukup tinggi (35. 2%). Ketika
pasien ini tahu bahwa mereka mungkin mengambil CQ-PQ selama delapan hari,
mereka tidak bersedia untuk terlibat dalam peneltian. Sebanyak 17,619 pasien dengan
demam spesifik malaria disaring , sebanyak 425 responden memiliki P. vivax. Dan
sebanyak 401 memenuhi kriteria peneltian, tetapi 141 tidak setuju untuk berpartisipasi
dalam penelitian. Lalu sebanyak 260 ditugaskan secara acak untuk salah satu
kelompok pengobatan. 128 (49.2%) dan 132 (50. 8%) masing-masing menerima ANQ
dan CQ-PQ. Sebanyak tiga pasien (1.2%) belum menyelesaikan penelitian selama
365 hari dan dua pasien (0,8%) mengundurkan diri dari penelitian pada hari ke 1
(gambar 1). Baseline karakteristik hampir sama antara kedua kelompok pengobatan.
228 (89%) dari semua pasien yang terdaftar adalah laki-laki dan 232 (91%) usia > 16
tahun (Tabel 1). Semua pasien adalah warga Cina. Namun kebanyakan dari mereka
ada yang pergi ke negara tetangganya dan sebelumnya telah terinfeksi, dan kemudian
datang kembali Cina untuk pengobatan. Menurut kriteria ekslusi, pasien yang pergi ke
Myanmar selama masa penelitian tidak ditindaklanjuti karena lost of follow up. Jadi
kebanyakan pasien tinggal di tanah air mereka selama masa penelitian, tiga pasien
yang lost of follow up mungkin kembali Myanmar.
Proporsi kekambuhan pada pasien di hari 42 baik di kelompok ANQ ataupun
CQ-PQ tidak signifikan (P = 0.4496) (Tabel 2). Kedua kelompok tidak memiliki
pasien kekambuhan di hari 28. Kelompok ANQ memiliki dua kekambuhan pada hari
ke 42, masing-masing pada hari 36 dan 38, sedangkan pada kelompok CQ-PQ
memiliki lima kekambuhan, satu masing-masing pada hari 30, 35 dan 41, dan dua di

hari 31. Kelompok ANQ memiliki 26 (20,5%) rekuren hari 365, satu pasien
mengalami dua rekuren dengan interval 69-hari, dan 25 pasien hanya mengalami satu
rekuren. Kelompok CQ-PQ memiliki 22 rekuren (17.2%), dua pasien mengalami
rekuren dua kali dan 20 mengami hanya satu rekuren, interval dua kekambuhan untuk
kedua pasien masing-masing 153 dan 121 hari. Sebagian besar rekuren terjadi antara
hari 43 dan 98, waktu rata-rata ANQ untuk kambuh adalah 77 hari (kisaran, hari 29347) dan CQ-PQ 85 hari (kisaran, 24-357 hari) (Tabel 3).
Semua pasien sebanyak 255 bersih dari parasit pada hari ketiga, kelompok
pengobatan ANQ bersih selama 48 jam dan kelompok pengobatan CQ-PQ bersih
selama 64 jam. 50% parasit, full parasit , gametocyte clearance time ANQ itu lebih
pendek daripada CQ PQ. ANQ membersihkan parasitaemia dengan sangat cepat,
proporsi pasien dengan parasitaemia 24 jam setelah terapi secara signifikan lebih
rendah daripada dari CQ PQ. Waktu clearence demam clearance (FCT) kelompok
ANQ secara signifikan lebih pendek daripada kelompok CQ-PQ (Tabel 2). Sebanyak
49 (19,2%) pasien melaporkan kejadian buruk selama studi (Tabel 4). 9 (7.1%) pasien
di kelompok ANQ dan 7 (5,5%) di kelompok CQ-PQ mengalami mual dan anoreksia
masing-masing dalam satu jam pertama. Namun, apakah efek samping disebabkan
sepenuhnya oleh obat belum bisa dikonfirmasikan. Proporsi terhadap efek samping
antara kedua kelompok adalah sama (RR 1,05; 95% CI, 0.63-1,74; p = 0.97) antara
dua kelompok, tapi di satu sisi efek samping dari ANQ adalah ringan. Dalam
kelompok CQ-PQ, dua pasien mengundurkan diri karena efek samping yang serius.
Mereka berdua laki-laki, 33 dan 39 tahun. Suhu tubuh mereka yang masing-masing
37.3 C dan 37.0 C (tidak pada waktu serangan malaria) ketika mereka disajikan,
namun, suhu pasien pertama naik ke 39 C setelah empat jam mengambil CQ-PQ dan
pasien 2 untuk 38,6 C setelah empat setengah jam. Hemoglobin dasar mereka adalah
masing-masing 149 g/l dan 136 g/l. Setelah kedua pasien mengambil dosis pertama
PQ (22.5 mg/orang), mereka merasa lebih nyaman daripada sebelum mengambil CQPQ untuk pengobatan malaria dan kotoran mereka berwarna teh hitam. Hasil
haemoglobinuria test yang masing-masing ++ (>sama dengan 2 g/dl) untuk pasien
pertama dan +++ (>samadengan 3 g/l) untuk pasien kedua. Mengikuti pada
pedoman pengobatan defisiensi G6PD, mereka berhenti menggunakan PQ. Mereka
diperlakukan dengan pengobatan ANQ dan mereka diekslusikan dari studi. Kotoran
mereka menjadi normal tanpa pengolahan khusus setelah 24 jam tidak mengambil PQ.

Kedua pasien adalah Jingpo dan Dai yang merupakan etnik minoritas. Mereka pribadi
atau keluarga tidak dapat diselidiki mengenai sejarah hemolisis / haemoglobinuria
karena mereka tidak bisa menyediakan informasi terkait. Berdasarkan pemikiran
diatas, kedua pasien menjadi defisiensi G6PD dan haemoglobinuria mereka
disebabkan oleh primaquine.
5. Diskusi
Hasil penelitian menunjukkan bahwa ANQ memiliki khasiat serupa dengan
CQ-PQ untuk pasien dalam bebas kekambuhan, ditoleransi lebih baik dan lebih aman
daripada CQ PQ. Naphthoquine memiliki umur paruh 40.93 jam. Tingkat
naphthoquine fosfat (NP, 100%) lebih tinggi daripada CQ (74.3%) pada hari 42, tapi
lebih lama waktu untuk demam clearance kali (FCT) dan parasit clearance (PCT)
daripada CQ. ANQ dievaluasi untuk mengatasi kekurangan NP dalam FCT dan PCT
di Provinsi Hainan Cina dari Mei 1999 sampai Oktober 2000. Tingkatan obat ANQ
100% pada hari ke 42, serta FCT dan PCTnya lebih pendek daripada CQ. Di Papua
Nugini, ANQ sekarang telah digunakan untuk pengobatan infeksi P. vivax. Studi
menunjukkan bahwa dosis ANQ tunggal yang lebih rendah dikaitkan dengan sering
terulangnya relatif parasitaemia. Di Thailand, dihydroartemisinin-piperaquine (DP)
dievaluasi dalam pengobatan malaria vivax. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
risiko kumulatif kekambuhan dengan P. vivax adalah signifikan lebih rendah pada
penerima DP daripada penerima CQ. Di Selatan Papua Indonesia, hasil studi
menunjukkan bahwa kekambuhan malaria vivax terjadi 38% dari pasien yang
diberikan artemether-lumefantrine dan 10% yang diberikan DP. Semua studi
menunjukkan bahwa pembersihan P. vivax yang sangat cepat memiliki tingkat
kesembuhan tinggi. Ini bertepatan dengan sudut pandang P. vivax lebih sensitif
daripada P. falciparum terhadap derifat artemisinin.
Artemisinin memiliki waktu paruh pendek. Dosis tunggal atau dosis dua hari
ANQ biasanya digunakan untuk pengobatan Plasmodium falciparum. Temuan di
Papua Nugini menunjukkan bahwa ANQ dosis tunggal yang lebih rendah dikaitkan
dengan sering terulangnya P. vivax . Mempertimbangkan faktor-faktor ini dan pasien
juga dapat dengan mudah mengikuti rejimen tiga hari, dosis ANQ dipilih untuk tiga
hari dalam penelitian ini.

Kemanjuran CQ dalam pengobatan P. vivax menurun di perbatasan ThailandMyanmar dan Vietnam. Resiko kumulatif

kekambuhan dengan P. vivax pada

sembilan minggu ini 79.1% pada pasien yang diobati dengan hanya CQ dan
meningkat 54,9% yang diperlakukan dengan dihydroartemisininpiperaquine di
perbatasan Thailand-Myanmar. Sebagai hasil dari penelitian ini, proporsi bebas
kekambuhan antara kelompok pasien ANQ dan CQ-PQ telah ada perbedaan bahkan
dihari 365. Tingkat kekambuhan kumulatif dengan P. vivax di hari 365 yang masingmasing 21,05% pada pasien yang dirawat dengan ANQ dan 17,2% dengan CQPQ. Ini
menunjukkan bahwa PQ dan NP secara signifikan mengurangi kekambuhan dengan P.
vivax. Ini mungkin atribut untuk dua alasan. Salah satunya adalah bahwa NP memiliki
kehidupan panjang meskipun ANQ tidak dapat membunuh parasit pada tahap hepar,
sedangkan CQ-PQ bisa, yang lain adalah bahwa ada bukti yang terdokumentasi
bahwa kurang dari 14 hari PQ radikal dapat menyembuhkan P. vivax. Meskipun total
dosis PQ dengan 0.45 x 8 hari (= 3,6 mg) rejimen ini mirip dengan QD 0.25 mg/kg x
14 hari (= 3.5 mg) rejimen yang direkomendasikan oleh WHO, semakin lama waktu
perawatan tampaknya penting untuk membunuh hypnozoites. Sebagai pembatasan,
dosis PQ berikutnya dari hari 4-8 diberikan di bawah pengawasan pengasuh pasien,
tidak di bawah pengawasan peneliti; Meskipun pasien atau / dan pengasuh mereka
mengatakan pasien selesai mengambil PQ rejimen, peneliti bisa memastikan bahwa
mereka benar-benar mengambil PQ sepenuhnya. Ada kemungkinan bahwa orangorang dengan kambuh mengambil dosis kecil PQ. Sebagai salah satu pengecualian
kriteria untuk kelompok ANQ dan CQ-PQ, pasien yang pergi ke Myanmar selama
masa studi tidak dirawat untuk mempelajari karena tidak terfollow up, jadi hal ini
tidak diperlukan untuk data efek terinfeksi ulang pada hasil studi.
ANQ memiliki efek samping ringan. Namun, dua pasien tidak dapat
menyelesaikan pengobatan karena toksisitas PQ. 2064 orang diskrining untuk
defisiensi G6PD di wilayah perbatasan Cina-Myanmar pada bulan Juli 2009. Hasilnya
adalah 2,3% (95% CI, 1.7-3,0%) dari prevalensi defisiensi G6PD (tidak
dipublikasikan). Ini menunjukkan bahwa menggunakan CQ-PQ memiliki masalah
intrinsik di wilayah itu. Pasien malaria vivax dapat memperoleh rejimen CQ-PQ 8hari dari sektor kesehatan umum di Cina. Sebagai kenyataan, bahwa pasien malaria
ingin menyingkirkan gejala ini secepat mungkin. Mereka umumnya mencari injeksi
artemether atau pyronaridine selfmedication atau dari klinik swasta karena mereka

menganggap injeksi bekerja lebih baik dan lebih cepat daripada tablet oral, dan
intolerability dari rejimen CQ-PQ 8-hari. Semua penelitian terbaru menunjukkan
bahwa ANQ dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang ringan.
Transmisi lokal malaria di daerah studi jarang karena suhu rendah yang dikaitkan
dengan ketinggian, pasien malaria dari migran, kebanyakan dari mereka adalah
perempuan dewasa, jadi masalah terinfeksi ulang dihilangkan selama masa studi.
6. Kesimpulan
Dalam hal efektivitas, regimen ANQ rejimen selama 3 hari efektif dari CQ-PQ
yang 8 hari, juga lebih aman dan lebih diterima daripada CQ-PQ, tetapi ANQ tidak
mencegah kambuh sepenuhnya. ANQ efektif untuk schizonticide untuk infeksi P.
vivax dan merupakan pilihan yang baik bagi Provinsi Yunnan Cina jika orang tidak
mau mengambil PQ.

LAPORAN JOURNAL READING

Artemisin-Naphthoquine combination versus Chloroquin-

Primaquin to treat Vivax Malaria : an open-label randomized and

non-inferiority trial in Yunnan Province, China

Disusun Oleh:
Rio Budiharso Hartoyo / 09711272
Pembimbing:
dr. Joko Priyanto, M.Kes, Sp.PD

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
2014
Worksheet Critical Apprasial Skills Proggramme
Jurnal Randomized Controlled Trial (RCT)
Judul Jurnal:
Artemisin-Naphthoquine combination versus Chloroquin-Primaquin to treat Vivax
Malaria : an open-label randomized and non-inferiority trial in Yunnan Province,
China

Citation:
Hui Liu, Heng-lin Yang, Jian-Wei Xu, Jia-zhi Wang, Ren-Hua Nie and Chun-fu Li. Liu et al.
Malaria Journal 2013, 12:409
Patient
Intervention
Comparasion
Outcome

Pasien Malaria P. vivax ( kepadatan parasit 400-100.000

parasit per uL)
Pemberian kombinasi Artemisin-Naphtaquin 24,5 mg/kg
(naphthoquine 7 mg/kg dan artemisinin 17,5 mg/kg)
Pemberian kombinasi chloroquine-primaquin CQ 24
base/mg/kg, PQ 0.45 mg base/kg/hari,
primer bebas kekambuhan hari 42, sekunder bebas
kekambuhan pada hari 28 dan 365, waktu parasit clearence
dan demam clearance, dan efek samping.
Are The Result of The Trial Valid?

Screening Question
1. Did
the
trial Ya []
address a clearly Cant tell
focused issue?
[]
Tidak [ ]

2.

Was
assignment
patients

the Ya []
of Cant tell
to [ ]

Masalah pada jurnal penelitian

dituliskan secara jelas oleh peneliti.

ini

Populasi penelitian: Pasien > 5 tahun

yang beratnya lebih dari 15 kg dan
disajikan dengan satu Malaria P. vivax
( kepadatan parasit 400-100.000 parasit
per uL) yang memenuhi kriteria inklusi
dan eksklusi
Intervensi: intervensi yang diberikan pada
penelitian ini adalah pemberian kombinasi
Artemisin-Naphtaquin
24,5
mg/kg
(naphthoquine 7 mg/kg dan artemisinin
17,5 mg/kg) selama 3 hari
Komparasi: sebagai komparasi terhadap
intervensi,
maka
komparasi
pada
penelitian ini adalah pemberian Pemberian
kombinasi chloroquine-primaquin CQ 24
base/mg/kg selama 3 hari dan PQ 0.45 mg
base/kg/hari selama 8 hari.
Outcome: outcome primer bebas
kekambuhan hari 42, outcome sekunder
bebas kekambuhan pada hari 28 dan 365,
waktu parasit clearence dan demam
clearance, dan efek samping.
Terdapat pada bagian methods (halaman
2).
Penentuan kelompok penelitian dilakukan
secara random oleh peneliti.

3.

treatments
randomized?

Tidak [ ]

Were all of the

patients
who
entered the trial
properly
accounted for at
its conclusion?

Ya []
Cant tell
[]
Tidak [ ]

Randomisasi subyek: pada penelitian ini,

randomisasi open-label randomized and
non-inferiority trial. Randomisasi dibagi
dalam 2 kelompok ANQ sebanyak 128
Subjek dan CQ-PQ sebanyak 132 Subjek.
Terdapat pada bagian methods hal 2
Seluruh
subyek
penelitian
yang
mendapatkan intervensi, dianalisis dan
diperhitungkan dalam kesimpulan.
Drop-out / lost of follow-up: pada
penelitian ini terdapat 2 subyek penelitian
yang tidak menyelesaikan study dan 3
subyek penelitian yang lost of follow-up.
Analisis: analisis dilakukan dengan
menggunakan
perhitungan
yang
direkomendasikan oleh literatur, ukuran
sampel 120 pasien per kelompok studi
diperkirakan tingkat kesembuhan 90% per
grup untuk dapat diperkirakan dengan
ketepatan 5%, untuk estimasi kesetaraan
efektivitas dan perbedaan diijinkan
maksimum 10% (90% kekuasaan dan 95%
kepercayaan) antara kedua kelompok
dengan follow up drop out rasionya hanya
sampai 10%. Perbedaan pasien bebas
kekambuhan dua kelompok dengan
confidence interval 95% antara ANQ dan
CQ-PQ dihitung melalui Wilsons Test.
Proporsi
dibandingkan
dengan
menggunakan Yates x2 tes. Waktu demam
clereance
dan
parasit
clearance
dibandingkan dengan kovarians.
Terapat pada bagian methods (halaman 3).

Detailed Question
4. Were
patients,
health
workers
and
study
personel blind to
treatment?

Ya []
Cant tell
[]
Tidak [ ]

Subyek penelitian dan investigator

(peneliti) blind terhadap intervensi yang
diterima oleh subyek penelitian.
Blinding: penelitian ini menggunakan two
masked atau double blind, yaitu blinding
pada subyek penelitian dan peneliti. Satusatunya personil dalam penelitian ini yang
tidak blinding adalah medical monitor.
Drugs Blinding: Baik ANQ ataupun CQPQ dimasukan kedalam sebuah amplop
masing-masing 50 amplop, setelah habis
50 amplop selanjutnya.

5.

6.

Were the groups Ya [ ]

similar at the start Cant tell
of the trial?
[]
Tidak [ ]

Aside from the

experimental
intervention, were
the groups treated
equally?

Ya [ ]
Cant tell
[ ]
Tidak [ ]

Terdapat pada bagian Method Hal 2

Baseline karakteristik secara signifikan
tidak terdapat perbedaan.
Karakteristik subyek penelitian: kedua
kelompok penelitian secara umum
memiliki karakteristik yang hampir sama.
Hal ini mengindikasikan randomisasi
dilakukan cukup adekuat.
Terdapat pada bagian tabel 1 (halaman4).
Selain dari intervensi yang diberikan oleh
peneliti, kedua kelompok diberikan
perlakuan secara sama.
Follow-up: seluruh subyek penelitian,
sama-sama di follow-up pada Hari ke 1, 2,
3, 7, 14, 21, 28 dan setiap bulan selama 1
tahun.
Pemeriksaan: saat follow-up, seluruh
subyek penelitian dialkukan pemeriksaan
dengan metode yang sama.
Terdapat pada bagian methods (halaman
2).

What are the results?

7. What
measure
was used and how
large was the
treatment effect?

8.

Pada penelitian ini terdapat dua jenis outcome. Outcome

primer yang dicari dalam penelitian ini bebas
kekambuhan hari 42, outcome sekunder bebas
kekambuhan pada hari 28 dan 365, waktu parasit
clearence dan demam clearance, dan efek samping.
Kedua outcome analisis untuk perbedaan pasien bebas
kekambuhan dua kelompok dengan confidence interval
95% antara ANQ dan CQ-PQ dihitung melalui Wilsons
Test. Proporsi dibandingkan dengan menggunakan Yates
x2 tes. Waktu demam clereance dan parasit clearance
dibandingkan dengan kovarians.
Dengan
menggunakan
perhitungan
yang
direkomendasikan oleh literatur, ukuran sampel 120
pasien
per kelompok studi diperkirakan tingkat
kesembuhan 90% per grup untuk dapat diperkirakan
dengan ketepatan 5%, untuk estimasi kesetaraan
efektivitas dan perbedaan diijinkan maksimum 10%
(90% kekuasaan dan 95% kepercayaan) antara kedua
kelompok dengan follow up drop out rasionya hanya
sampai 10%.
Terdapat pada bagian methods (halaman 3).
How precise was Besarnya efek pada penelitian ini adalah sebagai

the estimate of the berikut:

treatment effect?
Outcome primer dan sekunder terlampir
Terdapat pada bagian results dan tabel 2, 3 dan 4
(halaman 5).
Will the results help me locally?
9. Can the results be Ya []
Aplikasi yang diberikan dari penelitian
applied to the local Tidak [ ]
ini adalah terapi ANQ selama 3 hari dan
population?
CQ-PQ ( 3 hari untuk CQ dan 8 hari
untuk PQ)
Hasil dari penelitian ini dapat saya
aplikasikan pada populasi lokal.
10. Were all clinically Ya []
Seluruh outcome dari pertanyaan
important
Tidak [ ]
penelitian dipertimbangkan dan terjawab
outcomes
oleh peneliti.
considered?
11. Are the benefits Ya []
Hasil dari penelitian ini adalah Dalam hal
worth the harms Tidak [ ]
efektivitas, regimen ANQ rejimen selama
and costs?
3 hari efektif dari CQ-PQ yang 8 hari,
juga lebih aman dan lebih diterima
daripada CQ-PQ, tetapi ANQ tidak
mencegah kambuh sepenuhnya. ANQ
efektif untuk schizonticide untuk infeksi
P. vivax dan merupakan pilihan yang
baik bagi Provinsi Yunnan Cina jika
orang tidak mau mengambil PQ.
Efek samping berat pada penelitian ini
ada 2 subjek yaitu pada pengobatan CQPQ.
Dari penelusuran dokter muda, sediaan
baik ANQ ataupun CQ-PQ sudah ada.

SIMPULAN
Dari hasil critical appraisal dari jurnal yang berjudul Artemisin-Naphthoquine
combination versus Chloroquin-Primaquin to treat Vivax Malaria : an open-label
randomized and non-inferiority trial in Yunnan Province, China maka dapat disimpulkan
oleh dokter muda bahwa jurnal ini termasuk jurnal yang cukup valid dalam pelaksanaan
penelitiannya, dan dengan hasil yang penting dapat diaplikasikan. Baik ANQ ataupun CQ-PQ
keduanya efektif untuk pengobatan malaria P.vivax. ANQ dapat menjadi alternatif untuk
pengobatan malaria vivax jika penderita tidak menghendaki pengobatan CQ-PQ.