Anda di halaman 1dari 26

Bioavailabilitas modern, bioekivalensi dan

Biopharmaceutics sistem klasifikasi. Pendekatan ilmiah


baru standar peraturan internasional
Abstrak
Dalam dekade terakhir, bioekivalensi regulasi (BE) persyaratan produk
obat telah mengalami perubahan besar. Pengenalan
sistem classification Biopharmaceutics obat (BCS) ke dalam pedoman dari
Food and Drug Administration (FDA) merupakan langkah besar
maju untuk mengklasifikasikan sifat biofarmasi obat dan produk obat.
Berdasarkan pendekatan mekanistik untuk penyerapan obat dan
proses disolusi , BCS memungkinkan badan pengawas
menyederhanakan dan meningkatkan proses persetujuan
Pengetahuan tentang BCS

untuk
obat.

karakteristik obat dalam formulasi juga dapat dimanfaatkan oleh ilmuwan


formulasi untuk mengembangkan bentuk sediaan lebih dioptimalkan
berdasarkan
dasar mekanistik, bukan empiris, informasi. Laporan ini memberikan
gambaran singkat tentang BCS dan implikasinya.
1 Pendahuluan
Selama dekade terakhir, Biopharmaceutics telah menjalani
revolusi dari penemuan obat terhadap obat regulasi
standar dan harmonisasi. Biopharmaceutics didasarkan pada
kimia dan sifat fisik bahan obat,
dan perumusan dan fisiologi dari rute administrasi.
Saat ini, banyak molekul diklasifikasikan melalui
skrining proses, dan menjanjikan calon masuk ke dalam
pipa obat untuk lebih lanjut in vitro dan in vivo. pada
akhir proses pembangunan berdiri persetujuan oleh
lembaga regulator. Dari sudut pandang ekonomi yang ketat pandang,
ini adalah langkah penting untuk bergerak dari calon obat

untuk produk yang meningkatkan kesehatan dan untuk menutupi


penemuan
biaya. Banyak masyarakat nasional dan internasional dan
lembaga yang menyelenggarakan lokakarya dan konferensi untuk
menyelaraskan standar dan dokumentasi yang diperlukan untuk
kualitas obat dan keselamatan [1], namun masih ada pekerjaan ke depan.
Dalam laporan ini, perkembangan terakhir dan tren masa depan di
bioavailabilitas (BA) dan bioekivalensi (BE), berdasarkan
sistem klasifikasi Biopharmaceutics (BCS) yang dibahas.
2 lihat Sejarah Biopharmaceutics
Kualitas biofarmasi produk obat adalah
penting titik bahkan lebih dari 100 tahun yang lalu menjual.
Pil rapuh Upjohn (Upjohn, sekitar tahun 1880) yang diiklankan
sebagai: `dapat dikurangi menjadi bubuk di bawah ibu jari '. ini
menekankan bahwa pemberian obat diakui sebagai
penting bahkan dalam tahun 1880-an. Selain itu, biofarmasi
kualitas beberapa produk obat yang signifikan terhadap AS
pasar melindungi mereka dari persaingan generik. contoh
termasuk Dilantinw, digoxin, griseofulvin, Plendilw,
extended-release Prilosecw, tertunda-release ProcardiaXLW, Sinemetw dan vaksin polio oral. Tiga pertama
obat, fenitoin, digoxins dan griseofulvin, dianggap
air obat tidak larut [2] yang telah di pasar dalam
AS selama lebih dari 50 tahun dengan persaingan generik terbatas. The
dua produk berikutnya dimodifikasi bentuk rilis dosis, dengan
tidak langsung formulir yang tersedia di AS rilis dosis.
Procardia XLW memiliki klaim rilis dimodifikasi unik yang

produk segera dibebaskan tidak ada di label yang


[3]. Sinemetw adalah kombinasi dari dua obat, levodopa dan
carbidopa, agen terapeutik aktif dan inhibitor metabolik.
Akhirnya, ada vaksin polio oral produk obat
dengan BA lisan mungkin sangat rendah. Setengah kehidupan pasar
panjang
produk obat ini adalah dalam ada ukuran kecil karena
kesulitan dalam pertemuan BE persyaratan, dan oleh karena itu, dalam
hal ini
akal, sifat biofarmasi dan kualitas.
3 Perubahan Peraturan
Biopharmaceutics dan keamanan obat telah memainkan penting
peran dalam perubahan peraturan utama di Amerika Serikat. Pertama,
1938 Makanan Obat dan Kosmetik Act (FDCA) adalah hasil dari
penggunaan etilen glikol untuk melarutkan obat. dengan
kematian berikutnya karena etilena glikol dalam formulasi,
yang FDCA 1938 diperlukan produk obat aman
[4]. Karena obat generik yang diperlukan untuk memenuhi keamanan
penting,
khasiat, dan BE kriteria, sedikit yang disetujui di bawah ini
peraturan. Pada tahun 1984, Kompetisi Harga Obat dan Paten
Term Restorasi Act (Waxman Hatch Act) [4] disahkan,
dan prosedur yang ditetapkan aplikasi obat baru disingkat
(ANDA), diizinkan FDA untuk menyetujui generik
produk untuk obat yang sudah ditemukan aman dan
efektif, dan diformalkan kriteria untuk farmasi
kesetaraan dan BE. Proses persetujuan untuk generik
obat disederhanakan. Banyak obat generik menjadi tersedia

setelah tindakan ini mengubah persyaratan untuk persetujuan. akhirnya,


ada UU Generik Drug Enforcement pada tahun 1992 yang
termasuk (antara penambahan lainnya) pemeriksaan ke
persyaratan untuk menjamin kualitas obat generik
produk di Amerika Serikat. Dua periode perubahan peraturan ini
adalah karena masalah Biopharmaceutics, dan BE memainkan utama
peran dalam pengembangan standar obat.
4. definisi Internasional
Di seluruh dunia, definisi serupa BA digunakan dalam semua yang relevan
pedoman. Menurut Kode Peraturan Federal
(CFR 21.320.1), di Amerika Serikat, BA berarti `tingkat dan
sejauh mana bahan obat aktif atau terapeutik
separoh diserap dari produk obat dan menjadi tersedia
di lokasi kerja obat '. Definisi ini tidak
termasuk banyak informasi mekanistik. Di sisi lain,
daripada berfokus pada `tingkat dan luasnya ', dengan fokus pada
`diserap 'bagian dari definisi ini, yang secara teknis mungkin
diambil sebagai penyerapan ke dalam sel-sel usus atau melalui
persimpangan ketat dari gastrointestinal (GI) saluran (Gambar. 1),
mengarah ke penyederhanaan persyaratan peraturan.
The `Catatan untuk bimbingan pada penyelidikan bioavailabilitas
dan bioekivalensi 'Panitia proprietary
produk obat-obatan (CPMP) dari Eropa
Badan Evaluasi Obat-obatan (EMEA) memperluas atas
definisi dengan menambahkan kalimat `BA dipahami
sejauh dan tingkat ke substansi atau yang terapeutik
separoh disampaikan dari bentuk farmasi ke dalam

sirkulasi umum '[5]. Kalimat ini tambahan,


termasuk variasi izin sistemik di denition, adalah
lebih ketat.
Titik pandang mekanistik dalam definisi ini membedakan
antara ketersediaan sistemik dan penyerapan.
Ketersediaan sistemik merupakan jumlah obat yang
tiba di sirkulasi sistemik [6], dan tes ini
berdasarkan Cmax dan AUC, yang biasanya diukur nilai
dan dapat bervariasi karena clearance, mis proses metabolisme [7].
Penyerapan, di sisi lain, merupakan perembesan ke
mukosa usus dari saluran pencernaan [8,9]. ketersediaan
obat ke dalam sistem portal atau fraksi dosis
diserap ke dalam sistem portal, atau mukosa usus, merupakan
batas atas untuk jumlah obat yang dapat mencapai
sirkulasi sistemik [8]. Meskipun sulit untuk membuat langsung
pengukuran di saluran pencernaan untuk mengukur tingkat dan luasnya
penyerapan obat [9], kesimpulan penting dapat ditarik
dari sudut pandang ini yang memungkinkan penyederhanaan obat
standar peraturan berdasarkan pendekatan mekanistik ini.
Pendekatan modern untuk BE harus mempertimbangkan, selain ketat
parameter empiris seperti AUC dan Cmax, yang mekanistik
elemen dari proses penyerapan. Ada sedikit yang mekanistik
Informasi yang dapat diperoleh dari Cmax dan AUC,
dan mereka bisa tidak sensitif terhadap perumusan perubahan [10].
Definisi BE dari '94 konferensi BIO-internasional
didasarkan pada konsentrasi profil waktu empiris
parameter `dua produk medis dianggap bioekuivalen

ketika konsentrasi mereka vs profil waktu, dari


dosis molar yang sama, sangat mirip bahwa mereka tidak mungkin
menghasilkan perbedaan klinis yang relevan dalam terapi dan / atau
efek samping '[11].
Baru-baru ini, FDA telah mengeluarkan pedoman berjudul
`pengabaian in vivo BA dan BE studi untuk segera rilis
bentuk sediaan padat oral yang mengandung gugus aktif tertentu /
bahan aktif berdasarkan BCS '[12]. Pedoman baru ini
adalah memodifikasi paradigma mengenai peraturan BE di
AS. BCS juga bergantung pada pengujian disolusi, dan set
standar disolusi yang dapat digunakan sebagai dasar untuk
meminta keringanan dari in vivo BE studi; menekankan
posisi dapat menguji in vitro mekanis
bukan di vivo empiris [13]. Kedua mekanistik
pengetahuan dan peraturan berdasarkan formulasi obat
penyerapan memungkinkan
memastikan BE. Jika dua

seseorang

untuk

produk obat memiliki in vivo profil disolusi yang sama


dalam semua kondisi luminal, mereka akan hadir sama
profil waktu konsentrasi pada membran usus

memprediksi

dan

permukaan dan ini akan mengarah pada tingkat yang sama dan tingkat
penyerapan [8].
Pengenalan penyederhanaan BCS di FDA
Pedoman merupakan langkah maju yang besar dalam peraturan
produk obat oral. Bimbingan mengklasifikasikan obat
zat menjadi empat kategori sesuai dengan permeabilitas mereka
dan sifat kelarutan (Tabel 1) [12]. FDA pedoman
menunjukkan standar internal dan zat penanda untuk

mencirikan permeabilitas zat obat in vitro


dan in vivo (Tabel 2).
BCS digunakan untuk menetapkan standar disolusi produk obat
untuk mengurangi in vivo BE persyaratan [8,14]. pengetahuan
BCS juga dapat membantu ilmuwan formulasi untuk mengembangkan
bentuk sediaan berdasarkan mekanistik, bukan empiris,

pendekatan [15]. Hal ini memungkinkan seseorang untuk menentukan


potensi
untuk in vitro dan in vivo korelasi, dan dapat secara signifikan
mengurangi in vivo.
5. pertimbangan GI
Pada prinsipnya, kecepatan pelepasan obat dari dosis yang
bentuk dalam saluran GI harus dipertimbangkan. Obat pembubaran,
terutama untuk obat larut buruk, bisa terbatas karena

dengan volume jus usus tersedia dalam usus dan


pH (Gambar. 2). Di sisi lain, diketahui bahwa garam empedu
dapat meningkatkan kelarutan zat lipofilik [16 18],
dan adanya makanan dapat memiliki dampak tambahan pada
pelarutan dan penyerapan obat [19,20].
Selain itu, pengosongan lambung [21,22] dan GI waktu transit
adalah parameter penting untuk onset dan derajat
penyerapan obat [23,24].
Untuk beberapa bentuk sediaan extended-release dikendalikan atau,
pola motilitas usus dapat berdampak pada
tingkat dan luasnya pembubaran obat [25]. Selain itu, obat
Jumlah dalam lumen usus dapat dikurangi karena hidrolitik,
metabolik, atau enzimatik degradasi sepanjang saluran GI
disebabkan oleh lingkungan luminal mengubah atau bakteri
dan enzim [26,27]. Dalam transit GI, permeabilitas
obat dapat berubah karena faktor fisiologis [13].
GI pembubaran dan permeabilitas membran obat
ke mukosa adalah parameter kunci dalam penyerapan obat.
Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 1, ada jalur yang berbeda dan
mekanisme untuk transportasi membran [28,29]. ada
banyak faktor kimia jelas kompleks dan fisiologi
terlibat. Namun, fraksi diserap merupakan
batas atas untuk jumlah obat yang dapat mencapai sistemik
sirkulasi.
6 penyerapan obat dan BCS
Untuk mengikuti pergerakan bentuk sediaan melalui GI
saluran, seluruh proses harus dipecah menjadi perusahaan

bagian komponen untuk melihatnya secara mekanis. menerapkan


Hukum Fist Fick untuk membran penyerapan seluruh
permukaan mukosa dapat ditulis sebagai dalam Pers. (1)

dimana Jw adalah transportasi massal di seluruh dinding usus, Pw dapat


diasumsikan sebagai permeabilitas efektif, Cw adalah konsentrasi
obat di membran, dan A adalah luas permukaan.
Eq. (1) menunjukkan bahwa permeabilitas dan kelarutan adalah dasar
variabel untuk menggambarkan transportasi massal melalui
membran.
Berdasarkan neraca massa dalam usus [30], kuantitatif berbeda
dan pendekatan mekanistik telah dikembangkan untuk
memprediksi penyerapan GI obat dan dibahas oleh Yu et al.
[31]. Hubungan umum antara Peff dan fraksi
dosis diserap (F) ditunjukkan pada Gambar. 3 Di sini, asumsi

dibuat bahwa kelarutan obat tidak terbatas [32]. penting


informasi yang dapat diambil dari bentuk
grafik adalah bahwa jika nilai Peff obat di bawah 2, maka
penyerapan obat akan lengkap, sedangkan jika Peff memiliki nilai
lebih dari 2, penyerapan lengkap dapat diharapkan [8].
BCS mendefinisikan tiga nomor berdimensi, dosis
nomor (Do), nomor pelarutan (Dn) dan penyerapan
nomor (An), untuk menandai zat narkoba. Maskapai
jumlahnya kombinasi fisikokimia dan fisiologis
parameter dan merupakan pandangan yang paling mendasar
penyerapan obat GI.
Pertama, jumlah penyerapan adalah rasio permeabilitas
(Peff) dan jari-jari usus (R) kali waktu tinggal kTsil di
usus kecil, yang dapat ditulis sebagai rasio
waktu tinggal dan serap waktu kTabsl (Persamaan (2).)

Kedua, adalah jumlah pelarutan (Dn) yang merupakan rasio


waktu tinggal untuk waktu pembubaran kTdissl, yang
termasuk kelarutan (Cs), difusivitas (D), densitas (r), dan
jari-jari partikel awal (r) dari senyawa dan usus
waktu transit kTsil (Persamaan (3).)

Akhirnya, ada nomor dosis, Do, yang didefinisikan sebagai


rasio konsentrasi dosis kelarutan obat (Persamaan (4).).

dimana Cs adalah kelarutan, M adalah dosis, dan V0 adalah


volume air yang diambil dengan dosis, yang umumnya

ditetapkan menjadi 250 ml.


Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 3, fraksi diserap (F) larutan
berikut fungsi eksponensial, dan dapat dihitung dengan
Eq. (5) [32]

7 Kelas II obat
Yang menarik adalah obat kelarutan yang rendah, di mana
UX maksimal karena penyerapan sama dengan kelarutan
kali permeabilitas [32]. Untuk obat tersebut, pembubaran adalah
penting karena perubahan konsentrasi obat yang sebenarnya
dalam larutan dari waktu ke waktu. Akibatnya, pembubaran dibawa
ke dalam sistem klasifikasi karena dampak konsentrasi
obat pada permukaan membran. Pembubaran
buruk senyawa larut biasanya rendah (Dn, 1), sementara
untuk banyak senyawa yang sukar larut An dan Do biasanya
tinggi (kelas II). Jika An dan Dn rendah, maka obat akan
dianggap sebagai obat kelas IV. Dengan asumsi bahwa
pembubaran tidak terbatas [32], dosis fraksi diserap dari
suspensi dapat dihitung sebagai Eq. (6)

Dua contoh klasik dari obat yang sukar larut adalah digoxin
dan griseofulvin. Mereka memiliki sekitar kelarutan yang sama
sekitar 20 mg / ml. Namun, normal diberikan
dosis tunggal berbeda. Akibatnya, volume yang diperlukan
untuk membubarkan dosis oral tunggal digoxin sekitar 20

ml, sedangkan volume yang diperlukan untuk membubarkan dosis tunggal


griseofulvin adalah 33 l, sejumlah besar yang tidak dapat diberikan.
Dalam hal BCS, kedua obat memiliki dosis yang berbeda
angka, lihat Tabel 3.
Gambar. 4. menunjukkan hubungan antara Do dan Dn on
dosis fraksi diserap (F) dari dosis pada
diberikan An. Fraksi diserap dalam grafik mencapai 1
(Penyerapan 100%) karena dalam contoh ditunjukkan,

Waktu penyerapan lebih pendek dari waktu tinggal [32].


Perubahan signifikan dalam kurva yang terjadi di sekitar
jumlah dosis 1 dan nomor pembubaran 1 Dalam
daerah, perubahan kecil dalam nilai Dn atau Do dapat mengakibatkan
perbedaan yang signifikan dalam fraksi diserap. Akibatnya,
untuk mengetahui di mana obat terletak di grafik ini dapat
membantu mengatasi masalah BA pada tahap awal dalam perumusan
pembangunan. Jika mungkin, sifat formulasi
telah diubah sehingga dataran tinggi grafik dapat
dicapai.
The Do dan Dn dari digoxin dan griseofulvin ditandai dengan

Gambar. 4. Menurut Eq. (3), untuk digoxin, penyerapan lengkap


dapat diharapkan jika ukuran partikel cukup kecil
(Dn tinggi). Jika ukuran partikel serbuk obat terlalu
besar (kecil Dn), maka digoxin dapat dianggap sebagai pembubaran suatu
obat terbatas. Dalam hal ini, waktu transit akan terlalu
pendek untuk pembubaran obat dan penyerapan, sementara micronized
sebuah
bubuk obat dapat larut lebih cepat karena radius,
dan waktu penyerapan dapat cukup untuk lengkap
penyerapan [33,34].
Dalam kasus griseofulvin, mikronisasi tidak akan
meningkatkan fraksi diserap secara signifikan. Untuk obat ini,
selain perubahan Dn, perubahan Do juga diperlukan untuk
naik ke dataran tinggi penyerapan lengkap. Perubahan
nilai Do disebabkan oleh perubahan dalam rasio dosis /
konsentrasi dan kelarutan. Sementara dosis biasanya diatur
dan volume
griseofulvin

yang

diperlukan

untuk

membubarkan

dosis

tunggal

terlalu tinggi (33 l), dan karena itu terbatas pada banyak
jumlah yang lebih kecil, satu-satunya parameter yang dapat diubah
adalah
kelarutan. Dalam kasus griseofulvin, perubahan yang cukup
Do adalah karena peningkatan kelarutan [34,35]. Jika seperti
perangkat tambahan kelarutan tidak efisien, maka griseofulvin
dapat dianggap sebagai obat terbatas kelarutan, karena

kekurangan cairan yang tersedia. Di sisi lain, jika bahan


formulasi mengaktifkan solubilisasi efisien obat
dalam jus lambung, penyerapan lengkap dapat diharapkan.
8 in vitro / in vivo korelasi (IVIVC) dan pengembangan uji disolusi
Untuk mendirikan IVIVC, beberapa faktor harus dipertimbangkan.
Pada Tabel 1, harapan IVIVC untuk BCS berbeda
kelas diberikan. Namun, jika IVIVC dapat diharapkan,
pilihan media yang sesuai, yaitu salah satu yang dapat mensimulasikan
pembubaran in vivo, sangat penting. farmakope nasional
menggambarkan media yang uji beda untuk menutupi pH fisiologis
berkisar antara 1,2 dan 6,8. Namun, bagi banyak obat yang
adalah sukar larut dalam rentang pH ini, media ini tidak
sangat berguna.
Kelarutan berair adalah fungsi dari lipofilik dan

Sifat hidrofilik dari molekul dan dapat ditingkatkan


dengan meningkatkan lipofilisitas medium, atau dengan meningkatkan
hidrofilisitas dari molekul itu sendiri, mis menggunakan nya
garam [36,37]. Cara termudah untuk mempengaruhi kelarutan suatu
pH obat sensitif adalah mengubah pH medium [14], atau
untuk memperkenalkan pelarut organik. Jika perubahan pH dalam
Kisaran pH fisiologis 1 8, kelarutan diperoleh dan
Data disolusi dapat digunakan untuk membangun IVIVC [38].
Perubahan pH di luar kisaran ini membuat perbandingan
antara in vitro dan in vivo situasi mustahil. The
Situasi yang sama terjadi jika pelarut organik yang digunakan, yaitu
cara kurang disukai; karena dalam kasus terkontrol
melepaskan bentuk sediaan, komponen rilis pengendali
dapat dipengaruhi oleh pelarut dan korelasi tidak mungkin
diperoleh. Komposisi media disolusi yang modern
harus memberikan prediktabilitas yang baik dari in vivo kinerja
dari bentuk sediaan.
9. Misel dan emulsi sistem
Cara lain untuk meningkatkan kelarutan obat selain pH
perubahan, atau penggunaan pelarut organik, adalah penambahan
surfaktan pada media atau penggunaan emulsi [35,39
41]. Media-media tersebut lebih baik dari pada pH non-fisiologis
perubahan atau pelarut organik, karena mereka mungkin dapat
mensimulasikan lingkungan in vivo dari lumen usus [16].
Dalam saluran pencernaan, garam empedu dan lesitin secara fisiologis
hadir, dan meningkatkan pembasahan [42] dan kelarutan banyak
zat lipofilik [17,18]. Selain itu, interaksi

jus usus dengan lipid atau komponen makanan dapat


meningkatkan pembentukan emulsi [43].
In vitro, selain komponen empedu alami, sejumlah
surfaktan sintetis tersedia untuk media pembubaran
[44,45]. Dalam satu studi, beberapa permukaan yang berbeda aktif
zat, termasuk sodium lauril sulfat (SLS), dodecyltrimethyl
amonium bromida (DTAB), Tween 20 (TW 20)
dan emulsi yang mengandung Tween 20 dan minyak yang berbeda /
ransum air, digunakan untuk menyelidiki dampak dari misel
dan sistem emulsi pada fluks dan solubilisasi yang
peningkatan griseofulvin [46].

Dalam pers. (7 9), model peningkatan laju disolusi berdasarkan


pada faktor peningkatan fluks [39] ditampilkan, di mana Jtot adalah
total fluks, Js adalah fluks dalam pelarut, Deff adalah efektif
difusivitas, Ds difusivitas dalam pelarut, Ctot adalah total
konsentrasi, dan Cs adalah kelarutan. k * adalah equibrilium yang
koefisien, Csm (0) adalah konsentrasi obat dimuat
misel, subskrip (0) menunjukkan permukaan untuk solid,
dan Cm (b) adalah konsentrasi surfaktan dalam larutan massal.
Seperti terlihat pada Tabel 4, peningkatan kelarutan
menggunakan surfaktan bisa sampai 150 kali lipat dibandingkan dengan
sederhana
air. Peningkatan kelarutan tertinggi dicapai pada

percobaan ini menggunakan 2% SLS, sementara DTAB menunjukkan 42lipat peningkatan dan TW 20 menunjukkan hanya tujuh kali lipat
tambahan.
Garam empedu yang digunakan pameran moderat untuk solubilisasi
miskin
dibandingkan dengan SLS dan DTAB. surfaktan farmasi
dapat mendekati solubilisasi dari in vivo
surfaktan [41,47].
Dibandingkan dengan peningkatan kelarutan tinggi, fluks
peningkatan sistem misel hanya meningkat
40 kali lipat, dan peningkatan fluks dari garam-garam empedu adalah
sekitar lima kali lipat.
Alasan bahwa laju disolusi meningkat sampai 40lipat sedangkan kelarutan meningkat hingga 150 kali lipat, adalah karena
penurunan koefisien difusi sistem misel dari

sekitar sepertiga ke seperempat dari koefisien difusi

solusi [36,39]. Fenomena ini disebabkan ukuran


misel (Gbr. 5). Diameter jauh lebih besar dari misel yang
hasil dalam difusi lebih lambat dibandingkan dengan molekul terlarut.
Pada konsentrasi surfaktan yang tinggi, zat terlarut dalam
misel, dan misel, karena ukurannya, berdifusi lebih
perlahan-lahan. Oleh karena itu, konsekuensi dari solubilisasi obat
dalam misel adalah penurunan jelas koefisien difusi [44].
Karena solubilisasi efisien SLS, penurunan
nomor dosis yang sangat tinggi griseofulvin dari 133 di dalam air
(Tabel 4) sekitar 1 dalam medium yang mengandung 2% SLS dapat
diamati. Selain perubahan Do, peningkatan
nomor pembubaran dari 0.23 dalam air untuk 7.62 di 2% SLS
terjadi. Namun, jumlah dosis pendekatan hampir 1 dan
nomor pembubaran meningkat antara 1 dan 10, memberikan
bukti untuk solubilisasi besar griseofulvin
di SLS. Menurut Gambar. 3, nilai-nilai ini mengarah ke daerah
penyerapan lengkap dari dosis. Tentu saja,
in vivo solubilisasi tidak benar-benar diketahui, tetapi ini
nilai dapat digunakan sebagai referensi dalam simulasi dan estimasi
penyerapan obat. Potensi solubilisasi
peningkatan surfaktan farmasi dapat digunakan untuk
mengembangkan media disolusi yang mampu mensimulasikan dalam
vivo lingkungan untuk membentuk IVIVIC.
Faktor lain untuk dipertimbangkan adalah bahwa pembentukan misel di
vivo tergantung pada beberapa faktor fisiologis, misalnya pH, empedu
konsentrasi dan konten lesitin. Selain itu, pengaruh
makanan dan lipid dalam usus dapat meningkatkan formasi

emulsi. Langkah selanjutnya untuk mensimulasikan situasi di vivo


adalah untuk menyelidiki sistem O / W emulsi, dan misel mereka
dan emulsi memfasilitasi pembubaran dan kelarutan peningkatan
pada obat-obatan.
Sebuah sistem misel terdiri dari vesikel yang relatif kecil
surfaktan, sedangkan emulsi O / W ditandai oleh
Kehadiran misel dan vesikel lipid jauh lebih besar
dikelilingi oleh surfaktan (Gbr. 6). Obat dapat berdifusi

ke fase lipid emulsi, atau dapat dilarutkan


oleh misel. Untuk model ini adalah kompleks, karena, karena
surfaktan dan struktur pada antarmuka antara air
dan fase lipid, difusi dalam vesikel dan antarmuka
penghalang telah dianggap sebagai resistensi potensial
hambatan. Selain itu, jari-jari emulsi dan viskositas
sistem emulsi dapat menurunkan difusivitas, seperti
ditampilkan sebelumnya, untuk solusi dan misel sistem berair.

Selain itu, dalam emulsi, konsentrasi misel rendah


pada konsentrasi surfaktan yang sama diharapkan dalam
media karena tetesan lipid akan mengkonsumsi bagian dari
surfaktan. Sebuah transportasi massal keseluruhan lebih lambat dalam
emulsi
dibandingkan dengan sistem misel dapat diharapkan, karena
tetesan yang lebih besar dan konsentrasi misel yang lebih rendah.
Gambar. 7 menunjukkan bahwa sistem emulsi mampu meningkatkan
fluks dan tidak, seperti yang diharapkan, menguranginya. kontribusi
terhadap peningkatan fluks ini disebabkan oleh partikel emulsi,
serta fase surfaktan dalam fasa berair.
Perbandingan sistem surfaktan dan emulsi
sistem menunjukkan bahwa pengaruh misel bagian yang paling penting
untuk
peningkatan fluks, dan bahwa peningkatan disumbangkan oleh
emulsi adalah lebih moderat. Bersama-sama, kedua efek menetralkan
penurunan yang diharapkan fluks.
Pada Tabel 4, jumlah dosis yang dihitung untuk griseofulvin di
sistem emulsi menurun secara signifikan dibandingkan dengan
surfaktan saja. Hal ini dapat dijelaskan oleh efisiensi tinggi
dari fasa minyak untuk melarutkan obat lipofilik dan ke
solubilisasi sistem misel. Dari perubahan Do
dan Dn ditunjukkan pada Tabel 4, kesimpulan dapat ditarik bahwa
media emulsi akan hanya memiliki efek kecil pada
laju disolusi, tapi menawarkan peningkatan yang signifikan dalam
solubilisasi obat lipofilik [44].
10 pH dan kelarutan

Banyak obat yang terionisasi dalam pH fisiologis

Kisaran [48], yang dampak kelarutan air mereka [49]. karena


untuk pH, kelarutan
menguntungkan

dapat

meningkatkan,

atau

pH

yang

tidak

perubahan bahkan dapat menyebabkan pengendapan dari terlarut


obat. In vivo, kompleksitas meningkat karena yang berubah terhadap para
pH dengan waktu dan posisi dalam usus, serta
berbagai konsentrasi surfaktan dan profil waktu.

Dengan demikian, memprediksi dalam solubilisasi vivo dalam faktor-faktor


ini
cukup sulit. In vitro, kombinasi pH dan surfaktan
efek dapat menyebabkan pemahaman yang lebih baik dari in vivo
situasi.
Sebuah model sederhana, ditunjukkan pada Gambar. 8, menyajikan
solubilizations
dari kedua terionisasi dan serikat pekerja obat, serta
kontribusi ionisasi total solubilisasi untuk obat asetat
zat [44]. Piroksikam digunakan sebagai model obat untuk belajar
pengaruh kelarutan pada perubahan kadar surfaktan
dan pH [50]. Obat ini sedikit larut dalam air, tetapi
sedikit larut dalam larutan alkali berair karena yang
sifat asam lemah (pKa, 6.1). Salah satu poin kunci
adalah untuk mengetahui pengaruh misel solubilisasi pada

spesies terionisasi, dan apakah kontribusi surfaktan


dan pH yang aditif.
Dalam Gambar. 9, dampak dari kedua faktor di solubilisasi yang
piroksikam ditampilkan. Bentuk grafik menunjukkan
Efek gabungan dari pH dan surfaktan. Sebuah sepuluh kali lipat perkiraan
peningkatan kelarutan pada pH rendah ini disebabkan oleh
konsentrasi surfaktan, sedangkan peningkatan 100 kali lipat
solubilisasi adalah karena pH. Selanjutnya, pada pH tinggi
nilai-nilai, ada relatif sedikit efek surfaktan pada
pelarutan, menunjukkan bahwa surfaktan terutama
dampak solubilisasi spesies berserikat pada pH rendah
nilai-nilai. Akibatnya, pengaruh surfaktan pada
kelarutan yang paling penting pada nilai pH rendah, dan maksimal
peningkatan kelarutan terjadi pada pH tinggi (170lipat) dan karena pH (150 kali lipat), dan tambahan, karena
kehadiran surfaktan (20 kali lipat).
Kedua faktor meningkatkan laju disolusi, mirip dengan
peningkatan kelarutan, tetapi untuk tingkat yang lebih rendah (data tidak

ditampilkan). Efek surfaktan maksimum pada pembubaran


adalah sepuluh kali lipat, sedangkan peningkatan maksimum pada
kelarutan
adalah 15 kali lipat. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan pembubaran
adalah
karena pH, daripada efek surfaktan. solubilisasi dan
pembubaran spesies terionisasi dalam media surfaktan dapat
disimpulkan sebagai kontribusi aditif dari pH dan kelarutan.
Kesimpulan keseluruhan dari percobaan yang berbeda
karya adalah bahwa surfaktan farmasi dapat digunakan untuk
meniru in vivo solubilisasi obat yang sukar larut dalam
misel dan emulsi sistem. The in vitro hasilnya mungkin
digunakan sebagai pengganti untuk memprediksi kinerja in vivo dari
bentuk sediaan untuk menetapkan IVIVCs. Hal ini memungkinkan cukup
penyederhanaan dalam media disolusi dan metode.