Early Dual Versus Mono Antiplatelet Therapy For Acute NonCardioembolic Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack

An Update Systematic Review and Meta-Analysis

Oleh :
Rurin ardiyanti

1110311024

Nice Fenobileri

1110312142

Preseptor :
Prof. DR. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)

BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
2015

Terapi awal dual antiplatelet versus mono antiplatelet untuk

stroke iskemik akut non-kardioemboli atau Transient Ischemic
Attack
Sebuah perbaruan Sistematik tinjauan dan meta-analisis
Latar belakang: Penelitian terbaru menyarankan bahwa terapi awal dengan dual antiplatelet
lebih baik dibandingkan dengan monoterapi, yang ditujukan untuk pencegahan awal stroke
berulang pada stroke iskemik akut dan Trancient Ischemic Attack (TIA). Peneliti
menampilkan sebuah meta analisis acak, percobaan evaluasi pengontrolan antara terapi dual
dan monoantiplatelet untuk stroke iskemik akut non kardioemboli atau TIA
Metode dan hasil : Peneliti menilai secara acak, percobaan kontrol investigasi antara terapi
dual dan mono antiplatelet yang dipublikasikan hingga November 2012 dan percobaan
CHANCE (Klopidogril pada pasien risiko tinggi kejadian akut serebrovaskular tanpa
kecacatan), untuk kemanjuran dan keamanan keluaran pasien pada pasien dewasa dengan
stroke iskemik akut non-kardioemboli atau TIA dengan terapi inisiatif dalam 3 hari. Secara
keseluruhan 14 penelitian dari 9012 pasien dimasukkan kedalam tinjauan Sistematik dan
meta-analisis. Terapi dual antiplatelet secara signifikan menurunkan risiko stroke berulang
(risk ratio 0,69, interval kepercayaan 95%, 0.60-0.80; P<0.001) dan juga stroke, TIA,
Sindrom koroner akut, dan semua kematian (risk ratio 0,71; interval kepercayaan 95%, 0.630.81; P<0.001) ketika dibandingkan dengan monoterapi, dan secara tidak Signifikan
meningkatkan risiko perdarahan mayor (risk ratio, 1.35; interval kepercayaan 95%, 0.70-2.59,
P=0.37). Analisis terbatas dari percobaan CHANCE atau the double-blind secara acak,
percobaan kontrol menunjukkan hasil yang mirip.
Kesimpulan: Pasien dengan stroke iskemik akut non-kardioembolik atau TIA, terapi dual
antiplatelet lebih efektif dibandingkan dengan monoterapi untuk menurunkan risiko stroke
berulang dini. Hasil dari penelitian CHANCE konsisten dengan penelitian sebelumnya yang
dilakukan di belahan dunia lain.
Kata kunci: agen antiplatelet, meta analisis, tinjauan Sistematik, stroke, Transient Ischemic
Attack

Pasien dengan stroke iskemik( SI ) atau Transient Ischemic Attack memiliki risiko
yang tinggi untuk stroke berulang, dan terjadi selama beberapa hari pertama setelah TIA.
Terapi antiplatelet mengurangi risiko rata-rata 22% kejadian gangguan vaskular pada pasien
risiko tinggi, yang terlihat pada meta-analisis dari 195 percobaan dengan perbedaan durasi
terapi. Oleh karena itu sekarang direkomendasikan terapi antiplatelet, termasuk aspirin,
klopidogril, atau aspirin dengan dipridamole, untuk mencegah stroke berulang dan penyakit
vaskular lain. Sebagai contoh, pada tahun 2008 National Instute for Health and clinical
Excellence (NICE) merekomendasikan penggunaan aspirin untuk terapi stroke iskemik akut
dan TIA. Penggunaan aspirin dan dipridamol adalah satu satunya terapi dual antiplatelet yang
direkomendasikan untuk sebagai guideline.

Sudut Pandang Editor halaman 1598

Perspektif klinis halaman 1666

Pada sirkulasi koroner, penggunaan dual atau tripel antiplatelet agen adalah praktek
standar untuk Sindrom koroner akut (SKA). Walaupun terapi dual antiplatelet dengan
kombinasi aspirin dan dipridamol tidak ditetapkan pada pengobatan SI
akut
nonkardioembolik dan TIA. Large randomized Control Trial (RCTs) telah gagal untuk
menunjukkan kemanjuran dan keamanan terapi dual antiplatelet versus mono antiplatelet
pada pencegahan stroke sekunder jangka panjang. Walaupun percobaan besar ini melibatkan
banyak perbedaan populasi penelitian, dan pengobatannya sering dimulai setelah fase inisial
risiko tinggi dan telah diberikan untuk beberapa tahun, dan hasilnya meningkatkan risiko
potensial efek samping, terutama perdarahan. Ketidakpastian tetap tentang efikasi dan
keamanan terapi ganda untuk SI atau TIA di fase akut; risiko stroke berulang yang lebih
tinggi selama periode ini mungkin membutuhkan rejimen antiplatelet yang lebih intensif.
Hipotesis ini didukung oleh penggantian RCT [Klopidogril dan aspirin untuk Pengurangan
Emboli di simtomatik karotis Stenosis] dan Klopidogril ditambah Aspirin untuk menurunkan
Stroke infark akut atau Trancient Ischemic Attack dengan Large Arteri Stenosis and
Microemboli (CLAIR)], menunjukkan bahwa terapi dual antiplatelet lebih efektif dalam
mengurangi embolisasi otak dibandingkan dengan monoterapi.
Sebuah meta-analisis sebelumnya Sistesis data dilakukan dengan cepat (pasien
diambil secara acak dalam waktu 3 hari) dari percobaan besar ini dan RCT ditempat lain
hingga April 2011, ditemukan penurunan risiko stroke berulang termasuk TIA, ACS, dan
untuk semua kematian, terapi dual antiplatelet dibandingkan terapi monoterapi. Risiko
pendarahan besar cenderung meningkat dengan terapi dual, meskipun ini tidak Signifikan
secara statistik. Manfaat yang terlihat dari semua percobaan bukan hanya untuk
perbandingan, namun dapat sebagai bukti pendukung penggunaan terapi dual antiplatelet
dalam pengobatan akut SI atau TIA.
The Clopidogrele in High-risk patient with acute Non-disabling cerebrovascular
event (CHANCE) percobaan, meliputi pengacakan, double-blind, multicenter, kontrol
plasebo dirancang untuk menguji efikasi dan keamanan untuk klopidogril plus aspirin
terhadap aspirin saja dalam pencegahan berulang stroke pada pasien Cina dengan stroke
ringan akut atau TIA. Semua peserta dibagi secara acak dalam waktu 24 jam dari gejala
onset. Untuk pertama 21 hari setelah perekrutan, pasien diacak untuk dan dimasukkan ke
dalam Grup 1 dengan pengobatan klopidogril (300 mg dosis kemudian 75 mg od) ditambah
aspirin (75-300 mg loading dosis 75 mg kemudian), atau Grup 2 dengan pengobatan aspirin
saja (75-300 mg, dosis 75 mg kemudian). Antara 21 hari dan 3 bulan, pasien di Grup 1 dan 2
yang masing-masing diobati dengan klopidogril (75 mg) sendiri atau aspirin (75 mg) saja.
Secara keseluruhan, 5170 pasien direkrut (usia rata-rata 62 tahun, dan 66% laki-laki), 2584
dan 2586 di kelompok studi dan kontrol, masing-masing, dan hanya 0,7% yang kehilangan
follow up di 3 bulan. Berdasarkan analisis intention-to-treat, studi CHANCE menemukan
bahwa terapi ganda lebih efektif dalam mengurangi risiko stroke, tanpa meningkatkan risiko
perdarahan (P = 0,73) dalam waktu 3 months.

Dengan selesainya baru-baru ini CHANCE, peneliti melakukan tinjauan sistematis

diperbarui dan meta-analisis terhadap mono terapi dual antiplatelet untuk noncardioembolic
akut SI atau pasien TIA dalam waktu 3 hari dari onset gejala, untuk lebih mengeksplorasi
efikasi dan keamanan terapi dual antiplatelet dimulai
pada fase akut SI dan TIA. Analisis yang terbatas untuk noncardioembolic SI atau TIA,
karena perawatan riskreducing efektif pada dasarnya berbeda antara kardioembolik dan
stroke noncardioembolic.

Metode
Sumber data berasal dari tinjauan sistematis sebelumnya yang diterbitkan tahun 2011,
dengan review yang memenuhi syarat hingga November 2012 ditambah penelitian dari
CHANCE. Studi yang memenuhi syarat untuk April 2011 juga dimasukkan dalam metaanalisis saat ini. Untuk studi yang berpotensi memenuhi syarat lain yang diterbitkan setelah
2011, peneliti mencari PubMed untuk artikel yang relevan dari Januari 2011 sampai
November 2012, dengan kata-kata pencarian "antiplatelet terapi, "" aspirin, "" dipyridamole,
"" klopidogril, "" tiklopidin, " "Prasugrel," "cilostazol," "triflusal," "glikoprotein reseptor IIb /
IIIa antagonis, "" stroke, "" iskemia serebral, "" infark serebral, " "Serangan transient
ischemic," dan "uji coba terkontrol secara acak," dan peneliti juga melakukan pencarian
manual referensi dari artikel asli dan ulasan yang bersangkutan. Pencarian dibatasi untuk uji
coba pada manusia dengan abstrak atau teks lengkap diterbitkan dalam bahasa Inggris. Itu
strategi pencarian di meta-analisis ini mirip dengan apa yang digunakan dalam sebelumnya
Seleksi studi
Salah satu penulis (XL) disaring hasil pencarian, dikecualikan tidak relevan publikasi
berdasarkan judul dan abstrak, diperoleh full-teks yang berpotensi artikel yang relevan untuk
tinjauan rinci, dan studi yang memenuhi syarat yang dipilih di bawah pengawasan penulis
lain (KSLW, CM, dan JT).
RCT memenuhi kriteria sebagai berikut dimasukkan: (1) Dual vs terapi antiplatelet
mono dinilai pada pasien dewasa (18 tahun) dengan noncardioembolic SI TIA; (2)
Pendaftaran dan pengacakan semua atau setidaknya sebagian dari pasien berada dalam 3 hari
dari acara indeks. TIA dan stroke iskemik di primer. Studi kebanyakan didefinisikan sebagai
defisit neurologis disebabkan iskemia otak fokal, masing-masing berlangsung kurang atau
lebih dari 24 jam. Definisi stroke iskemik biasanya didukung oleh Hasil pencitraan otak
dalam studi utama. Peristiwa retina yang tidak secara khusus dinyatakan dalam definisi TIA
di sebagian besar studi utama merekrut pasien TIA. Definisi noncardioembolic SI atau TIA
adalah sesuai dengan apa yang digunakan dalam studi utama, yang sama antara SI dang
CHANCE dan lainnya studi utama. Stroke kardioembolik didefinisikan di sebagian besar
studi utama stroke dengan sumber jantung diduga dari embolus, seperti fibrilasi atrium,
penyakit katup jantung, endokarditis, dan infark miokard.
Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas
Untuk saat ini meta-analisis, ekstraksi data dari 12 penelitian yang termasuk dalam SI
stematis sebelumnya ulasan 16 dan lintas diperiksa hasil peneliti dengan yang diterbitkan

sebelumnya. 16 Data subkelompok Namun, tidak diterbitkan dari 12 studi ini digunakan
langsung dari tinjauan sistematis sebelumnya 16 di masa sekarang meta-analisis. Selanjutnya,
untuk penelitian yang diterbitkan dari April 2011 sampai November 2012, kualitas penelitian
secara independen dinilai dan data secara independen diekstraksi oleh dua penulis (XL dan
WL) dengan menggunakan bentuk standar dengan bantuan dan pengawasan dari penulis lain
(K.S.L.W., C.M., dan J.T.). Ketidaksepakatan diselesaikan melalui konsensus. Selain itu, data
dari CHANCE disediakan oleh kepala sekolah penyidik SI dang.Data berikut diambil:
karakteristik Publikasi, negara atau wilayah penelitian, pusat studi (tunggal atau multicenter),
membutakan, karakteristik pasien, ukuran sampel pasien yang terdaftar dan acak dalam
waktu 3 hari tekanan ritmik, kelompok perlakuan (obat dan dosis), selang onset-topengobatan, durasi pengobatan untuk dual Terapi dan durasi pengobatan secara keseluruhan,
durasi tindak lanjut, kelengkapan tindak lanjut, dan hasil efikasi dan keamanan. Khasiat Hasil
dievaluasi adalah kekambuhan stroke dan komposit stroke, TIA, ACS, dan semua kematian.
Hasil keselamatan adalah utama perdarahan. Semua 3 efikasi dan keamanan hasil yang
didefinisikan dalam sesuai dengan apa yang digunakan dalam studi utama disertakan. ACS di
masa sekarang meta-analisis didefinisikan sebagai termasuk hasil infark miokard dan angina
pektoris tidak stabil di primer studi. Pendarahan sebagian besar didefinisikan sesuai dengan
perdarahan sedang sampai berat oleh Global Pemanfaatan Streptokinase dan Tissue
Plasminogen Activator untuk Arteri koroner tersumbat (GUSTO).
Data Sintesis dan Analisis
Semua data dianalisis dengan menggunakan Cochrane Review Manager (versi 5.2).
Analisis utama dilakukan untuk setiap hasil, dengan uji coba dibagi oleh obat yang berbeda
yang dinilai. Semua percobaan sebelumnya dibandingkan dengan CHANCE, dan hasil
keseluruhan diperarui pada semua percobaan termasuk di saat meta-analisis. Untuk setiap
hasil, peneliti melakukan kepekaan analisis dengan membatasi analisis studi double-blind,
untuk menguji apakah hasil ini meta-analisis yang sensitif pembatasan tertentu pada data
yang tercantum. Untuk semua hasil,RR dan 95% CI dihitung dengan menggunakan
DerSimonian dan Laird acak-efek model. Antara-studi dan antara-subkelompok
heterogeneities, yang variasi efek pengobatan ganda dibandingkan terapi antiplatelet mono di
studi atau subkelompok mengenai 3 efikasi dan keamanan hasil, dievaluasi dengan
menghitung I2 yang statistik dan Cochrane Q (2) statistik. Bias publikasi penelitian dengan
ukuran sampel yang berbeda dinilai dengan melakukan nilai probabilitas <0,05 dianggap
statistik Signifikan, kecuali untuk tes heterogenitas yang probabilitas nilai-nilai <0,10
digunakan.
Hasil
Dua belas studi di sebelumnya meta-analisis dimasukkan. Studi lain yang relevan
diperbarui dari Januari 2011 sampai dengan November 2012 (seperti yang ditunjukkan dalam
aliran grafik untuk seleksi studi pada Gambar I di online-hanya data Tambahan), pencarian
elektronik PubMed dan manual mencari referensi dari artikel asli dan relevan ulasan
mengidentifikasi 219 publikasi. Dengan meninjau judul dan abstrak, 209 artikel dikeluarkan.
Sepuluh artikel yang Ulasan oleh teks lengkap untuk rincian, dan 9 di antaranya dikeluarkan:
bukan RCT (n = 2), tidak ada data akut hadir (n = 1), duplikat publikasi (N = 2), atau alasan

lain (n = 4). Oleh karena itu, selain CHANCE, hanya 1 RCT memenuhi syarat lain yang
diterbitkan setelah tanggal 2011 diidentifikasi, yang dibandingkan cilostazol (100 mg bd)
ditambah aspirin (300 mg loading dosis 100 mg kemudian od) dibandingkan aspirin saja (300
mg dosis muatan kemudian 100 mg od) di 76 pasien dewasa (usia rata-rata 67 tahun, dan
74% laki-laki) dengan SI akut noncardioembolik , meskipun apakah pengobatan itu blinded
atau tidak.
Oleh karena itu, secara total, ada 14 studi dengan 9012 pasien di masa sekarang
review sistematis dan meta-analisis (Karakteristik studi tercantum dalam Tabel 1), di
antaranya 7 adalah double-blind, 9 adalah intention-to-treat, dan 11 telah disembunyikan
Alokasi. Empat percobaan terdaftar SI pasien saja, SI dang terdaftar pasien TIA saja, dan
lain-lain yang terdaftar baik SI dan pasien TIA. Untuk uji coba mendaftarkan SI (dengan atau
tanpa TIA) pasien, tingkat keparahan stroke yang bervariasi: 4 terfokus pada stroke ringan,
lain merekrut pasien SI terlepas keparahan stroke keparahan stroke yang tidak ditentukan.
Interval Onset-to-perlakuan 1 hari di 4 percobaan, 2 hari di 2 percobaan, dan 3 hari dalam
uji coba lainnya. Untuk mereka uji coba yang memiliki jendela perekrutan memperluas luar
tiga hari setelah acara indeks, peneliti hanya menggunakan data dari orang-orang pasien
direkrut dan acak dalam waktu 3 hari window.
Obat-obat antiplatelet berikut dinilai dalam uji coba: aspirin + klopidogril terhadap
aspirin (5 percobaan dengan 5901 pasien); aspirin + klopidogril dibandingkan klopidogril (1
percobaan dengan 491 pasien) 10; aspirin + dipyridamole dibandingkan aspirin (5 percobaan
dengan 964 pasien) aspirin + dipyridamole dibandingkan dipyridamole (2 percobaan dengan
220 pasien) 22,24; aspirin + dipyridamole dibandingkan klopidogril (1 percobaan dengan
1.360 pasien); dan cilostazol + aspirin dibandingkan aspirin (1 percobaan dengan 76 pasien) .
Eropa Stroke Prevention Study 2 (ESPS 2) menyelidiki kombinasi aspirin dan dipiridamol
terhadap aspirin saja dan dipyridamole saja, dan penelitian lain masing-masing diselidiki satu
antiplatelet pada kelompok monoterapi. Tidak ada studi melibatkan prasugrel, tiklopidin, atau
triflusal diidentifikasi. Tindak lanjut jangka waktu yang 7 hari 2 percobaan 3 bulan di 4
percobaan, 6 bulan di 2 percobaan, 18 bulan di 5 percobaan, dan tidak dikenal dalam 1
percobaan.
Sintesis Hasil
Untuk analisis hasil efikasi dan keamanan, tidak ada bukti ada selama antara studi
atau antara-subkelompok heterogeneities oleh Cochrane Q statistik dan statistik I2. Tidak
Signifikan bias publikasi diidentifikasi dengan inspeksi visual asimetri plot corong. Dua
belas studi memiliki data mengenai hasil kemanjuran kekambuhan stroke. Dalam 12 studi
dengan berbagai tindak lanjut jangka waktu, terapi dual antiplatelet mengurangi risiko stroke
kekambuhan oleh 30% pada pasien dengan akut SI atau TIA, seperti dibandingkan dengan
monoterapi (RR, 0,69; 95% CI, 0,60-0,80; P <0,001; Gambar 1). Efek keseluruhan (RR, 0.69)
konsisten dengan estimasi keseluruhan dari semua uji coba sebelum CHANCE (RR, 0,66),
tetapi 95% CI menjadi sempit dengan penambahan dari CHANCE (0,60-0,80 dibandingkan
0,48-0,91; Gambar 2). Delapan studi memiliki data mengenai hasil komposit
stroke, TIA, ACS, dan semua kematian. Di antara 8 penelitian, terapi dual antiplatelet secara
Signifikan mengurangi risiko komposit khasiat hasil oleh 30% pada pasien dengan SI atau

TIA acak dalam waktu 3 hari dari tekanan ritmik, jika dibandingkan dengan monoterapi (RR,
0,71; 95% CI, 0,63-0,81; P <0,001; Gambar 3). Hasilnya konsisten antara CHANCE dan
semua percobaan lainnya; seperti hasil stroke kekambuhan, CI 95% dari efek keseluruhan
untuk kemanjuran komposit hasil menjadi jauh lebih sempit setelah menambahkan data dari
CHANCE (Gambar 4).
Sepuluh penelitian memiliki data mengenai hasil keamanan besar perdarahan, yang
dianalisis dalam meta-analisis saat ini hasil ini. Ini terjadi pada 0.5% dan 0,4% dari pasien
dalam ganda dan monoterapi kelompok, masing-masing, ketika semua data uji coba
digabungkan. Dibandingkan dengan terapi antiplatelet mono, terapi ganda untuk akut SI atau
pasien TIA tidak terkait dengan peningkatan yang Signifikan dalam risiko pendarahan besar
(RR, 1,35; 95% CI, 0,70-2,59; P = 0,37; Angka 5 dan 6). Sensitivitas analisis dibatasi pada 7
percobaan double-blind menunjukkan hasil yang sama untuk setiap hasil (Tabel 2) jika
dibandingkan dengan analisis penuh.

Sensitivitas analisis terbatas pada 7 percobaan double-blind

menunjukkan hasil (table 2) sama ketika dibandingkan secara analisis.
Dalam subgroup 5 RCT membandingkan clopidogrel ditambah aspirin
dibandingkan aspirin saja, 4 percobaan melakukan dual terapi dalam 3
bulan (7 hari-3 bulan), sementara 1 yang lainnya melakukan median
treatment dalam 28 bulan untuk dual terapi (Tabel 1). Selain CHANCE,
percobaan clopidogrel digunakan tunggal setelah 21 hari clopidogrel
ditambah aspirin dalam kelompok dual terapi, 4 percobaan lainnya
memberikan clopidogrel ditambah aspirin dalam dual terapi grup selama
durasi pengobatan. Ketika dibandingkan dengan aspirin saja, kombinasi
klopidogrel dan aspirin berhubungan dengan penurunan rekurensi stroke
secara signifikan (RR, 0,70; 95% CI, 0,59-0,82; p <0,001; figure 1) serta
penurunan kejadian vaskuler dan kematian (RR, 0,71; 95% CI, 0,62-0,82;

P<0,001; Figure 3), dan tidak terdapat peningkatan risiko signifikan

terhadap perdarahan mayor . Kombinasi lain dual antiplatelet tidak
mengurangi risiko rekurensi stroke atau efisiensi dibandingkan monoterapi
(Figure 1 dan 3) meskipun tidak signifikan antara heterogenitas subgroup
dalam analisis. Pada percobaan membandingkan terapi dual antiplatelet
dan monoterapi dalam hasil efisiensi dalam rekurensi stroke (RR, 0,64;
95% CI, 0,37-1,10; P=0.11; figure 1)dan keamanan dari perdarahan besar
(RR, 0.92, 95%, CI, 0,06-14,61; p=0,95; figure 5)

Diskusi

Dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis ini, peneliti

memasukkan 14 RCTs (9012 pasien) membandingkan dual dan mono
antiplatelet terapi untuk akut noncardioemboli infark serebri atau TIA
dalam 3 hari iktus. Peneliti menemukan bahwa dibandingkan dengan
mono antiplatelet terapi, dual terapi berhubungan dengan berkurangnya
rekurensi stroke, dan kejadian vaskuler, namun tanpa peningkatan
signifikan dalam perdarahan besar/perdarahan mayor (major bleeding).
Sensitivitas analisis terbatas pada 7 double-blind rcts menunjukkan hasil
yang sama, yang mengindikasikan bahwa hasil meta-analisis dapat
digeneralkan. Untuk tiap hasil, tidak ditemukan signifikan antara studi
atau antara subgroup heterogenitas dalam efek perlakuan dari dual dan
monoterapi antiplatelet. Dari keseluruhan hasil perbaruan metaanalisis,
semua konsisten dengan estimasi, yang menyatakan efektivitas dan
keamanan dual terapi antiplatelet dalam fase akut infark serebri atau TIA.

Dalam subgroup analisis clopidogrel ditambah aspirin dibandingkan

dengan aspirin saja dalam meta-analisis, secara signifikan mengurangi
risiko stroke rekuren dan gabungan kejadian vaskuler dan semua
kematian. Hasil ini berbeda dari meta analisis sebelumnya, yang mana
efek clopidogrel ditambah aspirin dibandingkan aspirin saja yang efisiensi
kedua obat secara statistik tidak signifikan. Namun dalam hal keamanan
terhadap risiko perdarahan mayor dalam subgrup sama antara studi saat
ini, kedua mengindikasikan peningkatan nonsignifikan dalam perdarahan
besar dengan dual dibandingkan monoterapi. Oleh karena itu, CHANCE
studi menambahkan bukti bahwa clopidogrel ditambah aspirin lebih

superior daripada aspirin saja untuk pencegahan rekurensi stroke dan

kejadian vascular lainnya dalam stroke iskemik atau TIA, namun tidak
terdapat perubahan nonsignifikan pada peningkatan perdarahan besar
pada pasien yang diterapi dengan dual terapi. Analisis Subgrup lainnya
menunjukkan bahwa tidak terdapat pengurangan signifikan dalam pasien
stroke rekuren dan gabungan hasil efektivitas dalam pasien yang diterapi
dengan dual terapi, yang konsisten dengan meta-analisis sebelumnya.
Secara spesifik, aspirin ditambahkan dipiridamol tidak signifikan berbeda
dibandingkan dengan aspirin saja dalam efisiensi dan keamanan dalam
meta-analisis saat ini. Namun dengan hasil seperti ini, tidak
merekomendasikan aspirin ditambah dipiridamol untuk manajemen stroke
iskemik dan TIA dalam guideline saat ini, karena hanya pasien yang
direkrut dan random selama 3 hari iktus, yang sebagian kecil subjek
direkrut dalam RCT dalam mengukur efek aspirin ditambah dipiridamol
dibandingkan aspirin saja pada pasien infark serebri atau TIA. Untuk
kedepannya, sampel yang besar mungkin dapat memverifikasi efektivitas

dan efisiensi serta keamanan dan terapi lain selain clopidogrel ditambah
aspirin versus monoterapi untuk pengobatan akut infark serebri dan TIA.

Penelitian SPS3, penelitian besar dengan 3020 pasien (usia rata-rata

63 tahun, 63% laki-laki) dengan simptomatik lacunar stroke dalam 180
hari tidak di inklusikan dalam tinjauan, karena SPS3 mengekslusikan
pasien dalam 2 minggu iktus. Dalam SPS3, dual terapi antiplatelet jangka
panjang mengkombinasikan clopidogrel ditambah aspirin tidak signifikan
dalam menurunkan risiko stroke rekuren namun secara signifikan
meningkatkan perdarahan besar sebagaimana dibandingkan dengan
aspirin saja. Perbedaan antara hasil meta-analisis dan studi sps3 mungkin
dikarenakan oleh perbedaan interval onset-tata laksana, yag merupakan 3
hari dalam penelitian ini, dan 14-180 hari dalam sps3. Keuntungan dual
antiplatelet terapi mungkin akan sangat berbahaya jika dimulai sangat
awal, karena risiko stroke rekuren dapat tinggi selama beberapa jam
pertama hingga hari setelah infark serebral sps3 secara dalam pasien
lacunar stroke dalan grup ini kemungkinan memiliki risiko lebih tinggi jika
terdapat hubungan leukoaraiosis.
Dua multisenter lainnya sedang berjalan. Double-blind POINT
(Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke)
mencoba menilai keamanan dan efisiensi clopidogrel (75mg od setelah
loading dose 600 mg) ditambah aspirin (50-3255 mg od) dibandingkan
aspirin saja (50-325 mg od) untuk mengurangi risiko kejadian vaskuler
dalam 90 hari, pada pasien TIA atau stroke minor 12 jam onset. Dimulai
pada mei 2010 dan bertujuan untuk mendaftar 4150 pasien dalam perode
5 tahun. Sementara itu blinded-end point TARDIS triple antiplatelet
mencoba membandingkan keamanan terapi tripel antiplatelet (aspirin,
clopidogrel, dipiridamol) dibandingkan terapi guideline (aspirin dan
dipiridamol, atau clopidogrel saja) pada 4100 pasien dengan stroke akut.
Keduanya mungkin memberikan penerangan baru untuk terapi pasien
stroke akut/TIA. Studi POINT dan CHANCE sangat mirip dan akan

dimasukkan dalam updated meta-analisis ketika selesai. Berbeda dengan

studi TARDIS membandingkan tripel antiplatelet dengan terapi
berdasarkan guideline, yang mungkin akan memasukkan dual antiplatelet
dan tidak akan dimasukkan kedalam updated metaanalisis.
Terdapat beberapa batasan dari tinjauan sistematis dan
metaanalisis saat ini. Pertama, populasi beragam, beratnya stroke,
pengobatan antiplatelet, interval onset-terapi, durasi terapi dan follow up,
dan aspek lainnya. Semua faktor ini dapat menjadi counfounder potensial.
Kedua, untuk beberapa studi, pasien infark serebri atau TIA dalam 3 hari
simptom onset bukan target primer populasi dan biasanya bagian kecil
populasi studi primer. Counfounder mungkin tidak seimbang pada pasien
dual dan monoterapi. Ketiga, CHANCE sebagai percobaan besar, dihitung
untuk 50 % partisipan dalam meta-analisis dan oleh karena itu hasilnya

memberikan banyak penemuan. Disamping itu, CHANCE meneliti dual

dibandingkan monoterapi dan kemudian perbedaan monoterapi pada
infak serebri akut dan TIA, Disain studi berbeda dibandingkan dengan RCT
lainnya dalam metaanalisis saat ini. Peneliti tidak dapat menentukan
perbedan clopidogrel saja dari hari 21 hingga akhir bulan ke tiga setelah
iktus (setelah 21 hari dual terapi clopidogrel dan aspirin) dalam CHANCE
perbedaan dalam rekurensi dibandingkan dengan monoterapi 3 bulan
aspirin.

Kesimpulan
Penggunaan lebih awal dual antiplatelet terapi efektif dalam mengurangi
risiko rekurensi stroke bila dibandingkan dengan monoterapi pada pasien
akut noncardioembolic stroke iskemik atau TIA. Hasil observasi
menunjukkan tidak terdapat perdarahan massif. Hasil dengan sampel
yang lebih besar akan memberikan bukti untuk membantu tenaga
kesehatan dalam memilih antara dual dan monoterapi antiplatelet untuk
infark serebri akut atau TIA. Berdasarkan data saat ini, penggunaan awal
dual terapi antiplatelet setelah nonkardioemboli infark serebri atau TIA
untuk waktu terbatas aman dan efektif