farmakogenetik

Farmakogenetik merupakan disiplin ilmu yg mempelajari pengaruh genetik

terhadap ADME dan respon obat.
Farmakogenetik merupakan salah satu faktor penentu utama dalam absorbsi
dan disposisi obat dan pada gilirannya efek terapi atau efek toksik obat.
Bidang studi yang mempelajari pengaruh genetik terhadap ADME dan respon
obat .

Polimorfisme genetik
dalam proses absorpsi, distribusi, dan
ekskresi obat, tidak banyak dijumpai
dan diketahui. Yang paling banyak
dijumpai adalah adanya polimorfisme
dalam metabolisme obat

Absorbsi

Kemungkinan polimorfisme genetik dalam proses absorpsi dapat

diperkirakan kalau individu-individu dengan ciri-ciri genetik
tertentu, tidak dapat mengabsorpsi obat, nutriensia atau
vitamin-vitamin karena tidak mempunyai faktor pembawa
(carrier) spesifik untuk obat atau nutriensia atau vitamin yang
bersangkutan. Jadi ada kekurangan atau defect dalam absorpsi
pada mekanisme transport aktifnya. Namun ini secara teoritik,
dalam kenyataannya tidak banyak yang dijumpai atau diketahui .

Distribusi
Polimorfisme genetik dalam proses distribusi secara
teoritik kemungkinan dapat terjadi apabila ada
abnormalitas ikatan protein terhadap obat tertentu oleh
suatu fraksi protein tertentu. Atau distribusi obat ke
organ/jaringan tertentu (misalnya uptake iodium oleh
kelenjar tiroid) dengan suatu pembawa spesifik,
mengalami gangguan dan gangguan ini disebabkan
oleh karena faktor genetic

Metabolisme obat
Seperti diketahui, enzim enzim CYP berperan dlm
oksidasi sekitar 80% obat, dan mengambil bagian
sekitar 50% dlm metabolisme semua obat yg saat ini
di gunakan dalam terapi. tiap enzim CYP mempunyai
subtrak spesifik untuk berbagai macam obat, namun
terkadang u/ memetabolisme satu obat di perlukan
berbagai enzim dg tujuan agar obat, sbg nyawa
eksogen ( xenobiotics ), dpt diubah mnj senyawa yg
lebih polar sehingga mudah di eliminasi oleh tubuh

Ekskresi
Proses ekskresi. Kemungkinan adanya gangguan sekresi
aktif di tubuli renalis karena tidak adanya pembawa
spesifik secara teoritik dapat terjadi.
Namun, polimorfisme genetik dlm bentuk terganggunya
proses sekresi obat ini blm di ketahui dan blm di laporkan
dlm kepustakaan.

Ekspresi berbagai enzim CYP pd tingkat mRNA di jaringan hati dan

Enzim
Usus
ekstra hepatik normal

Ket.

+++ : ekspresi di organ tinggi

++ : sedang
+

: rendah

+/- : hasil study

Kontroversial.
a : ekspresi pd trimester pertama
kehamilan
b : ekspresi pada trimester
pertama kehamilan
C : perokok

CYP1A2

halus
+
-

CYP2A6

CYP1A1

Ginjal Paru
+
-

+++
+/+/-

CYP2A13

+/-

CYP1B1

Plasen hati
ta
++/+ ++
+/-

+++

++/-

+/-

+++

+/-

+++

++/+

++/+

CYP2B6

++/+

++/+

+++

+/-

+++

CYP2C8

+/-

+/-

+/-Ab

CYP2C9

++

+/-

+/-

+/-ab

+++
+
+++

CYP2C19

++

+/-

+/-

+/-ab

+++

CYP2D6

++/+

++/-a

+++

CYP2E1

++/+

+++

CYP3A4

+++

+++/
++/+
+/-

+/-

+++

CYP3A5

++/++

++

CYP3A7
CYP3A43

+/+
-

+
+/-

++/+
+
+/-

++/+
+
+
+++

+/-

Lanjutan .......
Nampak pada tabel di atas semua ekspresi isoform
enzim CYP terdapat di hati dg kadar yang paling tinggi
dibandingkan organ lain di luar hati, karena itu hati
merupakan organ metabolisme utama xenobiotik
( termasuk obat ) kemudian disusul usus halus, paru
dan ginjal.
Dari infomasi ini maka yg di sebut first-pass
elimination setelah pemberian per oral adalah
metabolisme di usus halus, hati dan / paru, sebelum
obat mencapai sistem sirkulasi

 Dalam keluarga besar CYP, polimorfase

genetik enzim CYP2D6 adalah yg pertamakali
diketahui, d mna di temukan bahwa dari 78
varian,sebagian tdk aktif, sedangkan aktivitas
lainnya rendah, dan duplikasi gen
menyebabkan peningkatan aktiivitas.
Duplikasi gen jarang terjadi pd orang eropa
utara, namun terjaddi pada sekitar 29 %
orang negro eropa.
Akibat polimorfase ini enzim CYP2D6 di bagi
mnj 4 fenotipe yg mencerminkan perbedaan
kecepatan metabolisme yaitu:
1. Pemetabolisme lambat
2. Pemetabolisme sedang
3. Pemetabolisme cepat
4. Pemetabolisme ultra cepat

Contoh obat yg dimetabolisme oleh

CYP2D6 dan inhibitor enzim CYP2D6

Obat subtrat

Pentingnya enzim CYP2D6 dalam metabolisme

berkaitan erat dg perannya dlm pengobatan, masalah

yg sering di jumpai ialah tdk di ketahui apakah pasien
termasuk metabolisme lambat atau ultra cepat.

Penekanan reseptor-b
Alprenolol
Bufuranol

karvedilol
propanolol

Metoprolol

timolol

Antidepresan trisiklik

Pada kelompokk metabolisme lambat, tentu akan

terjadi kenaikan kadar obat dlm darah beberapa kali
lipatdan pasien beresiko mengalami ADR, seperti yg
terjadi pada metoprolol, venlafaksin, antidepresan
trisiklik. Namun kodein kurang ber efek sbg antitusif
sebab hanya sebagian kecil yg diubah mnj
metabolitnya ( morfin ) . Sebaliknya pd kelompok
pemetabolisme ultra cepat, terjadi efek subterapeutik,
tetapi pemberian kodein menyebabkan pembentukan
morfin secara berlebih, sehingga timbul efek samping
morfin.

Amitriplin

klomipramin

Desipramin

nortriplin

inhibitor

klomipramin

imipramin
Antiaritmia jantung
Flekainid

propafenon

kinidin

meksilatin
Antipsikotik dan SSRI ( selective serotonin
reuptake inhibitor )
Fluoksetin
Haloperidol

perfenazin
venlafaksin

paroksetin
Opioid
Dekstrometorfan
kodein

Fluoksetin
Haloperidol
paroksetin

Perbandingan nilai parameter farmakokinetik

antara pametabolisme lambat dan cepat

Dapat kita lihat pd tabel di samping

bahwa dg pemberian dosis yg sama
kpd pemetabolisme lambat dan cepat,
ketersediaan hayati, kadar darah
dalam darah ( Cmaks ), dan AUC obat
akan lebih besar 2-6 kali lipat di
bandingkan pada pemetabolisme
cepat, sehingga T eliminasinya jg
bertambah panjang pd metabolisme
lambat.

Rasio pemetabolisme lambat /

cepat
Ketersediaan
2-5
hayati
2-6
Cmaks

2-5

AUC

2-6

T eliminasi

0,1-0,5

Klirens
metabolisme

Transpoter
Protein pengangkut memiliki peran penting dalam
mengatur absorbsi, distribusi dan ekskresi obat.
Transporter yang paling banyak dipelajari adalah
Poliglikoprotein (PgP) dikode oleh gen ACBC1 (MDR1)
Fungsi utama PgP ialah menolak keluar substrat,
diantaranya bilirubin,beberapa anti kangkerglikosida
jantung, imunosupresan, glukokortikoid dan
inhibitorprotease HIV tipe-1

Ekspresi PgP
Jaringan normal

ekskresi senyawa eksogen dan senyawa

metabolitnya.
Blood-brain barrier
membatasi penetrasi obat kedalam
otak
Pada Duodenum
berhubungan dg polimorfisme nukleotid
tunggal sinonimus.

Target obat
Variasi genetik pd target obat ( reseptor )
mempunyai peran klinik yg lebih signifikan terhadap
efikasi obat dibandingkan farmakokinetik, meskipun
proses ADME obat memberikan kontribusi yg cukup
besar dlm menentukan efikasi suatu obat.
Hal ini disebabkan karena polimorfisme genetik pd
reseptor yg langsung berhubungan dg respon yg
terjadi.

Tabel Polimorfisme genetik yg terjadi pada gen target obat yg dpt mempengaruhirespon
obat
Gen atau produk gen
Angiotensin-converting
Enzyme ( ACE )

Obat
Inhibotor ACE ( enalapril,
kaptopril, ramipril )

Fluvastatin

Arakidonat 5- lipoksigenase
Reseptor adrenergik-B2

Inhibitor leukotrien
Agonis B2 ( albuterol )

Reseptor dopamin ( D2, D3, D4 ) Antipsikotik ( haloperidol,

klozapin )

Estrogen receptor-a
Glycoprotein IIIa
Subumit
Glycoprotein Iib/IIIa
Transporter serotonin

Estrogen terkonjugasi terapi

penggantian hormon
Aspirin atau inhibitor
Glikoprotein IIb/IIIa
Antidepresan ( klomipramin,
fluoxetin, paroxetin )

Respon
Efek renoprotektif, penurunan
tekanan darah, penurunan
masa ventrikular kiri, fungsi
endotalial
Perubahan liid ( penurunan LDLkoleesterol dan apolipoprotein
B ); progesi atau regresi
aterosklerosis koroner
Perbaikan FEV1
Bronkodilatasi, kepekaan
desentisasi agonis, efek
kardiovaskular
Respon respon antipsikotik
( D2, D3, D4 ) antipsychoticinduced tardive dyskinesia
( D3), antipsychotic-induced
acute akathisia (D3)
Kenaikan denstas mineral
tulang hDL-kolesterol
Efek antiplatelet

Neurotransmisi serotonin,
respon antidepresan

Obesitas
Obesitas adalah kelebihan berat badan sebagai akibat
dari penimbunan lemak tubuh yang berlebihan.
Untuk menghitung dosis pada kelebihan BB dan Obesitas
digunakan indeks masa tubuh (BMI). Dg rumus :
BMI = Berat Badan x 10.000
Ket. BMI dalam kg/m2, BB
dalam kg, TB dalam cm

(Tinggi Badan)

( BMI dlm satuan kg/m 2 , berat badan dlm kg, tinggi badan dlm
Cm )
Menurut persamaan 3.26, seseorang di sebut berat kurang
( underweigh ) jika BMI < 18,5 kg/ m 2, berat normal : 18,5
sampai 24,9 kg/m2 , kelebihan berat ( over weight ) : 25 29,9
kg/m2 , Obersitas : 30 39,9 kg/m2 , dan obesitas morbid jika BMI
40 kg/m2 . namun keterbatasan ialah , BMI tdk
memperhitungkan pengaruh gender dan tdk mempertimbangkan
rasio tulang rangka atau otot yg besar terhadap lemak tubuh,
sehingga penggunaannya terbatas pd subjek yg memiliki

faktor-faktor yang
mempengaruhi ADME obat pada
obesitas
Parameter
Absorpsi

Faktor fisiologik
Perubahan minor

Akibat
Data terbatas; untuk propranolol
tidak terpengaruhi.

Kenaikan berat tubuh langsing

Volume distribusi obat larut

(lean body mass), jaringan

lemak (lipofilik) lebih besar,

adipose, ukuran organ, volume tetapi volume distribusi obat

Distribusi

darah, dan curah jantung.

hidrofilik relatif tetap.

Keaika ikatan obat dengan 1-

Penurunan fraksi bebas obat

acid glycoprotein (AAG),

basa lemah. Kemungkinan

lipoprotein, asam lemak bebas. pendesakan obat asam lemah

Biasaya mengurangi klirens obat
Kenaikan aliran darah
Metabolisme

dengan rasio ekstraksi hepatik

splanchnic dan hati, jumlah sel (Eh) tinggi. Aktivitas enzim

hati, degenerasi kolestasis,

tertentu (metabolisme fase-1)

fibrosis dan infiltrasi periportal. berkurang. Glukuronidasi dan

sulfasi meningkat.
Kenaikan ukuran ginjal,
Ekskresi

kecepatan aliran darah ginjal,

filtrasi glumeruli, dan sekresi

Kenaikan klirens renal.

Disposisi Obat
1.
2.
3.
4.

Absorpsi obat
Distribusi dan ikatan protein
Metabolisme obat
Eksresi obat

Absorbsi obat
Informasi tentang pengaruh obesitas terhadap ketersediaan hayati
obat masih belum banyak terhadap ketersediaan hayati obat masih
belum banyak, sehingga sementara ini belum dapat dibuat
generalisasi mengenai disposisi obat. Ketersediaan hayati midazolam
dan propranolol, dua obat dengan rasio ektraksi hepatik (Eh) tinggi,
dan juga dexfenfluramin, tidak berbeda antara subjek kegemukan
dengan berat badan normal. Begitu pula ketersediaan hayati
sikloporin pada penerima cangkok ginjal, tidak berbeda antara pasien
obesitas dan normal. Bahkan absorpsi dan enzim metabolisme
intestinal tidak terpengaruh oleh pasien obesitas yang mengalami

Distribusi dan ikatan protein

Kecepatan dan luas distribusi obat tergantung dari

berbagai faktor obat dan fisiologik

Obesitas terjadi karena :

1.

kenaikan curah jantung

2.

Volume darah

3.

Berat organ

4.

Berat tubuh langsing (LBM, lean body mass)

LBM terdiri atas :

1. Massa sel tubuh termasuk lemak
membran sel
2. Air ektraseluler
3. Jaringan konektif tanpa lemak
4. Dan didalam massa sel tubuh inilah lebih
dari 99% metabolisme terjadi

Jadi distribusi obat yang larut lemak (lipofilik)

umumnya meningkat :

1. kenaikan berat badan total, sehingga

mempengaruhi besar loading dose
2. interval pemberian obat
3. Waktu paro eliminasi
4. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar
tunak di dalam darah.

Nampak pada tabel 3.33 dan 3.34 bahwa pengaruh obesitas

terhadap volume distribusi (Vd) obat cukup bervariasi .
3.33. pengaruh obesitas dan berat badan normal (LBM) terhadap
volume distribusi (liter) beberapa obat
RASIO
OBAT

OBESITAS

LBM

OBESITA
S/LBM

Amikasin
Diazepam
Digoksin
Kafein
Siklosporin
verapamil

26,8

18,6

1,4

291,9

90,7

3,2

981

937

1,1

69,9

43,6

1,6

229

295

0,8

71,3

301

2,4

Tabel 3.34. contoh lain obatobat yang farmakokinetiknya

berubah pada obesitas
OBAT

T ELIMINASI

VOLUME

KLIRENS

DISTRIBUSI
Amikasin

Ta

Antipirin

Asetil
prokainamid
Diazepam

Digoksin

Ta

Fentanil

TB

Gentamisin

Ta

Kafein

TB

Parasetamol

Prokainamid

TB

Teofilin

Teopental

Tobramisin

Ta

Vankomisin

TB

T : turun
N : naik
TB : tidak
berubah
- : tidak di
ketahui

Jadi menurut konsep farmakokinetik, seharusnya

yang terjadi ialah kenaikan obat-obat tersebut
pada obesitas. Karena harga Vd berkurang, maka
waktu paro eliminasi obat-obat tersebut lebih
pendek pada obesitas dibandingkan subyek
dengan badan normal. Ternyata konsep ini sejalan
dengan blouin & ensom yang mengemukakan
bahwa klirens gentasimin dan tobarmisin
meningkat pada obesitas.

Metabolisme obat

EKSKRESI OBAT
jika eliminasi obat dari tubuh sebagian besar
melalui ginjal, dan sedikit di metabolisme, maka
kenaikan klirens ginjal dapat diartikan sebagai
kenaikan klirens total obat dari tubuh

Klirens obat pd obesitas

Pengaruh obesitas terhadap klirens obat dan

penggunaan deskriptor BB u/ penetapan dosis

*Data dari berbagai sumber

**LBW : Lean body weight, BMI : Body mass
index, TBW : Total body weight, ABW :
Adjusted body weight, IBW : Ideal body weight

Volume Distribusi
Obat pada Obesitas

*Propranolol (dan siklosporin)

berkurang (Cheymol, 1993).

TETAP

MENINGKAT

Bisoprolol

Alprazolam

Gliburid

C-peptida

Ifosfamid

Dalteparin

Kafein

Dexfenfluramin

Litium

Fenitoin

Prokainamid

Karbamasepin

Fankomisin

Propranolol
Sulfentanil
Teofilin
Trazodon
Verapamil

Persamaan yg dapat digunakan untuk menghitung klirens dan

volume distribusi obat pada obesitas
OBAT

KLIRENS

VOLUME
DISTRIBUSI

Amikacin

CL = 0,0429 x LBW +
6,2527

V = 0,3107 x FFM +
3,5167

Caffeine

CL= 0,1071 x ABW

2,3647

V = 0,7667 x TBW +
0,2001

Carbamazepine

V = 0,9031 x TBW +
0,2001

C- peptide

PRIA : V= 1,92 x BSA

+ 0,64
WANITA : V = 1,11 x
BSA + 2,04

Dalteparin

V = 0,33 x ABW
14,1

Dexfenfluramine

V = 6,113 x %IBW +
88,5

NILAI FARMAKOKINETIK OBAT PADA OBESITAS

OBAT

BERAT
(Kg)

Waktuparo
eliminasi
(jam)

Klirens
(ml/min/kg
)

Volume
distribusi
(L/kg)

Asetaminofe >120% IBW

n

2,5 (2,6)b

0,81 (1,09)

3,74 (4,55)

Amikasin

>90% IBW

2,0 0,4
(2,2 0,3)

0,180,02
1,070,26
(0,26 0,03) (1,370,30)

Antipirin

103(62,5)

15,0(10,7)

0,46(0,63)

Diazepam

101,1 (60,4)

95(40)

2,81(1,53)

0,41(0,76)
-

(0,47)