TUGAS FARMAKOLOGI MOLEKULER

Disusun Oleh:
1. Pradipta Ayu Wiguna
K100120046
2. Annisa Aulia Savitri
K100120144
3. Rachmi Nurkhalika
K100120155
4. Annindyta Nur Pramesti
K100120157

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2015

I.

PRINCIPLE OF CHEMOTHERAPY CANCER

Banyakbentukkemoterapiyang ditargetkan

padaprosespembelahan

sel.

Alasannyaadalah bahwasel-sel kankerlebihmungkinmereplikasidari sel normal.

Sayangnyasebagaiaksi
toksisitasyang

merekatidak

spesifik,

signifikan.

merekaterkait

Pemahaman

dengan

tentangprinsip-

prinsipbiologitumordankinetikaselulersangat

membantu

untukmenghargaimekanisme tindakankemoterapikanker.
II.

CELL CYCLE
Pembelahan sel yang tidak terkendali adalah hasil dari gangguan dalam
keseimbangan normal dari siklus sel. Siklus sel terbagimenjadi beberapa fase
diatur oleh seperangkat rumitswitch molekul. Non pemisah yang normal
Sel-sel dalam G0. Ketika aktif direkrut ke dalam siklus selmereka kemudian
melewati empat fase:
1. G1
Fase
pertumbuhanyangmeningkatseldalam

ukuran

danbersiap

untukmenyalinDNA-nya
2. S(sintesis)
Yang memungkinkandua kali lipat daribahankromosom
3. G2
Fasepertumbuhan lebih lanjutsebelumseldivisi
4. M(mitosis)
Di manakromosommemisahkandanselmembelah
Pada akhirsiklussel anakdapat melanjutkanmelaluisiklus,

meninggalkan

danmemasukifase istirahat(G0) atau menjadiparahdibedakan.

III.

TUMOUR GROWTH
Kinetika setiap populasi sel tumordiatur sebagai berikut:
Waktu penggandaan: waktu siklus sel, yang bervariasijauh antara jenis

jaringan
fraksi pertumbuhan: persentase sel lewatmelalui siklus sel pada titik waktu

tertentu yangadalah terbesar pada tahap awal

hilangnya sel: yang dapat hasil dari divisi berhasil,kematian, deskuamasi,
metastasis dan migrasi. Tumor khas mengikuti pertumbuhan sigmoid
berbentukkurva, di mana ukuran dua kali lipat tumor bervariasi dengan tumor
ukuran. Tumor tumbuh paling cepat pada volume kecil. seperti merekamenjadi
lebih

besar,

pertumbuhan

dipengaruhi

oleh

tingkat

kematian

sel

dan ketersediaan pasokan darah.

IV.

ONCOGENEN
ProtoOnkogenterlibatdalam

mengendalikanselyang

normalpertumbuhan.

Bentukbermutasi, yang dikenal sebagaionkogen, dapatmenyebabkanstimulasiyang

tidak

pantasdarisiklus

keganasanjugabisa

seldanselyang

berlebihanpertumbuhan.

timbulsekunderuntukaktivasi

abnormaldarigen

Atau,
normal.

Konsekuensiaktivasigenyang berhubungan denganpertumbuhan tumorantara lain:

produksifaktor pertumbuhanberlebih

perubahangenreseptorfaktor

pertumbuhansehingga

merekasecara

permanendiaktifkan
perubahankaskademerangsangintraselulerproliferasi
V.

TUMOUR SUPPRESOR GENES

Ini
bertindaksebagai
remalami

padapertumbuhan

sel.

Biasanyakeduaalelperlukehilanganfungsimerekaakan terpengaruh. Hal ini dapat

memilikibeberapa efekpenting, yang meliputi:

 gangguansinyalpenghambatanmempengaruhigenreseptoratausinyalintraseluler
hilangnyasinyalkontramengendalikanprotoonkogenfungsi
penghambatanapoptosis,
seringsebagai
konsekuensidarimutasip53,
proteinyang terkaitdenganDNAperbaikan
VI.

CLASSIFICATION OF CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS

a. CLASSIFICATION ACCORDING TO PHASE-SPECIFIC TOXICITY
Obat sitotoksik dapat diklasifikasikan menurut apakah mereka lebih
cenderung untuk menargetkan sel-sel dalam fase tertentu siklus pertumbuhan
mereka. Lebih kasar, mereka juga dapat dibagi menjadi apakah mereka lebih
beracun bagi sel-sel yang aktif membagi daripada sel di kedua berkembang
biak dan beristirahat fase.
Fase khusus kemoterapi
Obat ini, seperti methotrexate dan vinca alkaloid, membunuh sel-sel
yang berkembang biak selama di bagian tertentu atau bagian dari siklus
sel. Antimetabolit, sepertimethotrexate, lebih aktif terhadap sel fase-S
(menghambat sintesis DNA) sedangkan vinca alkaloid lebih fase-M
tertentu (menghambat pembentukan spindle dan penyelarasan kromosom).
Upaya telah dilakukan untuk pemberian obat dengan waktu sedemikian
rupa sehingga sel-sel akan disinkronisasi dari siklus sel yang membuat
mereka sangat sensitif terhadap agen sitotoksik. Sebagai contoh,
vinblastin dapat menangkap sel-sel di mitosis. Sel-sel disinkronisasi
memasuki fase-S bersama-sama dan dapat dibunuh oleh agen fase
tertentu, seperti sitosin arabinoside. Jadwal penggunaan obat saat ini,
bagaimanapun, belum dibuat atas dasar kinetika sel.
Siklus sel spesifik kemoterapi
Kebanyakan agen kemoterapi adalah siklus sel yang spesifik, yang
berarti bahwa mereka bertindak terutama pada sel-sel yang aktif
membelah. Mereka yang memiliki takaran dosis yang tinggi terkait dalam
kemampuan mereka membunuh sel. Karena hanya sebagian dari sel yang
berkembang biak yang tetap sepenuhnya sensitif terhadap sitotoksisitas
diinduksi obat pada satu waktu. Cara untuk meningkatkan pembunuhan
sel itu untuk meningkatkan durasi paparan daripada meningkatkan dosis
obat.
Siklus sel nonspesifik kemoterapi
Obat ini, misalnya alkylating agen dan turunan nyaplatinum, memiliki
efek yang sama pada sel-sel tumor dan normal. Apakah mereka berada di

fase berkembang biak atau fase istirahat. Mereka memiliki kurva linear
dari dosis-respons; yaitu semakin besar dosis obat, semakin besar
membunuh pecahan sel.
b. CLASSIFICATION ACCORDING TO MECHANISM
Mengklasifikasikan obat sitotoksik menurut mekanisme aksi mereka
adalah sistem yang lebih disukai digunakan antara dokter.
Agen alkilasi
Senyawa yang sangat reaktif ini menghasilkan efek mereka dengan
kovalen menghubungkan gugus alkil (R-CH2) untuk spesies kimia dalam
asam nukleat atau protein. Situs di mana salib-link yang terbentuk dan
jumlah cross-link yang terbentuk adalah obat tertentu. Kebanyakan agen
alkylating yang bipolar, yaitu mengandung dua kelompok mampu
bereaksidengan DNA. Mereka dengan demikian dapat membentuk
jembatan antara untai tunggal atau dua helai terpisah dari DNA,
mengganggu aksi dari enzim yang terlibat dalam replikasi DNA. Sel maka
baik meninggal atau secara fisik tidak dapat membagi atau memicu
apoptosis. Kerusakan paling serius selama S-fase, seperti sel memiliki
sedikit waktu untuk menghapus fragmen yang rusak. Contohnya
termasuk:
mustard nitrogen (misalnya melphalan dan klorambusil)
oxazaphosphorine (misalnya siklofosfamid, ifosfamide)
alkil sulfonat alkana (busulfan)
nitrosoureas (misalnya carmustine (BCNU), Lomustin (CCNU))
tetrazines (misalnya dacarbazine, temozolomide dan temozolomide)
aziridine (thiotepa, mitomycin C)
procarbazine
Logam berat
Agen Platinum
Ini termasuk carboplatin, cisplatin dan oxaliplatin. Cisplatin adalah
kompleks logam berat organik. Ion klorida yang hilang dari molekul setelah
berdifusi ke dalam selmemungkinkan senyawa untuk cross-link dengan
untai DNA, terutama untuk kelompok guanin. Hal ini menyebabkan DNA
intra dan interstrand lintas-link, sehingga penghambatanDNA, RNA dan
protein synthesis.Carboplatin memiliki platinum bagian yang sama seperti
cisplatin, tetapi terikat ke grup karboksilat organik. Hal ini menyebabkan
peningkatan kelarutan air dan hidrolisis lambat yang memiliki pengaruh
terhadap profil toksisitas. Hal ini kurang nefrotoksik dan neurotoksik, tetapi

menyebabkan lebih ditandaimielosupresi. Oxaliplatin milik kelas baru agen

platinum. Ini berisi atom platinum kompleks dengan oksalat dan
Diaminocyclohexane besar (DACH) kelompok. Membentuk kompleks
platinum reaktif yang diyakini menghambat sintesis DNA dengan
membentuk interstrand dan intrastrand silang molekul DNA. Oxaliplatin
umumnya tidak cross-tahan terhadap cisplatin atau carboplatin, mungkin
karena kelompok DACH.
Antimetabolit
Antimetabolit merupakan senyawa yang memiliki kemiripan struktural
untuk alami zat seperti vitamin, nukleosida atau asam amino. Mereka
bersaing dengan substrat alami untuk situs aktif pada enzim penting atau
reseptor. Beberapa dimasukkan langsung ke dalam DNA atau RNA.
Kebanyakan-fase tertentu, bertindak selama S-fase dari siklus sel.
Keberhasilan mereka biasanya lebih besar selama jangka waktu lama,
sehingga mereka biasanya diberikan terus menerus. Ada tiga kelas utama.
Antagonis asam folat
Metotreksat kompetitif menghambat dihidrofolat reduktase, yang
bertanggung jawab untuk pembentukan tetrahydrofolate dari dihidrofolat.
Hal ini penting untuk generasi dari berbagai koenzim yang terlibat dalam
sintesis purin, timidilat, metionin dan glisin. Pengaruh penting pada
pembelahan sel juga tampaknya menjadi penghambatan produksi timidin
monofosfat, yang pentinguntuk DNA dan RNA sintesis. Blok aktivitas
dihidrofolat reduktase dapat dilewati dengan menyediakan metabolit
perantara, asam paling sering folinic. Inidikonversi ke tetrahydrofolate yang
diperlukan untuk fungsi timidilat sintetase.
Analog pirimidin
Obat ini menyerupai molekul pirimidin dan bekerja dengan baik
menghambat sintesis asam nukleat (misalnya fluorouracil), menghambat
enzim yang terlibat dalam sintesis DNA (misalnya sitarabin, yang
menghambat polimerase DNA) atau dengan menjadi dimasukkan ke dalam
DNA (misalnya gemcitabine), campur dengan sintesis DNA dan
mengakibatkan kematian sel.

VII.

LIMITATION OF CYTOTOXIC AGENTS

Adasejumlah masalahdenganprofil keamanandan kemanjuranobat kemoterapi.

Sitotoksikseldidominasimempengaruhicepatmembagijadi
secara

khusus

menargetkansel-sel

kankerdalamfase

jangan
istirahat.

mereka

juga hanyamempengaruhi kemampuanseluntukmembelah danmemiliki sedikit

berpengaruh

padaaspek

metastasisatau

lain

dariperkembangantumorsepertiinvasi

kehilanganprogresifdiferensiasi.

sitotoksikberhubungandengantinggikejadian

efeksamping.

jaringan,
Akhirnya,

Contoh

yang

palingterkenaltermasukpenekanan sumsum tulang, alopecia, mucositis, mual dan

muntah.
VIII.

CHEMOTHERAPY STRATEGIES
Kombinasi Kemoterapi
Kombinasidariagen
sitotoksiksecara
kankerdanmungkin

lebih

luasdigunakanuntukbanyak

efektifdibandingkan

singleagen.

Kemungkinanpenjelasanuntuk hal ini mencakup :

paparanagendenganmekanisme yang berbedadariaksi dannontoksisitastumpang
tindih
penguranganperkembangan resistensiobat

kemampuan
sinergis
Dalam

untuk
prakteknya,

menggunakankombinasiobatyang
toksisitasdosis-membatasi

obatsitotoksikadalahmyelosupresidan

mungkin

dominanbanyak

inibatasdosisobatindividubila

digunakan

dalam kombinasi.
Kemoterapi Adjuvan
Ini adalah penggunaan kemoterapi pada pasien yang diketahui berada pada
risiko kekambuhan berdasarkan fitur ditentukan pada saat pengobatan definitif
lokal (misalnya kelas tumor, status kelenjar getah bening, dll). Oleh karena itu
niat kemoterapi adjuvan adalah pemberantasan penyakit micrometastatic. Uji
acak menilai penggunaan kemoterapi untuk pasien dengan kepala dan leher
karsinoma skuamosa tidak menyarankan manfaat yang signifikan.
Kemoterapi Neoadjuvant
Neoadjuvant, atau kemoterapi induksi, adalah penggunaan kemoterapi
sebelum operasi definitif atau radioterapi pada pasien dengan penyakit lokal
lanjut. Tujuan dari strategi ini adalah untuk meningkatkan kontrol lokal dan jauh
dari penyakit untuk mencapai pelestarian organ lebih besar dan kelangsungan
hidup secara keseluruhan. Banyak fase percobaan III telah mempertimbangkan

manfaat dari kemoterapi neoadjuvant diikuti oleh operasi definitif, dengan operasi
dan radioterapi, atau dengan radioterapi saja dibandingkan dengan manajemen
definitif tanpa kemoterapi. Sayangnya, penelitian ini tidak menunjukkan manfaat
kelangsungan hidup. Untuk saat ini, hanya bagian analisis uji coba menggunakan
cisplatin neoadjuvant dan kombinasi kemoterapi 5-fluorouracil dibandingkan
dengan pengobatan locoregional sendiri telah menunjukkan gain.5 hidup kecil
Selain itu, kemoterapi neoadjuvant telah terbukti memiliki dampak kecil pada
mengurangi kegagalan locoregional. Ini mungkin mengejutkan mengingat secara
konsisten diamati tinggi tingkat respons tumor awal hingga 70-85 persen. Peran
kemoterapi neoadjuvant karena terus tetap studi kontroversial dan selanjutnya
direncanakan, terutama melihat kombinasi obat lebih efektif.