Sindrom nefrotik

Sindrom nefrotik (SN) merupakan salah satu manifestasi klinik glomerulonefritis yang
ditandai dengan proteinuria masif ( 3 3,5 g/hari atau rasio protein kreatinin pada urin sewaktu
> 300-350 mg/mmol), hipoalbuminemia (<25 g /l), hiperkolesterolemia(total kolesterol > 10
mmol/L), dan manifestasi klinis edema periferal. Pada proses awal atau SN ringan untuk
menegakkan diagnosis tidak semua gejala tersebut harus ditemukan.

ETIOLOGI
Sindrom nefrotik dapat disebabkan oleh glomerulonefritis primer dan sekunder akibat
infeksi, keganasan, penyakit jaringan penghubung (connective tissue disease), obat atau toksin,
dan akibat penyakit sistemik.
Klasifikasi dan penyebab sindrom nefrotik didasarkan pada penyebab primer ( gangguan
glomerular karena umur), dan sekunder (penyebab sindrome nefrotik). 1,5
a. Penyebab Primer
Umumnya tidak diketahui kausnya dan terdiri atas sindrome nefrotik idiopatik (SNI) atau
yang sering disebut juga SN primer yang bila berdasarkan gambaran dari histopatologinya, dapat
terbagi menjadi ;
1.

Sindroma nefrotik kelainan minimal

2.

Nefropati membranosa

3.

Glomerulonephritis proliferative membranosa

4.

Glomerulonephritis stadium lanjut 1,3,5

b. Penyebab Sekunder
a.

Infeksi : malaria, hepatitis B dan C, GNA pasc infeksi, HIV, sifilis, TB, lepra, skistosoma1

b.

Keganasan : leukemia, Hodgkins disease, adenokarsinoma :paru, payudara, colon,

myeloma multiple, karsinoma ginjal

c.

Jaringan penghubung : SLE, artritis rheumatoid, MCTD (mixed connective tissue

disease)1

d.

Metabolik : Diabetes militus, amylodosis5

e.

Efek obat dan toksin : OAINS, preparat emas, penisilinami, probenesid, kaptopril,
heroin1

f.

Berdasarkan respon steroid, dibedakan respon terhadap steroid (sindrom nefrotik yang
sensitive terhadap steroid (SNSS) yang lazimnya berupa kelainan minimal, tidak perlu
biopsy), dan resisten steroid atau SNRS yang lazimnya bukan kelainan minimal dan
memerlukan biopsy.

EPIDEMIOLOGI
Insidens dapat mengenai semua umur tetapi sebagian besar (74%) dijumpai pada usia 2-7
tahun. Rasio laki-laki : perempuan= 2:1, sedangkan pada masa remaja dan dewasa rasio ini
berkisar 1:1. Biasanya 1 dari 4 penderita sindrom nefrotik adalah penderita dengan usia>60
tahun. Namun secara tepatnya insiden dan prevalensi sindrom nefrotik pada lansi tidak diketahui
karena sering terjadi salah diagnosa2
PATOFISIOLOGI
a.
Proteinuria
Proteinuria disebabkan peningkatan permeabilitas kapiler terhadap protein akibat
kerusakan glomerulus ( kebocoran glomerulus) yang ditentukan oleh besarnya molekul dan
muatan listrik, dan hanya sebagian kecil berasal dari sekresi tubulus (proteinuria tubular).
Proteinuria sebagian berasal dari kebocoran glomerulus (proteinuria glomerular) dahn hanya
sebagaian kecil berasal dari sekresi tubulus (proteinuria tubular). Perubahan integritas membrane
basalis glomerulus menyebabkan peingkatan permeabilitas glomerulus terhadap perotein plasma
dan protein utama yang dieksresikan dalam urin adalah albumin1,2,6
b.

Hipoalbuminemia
Hipoalbumin disebabka oleh hilangnya albumin melalui urin dan peningkatan

katabolisme albumin di ginjal. Sintesis protein di hati biasanya meningkat ( namun tidak
memadai untuk mengganti kehilagan albumin dalam urin), tetapi mungkin normal menurun

Peningkatan permeabilitas glomerulus menyebabkan albuminuria dan hipoalbumineia.

Sebagai akibatnya hipoalbuminemia menurunkan tekanan onkotik plasma koloid, meyebabkan
peningkatan filtrasi transkapiler cairan keluar tubuh dan menigkatkan edema.2
c.

Hiperlipidemia
Kolesterol serum, VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein),

trigliserida meningkat sedangkan HDL (high density lipoprotein) dapat meningkat, normal atau
meningkat.Hal ini disebabkan sintesis hipotprotein lipid disintesis oleh penurunan katabolisme di
perifer.Peningkatan albumin serum dan penurunan tekanan onkotik.2,4
d.

Hiperkoagulabilitas
Keadaan ini disebabkan oleh hilangnya antitrombin (AT) III, protein S, C, dan

plasminogen activating factor dalam urin dan meningkatnya factor V, VII, VIII, X, trombosit,
fibrinogen, peningkatan agregasi trombosit, perubahan fungsi sel endotel serta menurunnya
factor zymogen.2,4

TANDA DAN GEJALA

Gejala pertama yang muncul meliputi anorexia,rasa lemah, urin berbusa (disebabkan
oleh konsentrasi urin yang tinggi). Retensi cairan menyebabkan sesak nafas (efusi pleura),
oligouri, arthralgia, ortostatik hipotensi, dan nyeri abdomen (ascites).
Untuk tanda dan gejala yang lain timbul akibat komplikasi dari sindromnefrotik.5,6
DIAGNOSA
Diagnose SN dibuat berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium berupa
proteinuria massif >3,5 g/1,73 m2 luas permukaan tubuh/hari), hipoalbuminemia <3 g/dl, edema,
hiperlipideia, lipiduria, dan hiperkoagulabilitas. Pemeriksaan tambahan seperti venerologi
diperlukan untuk menegakkan diagnose thrombosis vena yang dapat terjadi akibat
hiperkoagulabilitas. Pada SN primer untuk menentukan jenis kelainan histopatologi ginjal yang
menentukan prognosis dan respon terhadap terapi, diperlukan biopsi ginjal.

PEMERIKSAAN PENUNJANG
Diagnosis sindrom nefrotik dapat ditegakkan melalui beberapa pemeriksaan penunjang
berikut:

Urinalisis
Urinalisis adalah tes awal diagnosis sindromk nefrotik.Proteinuria berkisar 3+ atau 4+ pada
pembacaan dipstik, atau melalui tes semikuantitatif dengan asam sulfosalisilat.3+ menandakan
kandungan protein urin sebesar 300 mg/dL atau lebih, yang artinya 3g/dL atau lebih yang masuk

dalam nephrotic range.2

Pemeriksaan sedimen urin

Pemeriksaan sedimen akan memberikan gambaran oval fat bodies: epitel sel yang mengandung
butir-butir lemak, kadang-kadang dijumpai eritrosit, leukosit, torak hialin dan torak eritrosit.2

Pengukuran protein urin

Pengukuran protein urin dilakukan melalui timed collection atau single spot collection. Timed
collection dilakukan melalui pengumpulan urin 24 jam, mulai dari jam 7 pagi hingga waktu yang
sama keesokan harinya. Pada individu sehat, total protein urin 150 mg. Adanya proteinuria
masif merupakan kriteria diagnosis.2, 8
Single spot collection lebih mudah dilakukan. Saat rasio protein urin dan kreatinin > 2g/g, ini
mengarahkan pada kadar protein urin per hari sebanyak 3g.2,8

Albumin serum
- kualitatif

: ++ sampai ++++

- kuantitatif :> 50 mg/kgBB/hari (diperiksa dengan memakai reagen ESBACH)

Pemeriksaan serologis untuk infeksi dan kelainan imunologis

USG renal
Terdapat tanda-tanda glomerulonefritis kronik.

Biopsi ginjal
Biopsi ginjal diindikasikan pada anak dengan SN congenital, onset usia> 8 tahun, resisten
steroid, dependen steroid atau frequent relaps, serta terdapat manifestasi nefritik signifikan.Pada
SN dewasa yang tidak diketahui asalnya, biopsy mungkin diperlukan untuk diagnosis.Penegakan
diagnosis patologi penting dilakukan karena masing-masing tipe memiliki pengobatan dan
prognosis yang berbeda. Penting untuk membedakan minimal-change disease pada dewasa

dengan glomerulosklerosisfokal, karena minimal-change disease memiliki respon yang lebih

baik terhadap steroid.2

Darah:
Pada pemeriksaan kimia darah dijumpai:2
- Protein total menurun (N: 6,2-8,1 gm/100ml)
- Albumin menurun (N:4-5,8 gm/100ml)
- 1 globulin normal (N: 0,1-0,3 gm/100ml)
- 2 globulin meninggi (N: 0,4-1 gm/100ml)
- globulin normal (N: 0,5-0,9 gm/100ml)
- globulin normal (N: 0,3-1 gm/100ml)
- rasio albumin/globulin <1 (N:3/2)
- komplemen C3 normal/rendah (N: 80-120 mg/100ml)
- ureum, kreatinin dan klirens kreatinin normal.
PENATALAKSANAAN
Tata laksana sindrom nefrotik dibedakan atas pengobatan dengan imunosupresif dan atau
imunomodulator, dan pengobatan suportif atau simtomatik. Penatalaksanaan ini meliputi terapi
spesifik untuk kelainan dasar ginjal atau penyakit penyebab (pada SN sekunder), mengurangi
atau menghilangkan proteinuria, memperbaiki hipoalbuminemia, serta mencegah dan mengatasi
penyulit.

Terapi Kortikosteroid
Nefropati lesi minimal dan nefropati membranosa adalah dua kelainan yang memberikan
respon terapi yang baik terhadap steroid.Pengobatan dengan kortikosteroid dibedakan antara
pengobatan inisial dan pengobatan relaps.2,5
Regimen penggunaan kortikosteroid pada SN bermacam-macam, di antaranya pada orang
dewasa adalah prednison/prednisolon 1-1,5 mg/kg berat badan/hari selama 4 8minggu diikuti 1
mg/kg berat badan selang 1 hari selama 4-12 minggu, tapering di 4 bulan berikutnya.Sampai

90% pasien akan remisi bila terapi diteruskan sampai 20-24 minggunamun 50% pasien akan
mengalami kekambuhan setelah kortikosteroid dihentikan.2,5
Respon klinis terhadap kortikosteroid dapat dibagi menjadi remisi lengkap, remisi parsial
dan resisten.Dikatakan remisi lengkap jika proteinuria minimal (< 200 mg/24 jam), albumin
serum >3 g/dl, kolesterol serum < 300 mg/dl, diuresis lancar dan edema hilang. Remisi parsial
jika proteinuria<3,5 g/hari, albumin serum >2,5 g/dl, kolesterol serum <350 mg/dl, diuresis
kurang lancar dan masih edema. Dikatakan resisten jika klinis dan laboratoris tidak
memperlihatkan perubahan atau perbaikan setelah pengobatan 4 bulan dengan kortikosteroid.5
Kelompok SNSS dalam perjalanan penyakit dapat dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu SN
non-relaps (30%), SN relaps jarang (10-20%), SN relaps sering dan SN dependen steroid (4050%).
Sindrom nefrotik non relaps ialah penderita yang tidak pernah mengalami relaps setelah
mengalami episode pertama penyakit ini. Sindrom nefrotik relaps jarang ialah anak yang
mengalami relaps kurang dari 2 kali dalam periode 6 bulan atau kurang dari 4 kali dalam periode
12 bulan setelah pengobatan inisial. Sindrom nefrotik relaps sering ialah penderita yang
mengalami relaps >2 kali dalam periode 6 bulan pertama setelah respons awal atau > 4 kali
dalam periode 12 bulan. Sindrom nefrotik dependen steroid bila dua relaps terjadi berturut-turut
pada saat dosis steroid diturunkan atau dalam waktu 14 hari setelah pengobatan dihentikan. 5,7
Pengobatan SN relaps sering atau dependen steroid dapat diberikan dengan steroid jangka
panjang, yaitu setelah remisi dengan prednison dosis penuh dilanjutkan dengan steroid
alternating dengan dosis yang diturunkan bertahap sampai dosis terkecil yang tidak
menimbulkan relaps yaitu antara 0,1-0,5 mg/kg secara alternating. Dosis ini disebut sebagai
dosis treshold, diberikan minimal selama 3-6 bulan, kemudian dicoba untuk dihentikan.5,7
Pengobatan

lain

adalah

menggunakan

terapi

nonsteroid

yaitu:Siklofosfamid,

Klorambusil, Siklosporin A, Levamisol, obat imunosupresif lain, dan ACE inhibitor.Obat-obat

ini utamanya digunakan untuk pasien-pasien yang non-responsif terhadap steroid.

Terapi suportif/simtomatik
Proteinuria

ACE inhibitor diindikasikan untuk menurunkan tekanan darah sistemik dan glomerular
serta proteinuria. Obat ini mungkin memicu hiperkalemia pada pasien dengan insufisiensi ginjal
moderat sampai berat.Restriksi protein tidak lagi direkomendasikan karena tidak memberikan
progres yang baik.1,4
Edema
Diuretik hanya diberikan pada edema yang nyata, dan tidak dapat diberikan SN yang
disertai dengan diare, muntah atau hipovolemia, karena pemberian diuretik dapat memperburuk
gejala tersebut.Pada edema sedang atau edema persisten, dapat diberikan furosemid dengan dosis
1-3 mg/kg per hari.Pemberian spironolakton dapat ditambahkan bila pemberian furosemid telah
lebih dari 1 minggu lamanya, dengan dosis 1-2 mg/kg per hari.Bila edema menetap dengan
pemberian diuretik, dapat diberikan kombinasi diuretik dengan infus albumin.Pemberian infus
albumin diikuti dengan pemberian furosemid 1-2 mg/kg intravena.Albumin biasanya diberikan
selang sehari untuk menjamin pergeseran cairan ke dalam vaskuler dan untuk mencegah
kelebihan cairan (overload).Penderita yang mendapat infus albumin harus dimonitor terhadap
gangguan napas dan gagal jantung.1,2,5,7
Dietetik
Jenis diet yang direkomendasikan ialah diet seimbang dengan protein dan kalori yang
adekuat. Kebutuhan protein anak ialah 1,5 2 g/kg, namun anak-anak dengan proteinuria
persisten yang seringkali mudah mengalami malnutrisi diberikan protein 2 2,25 g/kg per hari.
Maksimum 30% kalori berasal dari lemak.Karbohidrat diberikan dalam bentuk kompleks seperti
zat tepung dan maltodekstrin.Restriksi garam tidak perlu dilakukan pada SNSS, namun perlu
dilakukan pada SN dengan edema yang nyata.1,2,5,7
Infeksi
Penderita SN sangat rentan terhadap infeksi, yang paling sering ialah selulitis dan
peritonitis.Hal ini disebabkan karena pengeluaran imunoglobulin G, protein faktor B dan D di
urin, disfungsi sel T, dan kondisi hipoproteinemia itu sendiri.Pemakaian imunosupresif
menambah risiko terjadinya infeksi.Pemeriksaan fisis untuk mendeteksi adanya infeksi perlu
dilakukan.Selulitis umumnya disebabkan oleh kuman stafilokokus, sedang sepsis dapa SN sering
disebabkan oleh kuman Gram negatif.Peritonitis primer umumnya disebabkan oleh kuman
Gram-negatif dan Streptococcus pneumoniae sehingga perlu diterapi dengan penisilin parenteral
dikombinasikan dengan sefalosporin generasi ke-tiga, seperti sefotaksim atau seftriakson selama

10-14 hari. Di Inggris, penderita SN dengan edema anasarka dan asites masif diberikan antibiotik
profilaksis berupa penisilin oral 125 mg atau 250 mg, dua kali sehari sampai asites
berkurang.1,2,5,7

Hipertensi
Hipertensi pada SN dapat ditemukan sejak awal pada 10-15% kasus, atau terjadi sebagai
akibat efek samping steroid.Pengobatan hipertensi pada SN dengan golongan inhibitor enzim
angiotensin konvertase, calcium channel blockers, atau beta adrenergic blockers.1,2,5,7
Hipovolemia
Komplikasi hipovolemia dapat terjadi sebagai akibat pemakaian diuretik yang tidak
terkontrol, terutama pada kasus yang disertai dengan sepsis, diare, dan muntah. Gejala dan tanda
hipovolemia ialah hipotensi, takikardia, akral dingin dan perfusi buruk, peningkatan kadar urea
dan asam urat dalam plasma. Pada beberapa anak memberi keluhan nyeri abdomen.Hipovalemia
diterapi dengan pemberian cairan fisiologis dan plasma sebanyak 15-20 ml/kg dengan cepat, atau
albumin 1 g/kg berat badan.1,2,5,7
Tromboemboli
Risiko

untuk

mengalami

tromboemboli

disebabkan

oleh

karena

keadaan

hiperkoagulabilitas. Selain disebabkan oleh penurunan volume intravaskular, keadaan

hiperkoagulabilitas ini dikarenakan juga oleh peningkatan faktor pembekuan darah antara lain
faktor V, VII, VIII, X serta fibrinogen, dan dikarenakan oleh penurunan konsentrasi antitrombin
III yang keluar melalui urin. Risiko terjadinya tromboemboli akan meningkat pada kadar
albumin plasma < 2 g/dL, kadar fibrinogen > 6 g/dL, atau kadar antitrombin III < 70%. Pada SN
dengan risiko tinggi, pencegahan komplikasi tromboemboli dapat dilakukan dengan pemberian
asetosal dosis rendah dan dipiridamol. Heparin hanya diberikan bila telah terhadi tromboemboli,
dengan dosis 50 U/kg intravena dan dilanjutkan dengan 100 U/kg tiap 4 jam secara intravena.

Hiperlipidemia
Hiperlipidemia pada SN meliputi peningkatan kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam
lemak. Kolesterol hampir selalu ditemukan meningkat, namun kadar trigliserida, fosfolipid tidak
selalu meningkat. Peningkatan kadar kolesterol berbanding terbalik dengan kadar albumin serum

dan derajat proteinuria. Keadaan hiperlipidemia ini disebabkan oleh karena penurunan tekanan
onkotik plasma sebagai akibat dari proteinuria merangsang hepar untuk melakukan sintesis lipid
dan lipoprotein, di samping itu katabolisme lipid pada SN juga menurun. Hiperlipidemia pada
SNSS biasanya bersifat sementara, kadar lipid kembali normal pada keadaan remisi, sehingga
pada keadaan ini cukup dengan pengurangan diit lemak. Pengaruh hiperlipidemia terhadap
morbiditas dan mortalitas akibat kelainan kardiovaskuler pada anak penderita SN masih belum
jelas.Manfaat pemberian obat-obat penurun lipid seperti kolesteramin, derivat asam fibrat atau
inhibitor HMG-CoA reduktase (statin) masih diperdebatkan.

PROGNOSIS
Sebelum era antibiotik, infeksi merupakan salah satu penyebab kematian tersering pada
SN.Pengobatan SN dan komplikasinya saat ini telah menurunkan morbiditas dan mortalitas yang
berhubungan dengan sindrom.Saat ini, prognosis pasien dengan SN bergantung pada
penyebabnya. Remisi sempurna dapat terjadi dengan atau tanpa pemberian kortikosteroid.2
Hanya sekitar 20 % pasien dengan glomerulosklerosis fokal mengalami remisi
proteinuria, 10 % lainnya membaik namun tetap proteinuria. Banyak pasien yang mengalami
frequent relaps, menjadi dependen-steroid, atau resisten-steroid. Penyakit ginjal kronik dapat
muncul pada 25-30 % pasien dengan glomerulosklerosis fokal segmental dalam 5 tahun dan 3040 % muncul dalam 10 tahun.2
Orang dewasa dengan minimal-change nephropathymemiliki kemungkinan relaps yang
sama dengan anak-anak. Namun, prognosis jangka panjang pada fungsi ginjal sangat baik,
dengan resiko rendah untuk gagal ginjal.2Pemberian kortikosteroid memberi remisi lengkap pada
67% kasus SN nefropati lesi minimal, remisi lengkap atau parsialpada 50% SN nefropati
membranosa dan 20%-40% pada glomerulosklerosis fokal segmental.Perlu diperhatikan efek
samping pemakaian kortikosteroid jangka lama di antaranya nekrosis aseptik, katarak,
osteoporosis, hipertensi, diabetes mellitus.2,4
Respon yang kurang terhadap steroid dapat menandakan luaran yang kurang baik.
Prognosis dapat bertambah buruk disebabkan (1) peningkatan insidens gagal ginjal dan
komplikasi sekunder dari SN, termasuk episode trombotik dan infeksi, atau (2) kondisi terkait
pengobatan, seperti komplikasi infeksi dari pemberian imunosupressive.2Penderita SN non relaps
dan relaps jarang mempunyai prognosis yang baik, sedangkan penderita relaps sering dan

dependen steroid merupakan kasus sulit yang mempunyai risiko besar untuk memperoleh efek
samping steroid. SN resisten steroid mempunyai prognosis yang paling buruk.2,8
Pada SN sekunder, prognosis tergantung pada penyakit primer yang menyertainya.Pada
nefropati diabetik, besarnya proteinuria berhubungan langsung tingkat mortalitas.Biasanya, ada
respon yang baik terhadap blockade angiotensin, dengan penurunan proteinuria, dan level
subnefrotik.Jarang terjadi remisi nyata. Resiko penyakit kardiovaskular meningkat seiring
penurunan fungsi ginjal, beberapa pasienakan membutuhkan dialisis atau transplantasi ginjal.2
Pada amiloidosis primer, prognosis tidak baik, bahkan dengan kemoterapi intensif. Pada
amiloidosis sekunder, remisi penyebab utama, seperti rheumatoid arthritis, diikuti dengan remisi
amiloidosis dan ini berhubungan dengan SN