Anda di halaman 1dari 7

QSAR adalah alat yang sempurna untuk mengerti proses desain obat dari sisi

kimia dan interaksi aktivitas farmakologi, bersama dengan ini juga digunakan
dalam toksikologi dan penelitian pestisida 2-3. Studi QSAR dapat fokus pada
mekanisme aksi dari ligan terhadap manusia, bakteri, virus, membran, enzim dll.
Juga dapat digunakan untuk evaluasi dari metabolisme, absorpsi, distribusi dan
fenomena ekskresi. Metodologi QSAR terdiri dari komputasi berasal deskriptor
berkorelasi dengan aktivitas farmakologi. Deskriptor ini dasarnya empat jenis
seperti indeks elektronik, sterik, hidrofobik dan indeks topologi 4. Hal ini dapat
diperiksa bersama-sama dengan persamaan genre mekanistik yang sama untuk
membangun authenthicity dan kehandalan. Berbagai penelitian QSAR telah
dilakukan untuk mengkorelasikan perilaku farmakodinamik dan farmakokinetik
sefalosporin menggunakan deskriptor yang berbeda. Algoritma genetika, metode
kuadrat terkecil parsial dan kombinasi mereka telah digunakan untuk
mengembangkan model QSAR. Dalam penelitian ini, kami telah mengembangkan
sebuah model QSAR pada serangkaian analog cephalosporin sehubungan
dengan aktivitas penghambatan mereka terhadap penghambatan
transpeptidase. Deskriptor yang digunakan adalah eksentrik indeks konektivitas
(ECI) 5, kompleksitas fragmen (FC) 6 dan topologi luas permukaan polar
(TPSA)7. Ini adalah untuk pertama kalinya bahwa indeks konektivitas eksentrik
(ECI), kompleksitas fragmen (FC) dan topologi luas permukaan polar (TPSA)
digunakan sebagai deskriptor untuk menghubungkan aktivitas penghambatan
transpeptidase sefalosporin menggunakan regresi linear (MLR) analisis.
Selection Descriptor
Pemilihan deskriptor antara deskriptor dihitung untuk analisis regresi linier
berganda berdasarkan matriks korelasi. Matriks ini disusun dan dianalisis untuk
korelasi minimal deskriptor. Korelasi matriks diberikan dalam Matrix 1.
Matrix 1. Correlation matrix
ECI

FC

TPSA

ECI

0.9222

0.8456

FC

0.9222

0.6284

TPSA

0.8456

0.6284

Semua nilai-nilai bioaktivitas dan informasi tentang struktur 2D dari turunan


sefalosporin diambil dari literature1. IC50 adalah konsentrasi molar senyawa
yang menghambat pertumbuhan 50% dari bacteria8 ; -log1 / IC50 adalah
variabel berikutnya yang terdiri parameter bioaktivitas untuk model QSAR.
Dalam rangka untuk menghitung 2D molekul deskriptor, paDEL deskriptor
software9, 10 yang menggabungkan perpustakaan CDK telah digunakan. Untuk
pengembangan model QSAR, digunakan analisis regresi linier berganda.
Molecular descriptors
Indeks konektivitas eksentrik dilambangkan dengan didefinisikan sebagai
penjumlahan dari produk eksentrisitas dan derajat masing-masing simpul di
hydrogen suppressed molecular graph memiliki simpul. Indeks konektivitas
eksentrik mempertimbangkan eksentrisitas serta valensi simpul hydrogen
suppressed graph5.
Topological luas permukaan kutub dihitung dari informasi ikatan molekul saja.
Hou et. al. telah menggunakan luas permukaan solvent-accessible untuk
menghitung luas permukaan kutub topologi. Prosedur yang berbeda dari
perhitungan permukaan, parameter perhitungan bahkan berbeda dapat
menghasilkan TPSA berbeda. Ini dapat dihitung dengan :
TPSA = ni si
Dimana ni adalah frekuensi fragmen i dalam molekul, si adalah kontribusi
permukaan jenis i 7.
Statistical parameters
Table 1. Biological (-log 1/IC50 mol/L-1), physiochemical and structural
parameters of cephalosporin derivatives used to
derive QSAR equation.

S.
No.

Name

-log 1/IC50

ECIa

FCa

Residua
Observed Predicted ls
1
Cefaclor
4.66
4.941319 -0.28132
484
1048.09
2
Cefadroxyl
4.96
4.904943 0.055057
540
1336.09
3
Cefazolin
5.96
5.977663 -0.01766
756
1304.15
4
Cefmenoxime
6.01
5.992645 0.017355
872
1753.17
5
Cefmetazole
6.28
5.958325 0.321675
705
1269.14
6
Cefodizime
5.77
6.061374 -0.29137
1132
2268.17
7
Cefotaxime
5.66
5.630366 0.029634
717
1531.14
8
Cefoxitin
5.63
5.475239 0.154761
579
1199.11
9
Cefsulodine
5.13
4.976178 0.153822
1043
2340.14
10
Ceftazidime
4.84
4.826629 0.013371
1035
2637.15
11
Ceftizoxime
5.58
5.720816 -0.14082
500
1000.12
12
Cephalexin
4.64
4.654501 -0.0145
484
1297.08
a
ECI: eccentric connectivity index, FC: fragment complexity, TPSA: topological
surface area

TPSAa
138.03
158.26
227.65
262.9
226.72
297.54
223.58
189.63
220.86
237.59
197.28
138.03
polar

Table 2. Statistical results of model validation

n/p 4
4

r2

0.9014

S
0.53144

q2

0.9013

r2- q2 <
0.3
0.0001

Q
1.786

F
24.3786

Table 3. Y-Randomization Test results for QSAR model


No. of Yrandomization
r2

Secon
d

Third

Fourth

Fifth

0.462121
4

0.0769552

0.067172
5

0.1802311

First
0.2866492

Table 4. Biological (-log 1/IC50 mol/L-1), physiochemical and structural


parameters of positive controls used for external
validation of QSAR equation.
-log 1/IC50
ECIa
FCa
TPSAa
No.
Name
Observe
Residua
d
Predicted ls
1
Cefamandole
5.97
4.909944 1.060056
891
2033.13
197.86
2

Cefipime

5.68

4.155008 1.524992

801

2608.13

197.28

3
Cefixime
5.05
5.952707 -0.90271
685
1339.14
234.58
4
Cefoperazone
4.91
4.318894 0.591106
1451
3733.19
267.58
5
Cefotetan
5.16
6.822363 -1.66236
962
1582.18
308.62
6
Cefotiam
5.72
5.089263 0.630737
1031
2478.16
244.55
7
Ceftriaxone
5.74
6.186724 -0.44672
1048
1989.18
287.84
8
Cephalothin
6.2
5.063668 1.136332
579
1286.1
163.61
9
Cephradine
4.94
4.451774 0.488226
484
1473.08
138.03
ECI: eccentric connectivity index, FC: fragment complexity, TPSA: topological polar
surface area

(fraksi varians), cross-validated r2 dilambangkan sebagai q2, s adalah standar


deviasi. Q adalah faktor kualitas, di mana Q = r / s (di sini r adalah koefisien
korelasi dan s adalah standar deviasi). Statistik Fischer dilambangkan oleh F.
Hasil

2D struktur sefalosporin pharmacophore dan turunannya yang model QSAR telah


dikembangkan ditunjukkan pada Gambar 1. Dari data pada Tabel 1, persamaan QSAR adalah

dikembangkan di mana jumlah titik data (n) adalah 12, diberikan di bawah ini. Berikut
interval kepercayaan 95% diberikan dalam kurung.
log (1/ IC50) = 4.03627 (0.8164189) + 0.0009517 (0.0033934) (ECI)
0.0011519 (0.0010014) (FC) + 0.0119664 (0.0081855) (TPSA)

Perbandingan (kurva regresi linier berganda) dari nilai diamati dan prediksi nilai -log (1 /
IC50) untuk turunan sefalosporin digunakan untuk pengembangan persamaan QSAR
ditunjukkan pada Gambar 2 dan beberapa grafik linear ditunjukkan pada Gambar 3.

Validasi Model QSAR


Sebuah penilaian kuantitatif model ketahanan telah dilakukan melalui validasi model. Semua
hasil statistik validasi model telah diberikan pada Tabel 2.
Analisis Statistik
n / p rasio: n / p = 4, di mana n adalah jumlah titik data dan p adalah jumlah deskriptor
yang digunakan dalam model QSAR. Model mematuhi kondisi.
Fraksi varians (r2): Nilai fraksi varians dapat bervariasi antara 0 (berarti model yang tanpa
kekuatan penjelas) dan 1 (berarti model yang sempurna). Model QSAR memiliki
r2> 0,6 hanya akan dipertimbangkan untuk validasi 8. Nilai untuk model QSAR ini
0,9014.
Cross-Validation Test (q2): Sebuah model QSAR harus memiliki q2> 0,5 untuk

ability8 prediktif. Nilai q2 untuk model QSAR ini 0,9013


Standard deviation (s): S lebih kecil nilainya selalu diperlukan untuk model

QSAR prediktif. Nilai s untuk model QSAR ini 0,53144

r2-q2 < 0.3: Perbedaan antara r2 dan q2 tidak boleh melebihi 0,3. Perbedaan

besar menandakan: kehadiran pencilan, over-fitted model, dan kehadiran


variabel tidak relevan di data 8. Nilai r 2-q2 untuk model QSAR ini 0,0001.
Quality Factor (Q): Overfitting dan korelasi peluang, karena kelebihan jumlah

deskriptor, dapat dideteksi dengan nilai Q. Nilai positif untuk model QSAR ini
menunjukkan kekuatan prediksi yang tinggi dan kurangnya overfitting 8.
Fischer Statistics (F): F nilai model QSAR dibandingkan dengan nilai literatur

mereka pada tingkat 95%. F nilai model QSAR ini 24,3786 (di mana F> Bergantiganti) menunjukkan bahwa model QSAR adalah statistik signifigant pada tingkat
95%.
Internal Validation
Untuk membangun model ketahanan QSAR, teknik ini digunakan secara luas.
Untuk tes ini, vektor variabel dependen secara acak di shuffle, dan model QSAR
baru dikembangkan menggunakan variabel independen tidak berubah. Proses ini
diulang lima kali. Data statistik r2 untuk lima berjalan diberikan dalam Tabel 3.
Nilai-nilai r2 <0,6 dalam tes Y-pengacakan mengkonfirmasi kekokohan model
QSAR ini 8.
External Validation
Untuk memprediksi nilai bioaktivitas dari model yang QSAR ini, kontrol positif
(Gambar 4) yaitu struktur kimia dengan pharmacophore yang sama atau
kategori yang sama dengan set pelatihan (tidak termasuk dalam training set)
sedang diuji. Nilai prediksi dari kontrol positif diberikan dalam Tabel 4.
Rendahnya nilai residual menegaskan kekokohan model QSAR ini.

Analisis persamaan QSAR menunjukkan bahwa ECI, FC dan TPSA adalah penentu
penting bagi kegiatan antibakteri analog sefalosporin. Aktivitas penghambatan
terutama tergantung pada indeks konektivitas eksentrik (ECI) dengan kontribusi
besar datang dari kompleksitas fragmen (FC) dan topologi luas permukaan kutub
(TPSA). Model QSAR yang dikembangkan mengungkapkan bahwa turunan
sefalosporin harus memiliki indeks konektivitas yang lebih eksentrik untuk
meningkatkan aksi penghambatan transpeptidase pada R1 dan R2 substituen.
Sebuah koefisien negatif kompleksitas fragmen yang mengandung R1 dan R2
substituen menurunkan aktivitas derivatif sefalosporin terhadap aksi
penghambatan dari transpeptidase. Menuju efek dari luas permukaan kutub
topologi pada bioaktivitas derivatif dari sefalosporin, Model QSAR yang
dikembangkan menunjukkan bahwa kenaikan di TPSA di substituen R1 dan R2
pasti akan menguntungkan untuk kegiatan tersebut.