Anda di halaman 1dari 14

Makalah Bioanorganik

Transpor
t Cu
dalam
Penyakit
Wilson
Menkes

Disusun Oleh : Kelompok 7


- Asri Lestari
- Benedict Reagan Salomo
- Reinanda Hanapratiwi
- Rudi Hartono

UNIVERSITAS PADJADJARAN
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
DEPARTEMEN KIMIA
2015
KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala limpahan rahmatnya, sehingga
penulis dapat menyelesaikan penyusunan makalah yang berjudul Transport Tembaga (Cu)
dalam Penyakit Wilson Desease dalam bentuk maupun isinya yang sangat sederhana.
Makalah ini disusun untuk memenuhi salah satu tugas dari mata kuliah Bioanorganik.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada berbagai pihak, baik secara langsung maupun tidak
langsung atas bantuannya sehingga penyusunan makalah dapat diselesaikan.
Penulis menyadari bahwa penulisan makalah ini masih jauh dari sempurna. Untuk itu,
kritik dan saran yang membangun dalam perbaikan makalah ini sangat penulis harapkan. Dan
penulis berharap semoga makalah mengenai transport tembaga (Cu) dalam penyakit Wilson
menkes ini dapat memberikan manfaat bagi pembaca.

Jatinangor, April 2015


Penulis

DAFTAR ISI

BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Wilson disease is an autosomal recessive disorder of copper metabolism. The Wilson disease
protein is a putative copper-transporting P-type ATPase, ATP7B, whose malfunction results in
the toxic accumulation of copper in the liver and brain, causing the hepatic and/or neurological
symptoms accompanying this disease. The cytosolic N-terminal domain (~70 kDa) of this
ATPase comprises six heavy metalassociated domains, each of which contains the conserved
metal-binding motif GMTCXXC. The N-terminal domain (Wilson disease copper-binding
domain [WCBD]) has been expressed, purified, and characterized using various techniques. The
WCBD binds six atoms of copper in the +1 oxidation state competitively, and with a greater
affinity than all other metals. The copper atom is coordinated by two cysteines in a distorted
linear geometry.
Copper binds the WCBD in a cooperative manner and induces secondary and tertiary
conformation changes. Zinc binding to the WCBD has also been characterized by circular
dichroism spectroscopy and shown to produce conformational changes that are completely
different from those induced by copper. The phosphorylation/nucleotide-binding domain of
ATP7B has also been expressed and characterized and shown to be capable of binding ATP but
lacking ATPase activity.
A peptide corresponding to the sixth transmembrane domain of ATP7B has been constructed
and shown to undergo secondary conformational changes upon binding a single atom of copper.
Finally, a chimeric protein consisting of the WCBD and truncated ZntA, a zinc-transporting
ATPase lacking the N-terminal domain, has been constructed and analyzed for metal ion
selectivity. These results suggest that the core determines the metal ion specificity of P-type
ATPases, and the N-terminal metal-binding domain may play a regulatory role. Key words:
ATP7B/ZntA chimera, copper trafficking, copper transport, copper-ATPase, copper binding,
nucleotide-binding domain, phosphorylation domain, P-type ATPases, Wilson disease, Wilson
disease gene.
1.2 Masalah Penelitian
Penyakit Wilson yang menyebabkan adanya kesalahan pada metabolisme tembaga (transport
tembaga)
1.3 Identifikasi Masalah
Berdasarkan latar belakang dan masalah diatas, kami mengidentifikasikan masalah yang kami
bahas sebagai berikut :
1. Penyakit Wilson
2. Transport tembaga dalam tubuh
3. Gangguan penyakit Wilson pada transport tembaga

1.4 Tujuan Penelitian


1. Mahasiswa mengetahui apa itu penyakit Wilson

2. mahasiswa mengetahui transport tembaga dalam tubuh


3. mahasiswa mengetahui efek dari gangguan penyakit wilson pada transport tembaga

1.5 Manfaat Penelitian


1. Dapat menghindari resiko yang memicu terjadinya penyakit Wilson
2. dapat mengetahui gejala-gejala orang terkena penyakit Wilson
3. dapat mengoptimalkan proses transport tembaga dalam tubuh

BAB II

LANDASAN TEORI
2.1 Mineral Tembaga (Cu)
Telah lama diketahui bahwa mineral anorganik mempunyai peranan penting
dalam kehidupan hewan maupun makhluk hidup lain. Kandungan zat-zat mineral dalam
tubuh hewan lebih kurang 3 sampai 5 persen. Logam pada hewan ternak dikelompokkan
menjadi dua bagian yaitu esensial dan nonesensial. Logam esensial diperlukan dalam
proses fisiologis hewan, sehingga logam dalam kelompok ini merupakan unsur nutrisi
yang jika kekurangan dapat menyebabkan kelainanan proses fisiologik yang disebut
defisiensi mineral (Underwood, 1978).
Sedangkan kelompok nonesensial adalah kelompok logam yang tidak berguna
atau belum diketahui kegunaannya dalam tubuh hewan, sehinggga hadirnya unsur
tersebut lebih dari normal akan dapat menyebabkan keracunan.
Tembaga adalah salah satu unsur mineral yang sangat dibutuhkan dalam proses
metabolisme, pembentukan hemoglobin dan fisiologik dalam tubuh hewan (BURNS,
1981). Tembaga merupakan unsur mineral yang dikelompokkan ke dalam elemen mikro
esensial. Walaupun dibutuhkan dalam jumlah sedikit di dalam tubuh, namun bila
kelebihan akan dapat mengganggu kesehatan, sehingga mengakibatkan keracunan, tetapi
bila kekurangan tembaga dalam darah dapat menyebabkan anemia yang merupakan
gejala umum, akan terjadi pertumbuhan yang terganggu, kerusakan tulang, depigmentasi
rambut, wool atau bulu, pertumbuhan abnormal dari bulu atau wool, gangguan
gastrointestinal.
2.2 Metabolisme Tembaga
Unsur tembaga yang terdapat dalam makanan melalui saluran pencernaan diserap
dan diangkut melalui darah. Segera setelah masuk peredaran darah, unsur tembaga akan
berikatan dengan protein albumin. Kemudian diantarkan dan dilepaskan kepada
jaringanjaringan hati dan ginjal lalu berikatan dengan protein membentuk enzim-enzim,
terutama enzim seruloplasmin yang mengandung 90 94% tembaga dari total kandungan
tembaga dalam tubuh. Ekskresi utama unsur ini ialah melalui empedu, sedikit bersama air
seni dan dalam jumlah yang relatif kecil bersama keringat dan air susu. Jika terjadi

gangguan-gangguan pada rute pembuangan empedu, unsur ini akan diekskresi bersama
air seni.

2.3 Manfaat Tembaga


Manfaat Mineral (Cu) Tembaga Untuk Kesehatan Zat Tembaga memiliki banyak
peran penting untuk menjaga kesehatan tubuh dan beberapa manfaatnya antara lain:
Arthritis: Manfaat kesehatan dari zat tembaga sangat berhubungan dengan antiinflamasi, tindakan untuk membantu mengurangi gejala radang sendi. gelang tembaga
serta aksesoris lainnya bisa untuk menyembuhkan penyakit ini. Tembaga juga bekerja
sebagai obat alami untuk arthritis, air yang disimpan dalam wadah tembaga
selama semalam akan terakumulasi jejak zat tembaga yang bermanfaat untuk

memperkuat sistem otot.


Pertumbuhan yang tepat: Zat Tembaga sangat penting bagi pertumbuhan normal
dan kesehatan. Dengan demikian, sudah pasti penting untuk memasukkan mineral
dalam bentuk yang seimbang dalam diet teratur. Hal ini membantu dalam

perlindungan sistem tulang, saraf dan kardiovaskular.


Pigmentasi pada rambut dan mata: Tembaga merupakan unsur penting dari melanin
gelap alami, pigmen, yang menanamkan warna kulit, rambut, dan mata. Melanin
dapat diproduksi oleh melanosit hanya dengan cuproenzyme disebut tyrosinase.

Asupan suplemen tembaga membantu dalam melindungi rambut beruban.


Jaringan ikat: Tembaga adalah nutrisi penting yang memiliki peran penting dalam
sintesis hemoglobin, mielin, melanin pigmen tubuh dan kolagen. Ini membantu untuk
melindungi selubung mielin yang mengelilingi saraf. Zat tembaga ini juga aktif

terlibat dalam produksi unsur jaringan ikat, elastin.


Stimulasi Otak: Mineral Tembaga secara luas dikenal sebagai stimulan otak. Hal ini
juga dinyatakan sebagai "Brain food". Namun, Kandungan zat tembaga dalam
makanan harus dalam proporsi yang tepat. Terlalu banyak zat tembaga juga tidak
sehat bagi otak. mineral ini memiliki fungsi kontrol untuk otak dan karenanya tingkat

asupan suplemen tembaga harus seimbang.


Pemanfaatan zat besi dan gula: Tembaga membantu dalam penyerapan zat besi dari
saluran usus dan melepaskan dari daerah utama penyimpanan seperti hati. Hal ini
juga membantu dalam pemanfaatan gula dalam tubuh.

Reaksi enzimatik: Zat Tembaga merupakan salah satu elemen atau kofaktor dari
sebanyak 50 enzim berbeda yang mengambil bagian dalam berbagai reaksi biologis

dalam tubuh. Enzim ini dapat berfungsi dengan baik hanya dengan Zat tembaga (Cu).
Membantu dalam menunda penuaan: Tembaga merupakan antioksidan yang kuat,
yang bekerja dengan enzim antioksidan, dismutase superoksida, untuk melindungi

membran sel dari radikal bebas.


Meningkatkan produksi energi: Mineral Tembaga sangat penting untuk sintesis
adenosin trifosfat, yang merupakan gudang energi dalam tubuh manusia.
cuproenzyme, sitokrom c oksidase, mempengaruhi produksi energi intraselular. Ini
bertindak sebagai katalis dalam pengurangan oksigen molekul air, di mana enzim
menghasilkan listrik yang digunakan oleh mitokondria untuk mensintesis molekul

penyimpan energi vital, ATP.


Sifat bakterisida: Penelitian telah menunjukkan bahwa tembaga dapat menghancurkan

atau menghambat pertumbuhan strain bakteri seperti E Coli.


Kelenjar tiroid: Zat Tembaga memiliki peran penting dalam memastikan berfungsinya

kelenjar tiroid.
Formasi RBC: Tembaga membantu dalam produksi hemoglobin sel darah merah dan

tulang.
Kekebalan: Zat Tembaga memiliki peran penting dalam proses penyembuhan dan
dengan demikian, menjamin penyembuhan luka yang lebih cepat dan lebih baik.
Tembaga bertindak sebagai pembangun kekebalan yang sangat baik. Ia juga bekerja

sebagai obat untuk masalah anemia.


Mengurangi kolesterol: Menurut Studi penelitian telah menunjukkan bahwa tembaga
dapat mengurangi kadar kolesterol jahat dan membantu dalam meningkatkan

kolesterol baik yang menguntungkan.


2.4 Sejarah Wilson's Disease
Penyakit menyandang nama dokter Inggris Dr Samuel Alexander Wilson Kinnier
(1878-1937), seorang neurolog yang menggambarkan kondisi, termasuk perubahan patologis
dalam otak dan hati, pada tahun 1912. Wilson pekerjaan telah mendahului oleh, dan menarik,
laporan dari neurolog Jerman Dr Carl Westphal (pada tahun 1883), yang disebut
"pseudosclerosis", oleh neurolog Inggris Dr William Gowers (di 1888), dan Dr Adolph
Strmpell (tahun 1898), yang mencatat hepatic sirosis. Prof John N. Cumings membuat link

dengan akumulasi tembaga di hati dan otak pada tahun 1948. Terjadinya hemolysis tercatat
pada tahun 1967.
Cumings, dan secara bersamaan neurolog Selandia baru Dr Derek Denny-coklat,
bekerja di Amerika Serikat, pertama kali dilaporkan efektif pengobatan dengan logam
chelator anti-Lewisite Inggris pada tahun 1951. Perawatan ini harus disuntikkan adalah salah
satu pertama terapi yang tersedia di bidang neurology, lapangan yang klasik mampu
mengamati dan mendiagnosis tetapi memiliki beberapa perawatan yang tersedia. Agen efektif
oral chelation pertama, penicillamine, ditemukan pada tahun 1956 oleh neurolog Inggris Dr
John Walshe. Pada tahun 1982, Walshe juga memperkenalkan trientine, dan adalah yang
pertama untuk mengembangkan tetrathiomolybdate untuk penggunaan klinis. Terapi asetat
seng awalnya membuat penampilan di Belanda, di mana dokter Schouwink dan Hoogenraad
digunakan pada tahun 1961 dan pada 1970-an, masing-masing, tapi itu dikembangkan lebih
lanjut kemudian oleh Brewer dan rekan-rekannya di University of Michigan. The genetic
basis of Wilson's penyakit dan hubungan untuk ATP7B mutasi terungkap di tahun 1980-an
dan 1990-an oleh beberapa kelompok-kelompok penelitian.
2.5 Penyakit Wilson
Penyakit Wilson atau hepatolenticular degenerasi adalah kelainan genetik recessive
autosomal di tembaga yang terakumulasi dalam jaringan; ini menyatakan gejala neurologis
atau psikiatri dan penyakit hati. Diperlakukan dengan obat yang mengurangi penyerapan
tembaga atau menghilangkan kelebihan tembaga dari tubuh, tetapi kadang-kadang
transplantasi hati diperlukan. Pasien dengan masalah hati cenderung datang ke perhatian
medis sebelumnya, umumnya sebagai anak-anak atau remaja, daripada gejala-gejala
neurologis dan psikiatris, yang cenderung di usia dua puluhan atau lebih. Beberapa
diidentifikasi hanya karena kerabat yang telah didiagnosis dengan penyakit Wilson; banyak
pasien ini, saat diuji, ternyata telah mengalami gejala of the kondisi tetapi belum menerima
diagnosa.
2.6 Penyakit hati
Penyakit hati dapat menyajikan sebagai kelelahan, meningkatkan kecenderungan
pendarahan atau kebingungan (karena ensefalopati hepatic) dan hipertensi portal. Yang
terakhir, menyebabkan suatu kondisi di mana tekanan vena portal tajam meningkat,

esophageal varises (pembuluh darah di esofagus) yang mungkin berdarah dalam mode
mengancam hidup, splenomegaly (pembesaran limpa) dan ascites (akumulasi cairan di
rongga perut). Pada pemeriksaan, tanda-tanda penyakit hati kronis seperti laba-laba naevi
(distended pembuluh darah kecil, biasanya di dada) dapat diamati. Hepatitis kronis aktif
telah menyebabkan sirosis hati di sebagian besar pasien saat mereka mengembangkan gejala.
Sementara kebanyakan orang dengan sirosis memiliki peningkatan risiko dunia akibat
Hepatoma (kanker hati), risiko ini relatif sangat rendah Wilson penyakit. Jika ada gejalagejala neurologis, Pencitraan Resonansi Magnetis (MRI) otak biasanya dilakukan; ini
menunjukkan hyperintensities di bagian otak yang disebut basalis dalam pengaturan T2.
MRI juga dapat menunjukkan pola khas "wajah dari panda raksasa". Tidak ada uji yang
benar-benar dapat diandalkan untuk Wilson's disease, tetapi tingkat ceruloplasmin dan
tembaga dalam darah, juga jumlah tembaga yang diekskresikan dalam urin selama periode
24 jam, bersama-sama digunakan untuk membentuk kesan jumlah tembaga dalam tubuh.
Standar emas atau tes yang paling ideal adalah biopsi hati.
Variasi normal pada gen '' PRNP'' dapat mengubah jalannya penyakit dengan
menunda usia onset dan mempengaruhi jenis gejala yang berkembang. Gen ini
menghasilkan protein prion, yang aktif dalam otak dan jaringan lain dan juga muncul untuk
terlibat dalam mengangkut tembaga. Peran untuk ''ApoE'' gen awalnya dicurigai tapi tidak
bisa tidak dikonfirmasi.
2.7 Pengobatan penyakit Wilson
Berbagai perawatan tersedia untuk Wilson's disease. Beberapa meningkatkan
penghapusan tembaga dari tubuh, sementara orang lain mencegah penyerapan tembaga dari
makanan. Secara umum, diet rendah mengandung tembaga makanan (jamur, kacangkacangan, cokelat, buah-buahan kering, hati, dan kerang) dianjurkan. Obat ini mengikat
tembaga (chelation) dan mengarah ke ekskresi tembaga dalam urin. Oleh karena itu,
pemantauan jumlah tembaga dalam urin dapat dilakukan untuk memastikan dosis yang
cukup tinggi diambil. Alasan penicillamine jarang digunakan, karena sekitar 20% dari pasien
mengalami efek samping atau komplikasi penicillamine perawatan, seperti obat induced
lupus (menyebabkan nyeri sendi dan ruam kulit) atau myasthenia (suatu kondisi saraf
mengarah ke kelemahan otot). Orang-orang yang disajikan dengan gejala-gejala neurologis,
hampir setengah mengalami memburuknya paradoks di gejala mereka. Sementara fenomena

ini juga diperingati dalam perawatan lain untuk Wilson's, sangat biasanya merupakan
indikasi untuk menghentikan penicillamine atau tidak dimulai di tempat pertama.
Orang yang bersifat asimtomatik (misalnya mereka yang didiagnosa melalui
pemeriksaan keluarga atau hanya sebagai akibat dari hasil tes yang abnormal) umumnya
diperlakukan, karena akumulasi tembaga mungkin menyebabkan kerusakan jangka panjang
di masa depan. Tidak jelas apakah orang-orang ini terbaik diperlakukan dengan
penicillamine atau seng asetat. di mana itu umumnya hanya mempengaruhi hati. Hal ini
disebabkan oleh mutasi pada gen '' COMMD1'' (atau '' MURR1''). Pada pasien dengan nonWilsonian tembaga akumulasi Serikat (seperti sirosis India masa kanak-kanak), mutasi ''
COMMD1'' tidak bisa mendeteksi untuk menjelaskan asal-usul genetik mereka.

BAB III
ISI
Penyakit Wilson merupakan penyakit autosomal dimana homeostasis tembaga
terpengaruh dan dikaraterisasi dari ketidakmampuan hepatosit dalam berikatan dengan tembaga
menghasilkan seruloplasmin atau secara efektif mengeluarkan tembaga dari hati. Pada penyakit

Wilson, disfungsi ATP7B menyebabkan biliary copper clearance, menyebabkan tembaga


terakumulasi dalam hati.1
Penyakit Wilson merupakan penyakit yang disebabkan mutasi gen ATP7B. Gen ATP7B
merupakan gen yang berisi informasi dalam pembentukan protein yang disebut coppertransporting ATPase 2. Gen ini termasuk ke dalam ATP-ase tipe P, yaitu kelompok protein yang
mentranspor logam ke dalam dan keluar sel menggunakan energi yang tersimpan dalam molekul
adenosin trifosfat (ATP). Copper-transporting ATPase 2 ditemukan terutama dalam hati, ginjal,
dan plasenta. Struktur ATP7B mirip dengan ATP7A yang menjadi penyebab penyakit transpor
tembaga lainnya yang disebut dengan penyakit Menkes. Protein ATP7B terletak pada jaringan
trans golgi di mana Cu ditranspor ke lumen dalam golgi.
Saat konsentrasi Cu meningkat, ATP7B akan ditranslokasikan ke ruangan vesikular yang
berhubungan secara langsung dengan membran plasma yang dpaat mentranspor Cu ke
kompartemennya. Lalu Cu bisa dilepaskan dengan ekistosis.
Saat Cu ditranspor dari eritrosit intestinal ke plasma melalui aksi protein ATP7A, Cu
terikat dengan albumin dan di bawa ke hati.
Di dalam liver, Cu ditransfer ke tempat penyimpnan intraselular oleh ATOX 1. Cu terikat
secara intraseluler dengan protein metalotionin. Kelebihan Cu pada kapasitas ikatan metalotionin
disekresi ke bilary canaliculi melalui transpor ATP7B. ATP7B memfasilitasi transfer Cu ke
plasma Cu yang bebas ferroksidase, seruloplasmin. Seruloplasmin yang tidak berikatan dengan
Cu adalah aposeruloplasmin. Lalu seruloplasmin dilepas ke dalam aliran darah. 90% Cu dalam
darah terikat pada seruloplasmin.
Kurangnya aktivitas seruloplasmin berhubungan dengan transfer Fe yang tidak sempurna
ke jaringan penting seperti otak dan ginjal.
Defisiensi ATP7B menyebabkan peningkatan jumlah aposeruloplasmin dan terbentuknya
racun Cu dalam hepatosit karena transfer ke bilary canaliculi yang tidak sempurna. Penyakit
Wilson memberikan gangguan terutama pada hati. Misalnya sirosis hati, gagal hati akut, dan
hepatitis akut. Selain itu gangguan pada saraf, misalnya kesulitan dalam bergerak, insomnia,
1 Tsay, J. M., N. Fatemi, S. N. Narindrasorasak, J. R. Forbes & B. Sarkar. 2004. Identification of the missing domain of the rat
copper-transporting ATPase, atp7b: insight into the structural and metal binding characteristics of its N-terminal copper-binding
domain in Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, volume 1688: pp: 78-85.

migraine, disartria, dan disautonomia. Gangguan pada kejiwaan, misalnya depresi, perilaku
neurotic, perubahan karakter, dan psikosis.
Penyakit Menkes disebabkan oleh mutasi gen ATP7A yang mengkode protein
pentranspor tembaga, ATP-ase pentranspor Cu2+-polipeptida. Kekurangan gen ini menyebabkan
tubuh kesulitan untuk mendistribusi tembaga dalam makanan dari usus ke dalam aliran darah
untuk area lainnya. Akibatnya, otak dan bagian lain dalam tubuh tidak mendapatkan cukup
tembaga. Tembaga dapat menumpuk dalam usus halus dan ginjal, tetapi kandungan tembaga
yang rendah dapat mempengaruhi struktur tulang, kulit, rambut, dan sel darah, juga mengganggu
fungsi saraf. Beberapa gejala dari penyakit menkes antara lain:
1. Bone spurs
2. Rambut mengeriting dan rapuh
3. Kesulitan makan
4. Iritabilitas
5. Hipotonia
6. Deteriorasi mental
7. Pipi tembam merah
8. Perubahan rangka
9. Kesulitan pernapasan
Danks et. al. (1972) membuktikan defek tembaga pada absorpsi dalam usus. Defisiensi
tembaga pada hewan menyebabkan jaringan penghubung berubah akibat pembentukan ikatan
silang turunan lysine pada elastin dan kolagen terganggu, amina oksidase bertanggung jawab
untuk modifikasi awal lysine menjadi tembaga. Hal ini dapat menjelaskan ketidaknormalan pada
denyut nadi. Perubahan warna rambut yang mencolok kemungkinan merupakan akibat dari
berkurangnya pembentukan ikatan disulfide pada keratin karena proses ini bergantung pada
tembaga, dan defisiensi tembaga dalam domba menyebabkan pembentukan wol dengan ikatan
silang yang berkurang.