Parkinson Ed4 PDF
Parkinson Ed4 PDF
Putamen
D2
1
GABA,
ENK
D1
DA
DA
SNc
2
VA/VL
GPe
GABA,
Subst P
STN
GABA
GABA
GLU
GPi/SNr
Batang otak
Medulla spinalis
Ganglia basalis : Putamen, Globus pallidus eksternus (GPe), Globus pallidus internus (GPi), nukleus
subthalamikus (STN), Substansia nigra pars retikulata (SNr), Substansia nigra pars compakta (SNc).
Thalamus : Nukleus ventroanterior (VA) dan ventrolateral (VL).
Neurotransmiter : Dopamine (DA), GABA, Substansi P, Enkephalin (ENK), Glutamate (GLU).
neuron inhibitorik
neuron eksitatorik
Jaras-jaras :
1
Nigrostriatal
2
indirect striatopallidal
3
direct striatopallidal
4
5
6
pallidothalamik/nigrothalamik
thalamokortikal
kortikostriatal
Parkinsons disease
Korteks (3, 1, 2, 4, 6)
6
GLU
Putamen
D2
D1
GABA,
ENK
2
SNc
VA/VL
GPe
GABA,
Subst P
STN
GABA
GABA
GLU
GPi/SNr
Batang otak
Medulla spinalis
Pada Parkinsons disease adanya degenerasi SNc mengakibatkan hilangnya pengaruh dopaminergik
terhadap striatum (terhadap reseptor D1 bersifat eksitatorik, sedangkan terhadap reseptor D2 bersifat
inhibitorik); sehingga fungsi inhibisi dari direct striatopallidal menurun yang mengakibatkan
meningkatnya output inhibitorik dari pallidothalamik dan nigrothalamik; defisiensi dopamine tersebut juga
mengakibatkan indirect striatopallidal mengalami disinhibisi [tidak terinhibisi] sehingga fungsi inhibitorik
dari jaras pallidosubthalamik mengalami penurunan yang selanjutnya mengakibatkan meningkatnya
aktifitas eksitatorik dari nukleus subthalamik, sehingga juga memberikan dampak yang sama seperti halnya
melalui direct stritopallidal yaitu meningkatnya aktifitas inhibitorik dari pallidothalamik dan
nigrothalamik; sehingga dampak akhir dari berkurangnya pengaruh dopamine melalui direct dan indirect
pathway adalah berkurangnya aktifitas thalamokortikal (diskinesia).
Levodopa juga dapat menimbulkan diskinesia sebagai akibat dari meningkatnya aktifitas
dopaminergik.
Levodopa-induced dyskinesia
Korteks (3, 1, 2, 4, 6)
6
GLU
Putamen
D2
1
GABA,
ENK
D1
DA
DA
SNc
2
VA/VL
GPe
GABA,
Subst P
STN
GABA
GABA
GLU
GPi/SNr
Batang otak
Medulla spinalis
sebahagian tidak terbatas hanya disebabkan oleh penyakit fase lanjut, seperti depresi dan keluhan sensoris
sebahagian dapat diperparah oleh obat anti-parkinson
Manajemen
Nausea
Hipotensi orthostatik
Diskinesia
Peak dose
Turunkan dosis
Morning dystonia
Nocturnal myoclonus
Fluktuasi
Predictable/unpredictable wearing off
Dosis inefektif
phenylalanine
PAH
Tyrosine
Dihydroxyphenylalanine
(DOPA)
TH
DDC
3-methoxytyramine
COMT
MAO
Homovanilic acid
Dopamine
MAO
COMT
Dihydroxyphenylacetic acid
Ensim : phenylalanine hydroxylase (PAH), tyrosine hydroxylase (TH), dopa decarboxylase (DDC),
monoamine oxidase (MAO), catechol-o-methyltransferase (COMT).
Levodopa (dopa sintetik) berkompetisi dengan asam amino lainnya pada waktu absorbsi melalui GIT
maupun menembus BBB; dengan pemberian DDC inhibitor yang hanya beredar dalam sirkulasi
(carbidopa, benserazide) memungkinkan pemberian dosis levodopa yang lebih rendah. Setelah levodopa
menembus BBB secara kompetitif, maka selanjutnya levodopa ekstraneural diubah menjadi dopamine.
Dengan pemberian COMT inhibitor (tolcapone, entacapone) maka akan menghambat aktifitas COMT
plasma, sehingga half-life levodopa memanjang yang selanjutnya akan memperpanjang waktu distribusi
levodopa dalam menembus BBB. Levodopa ekstraneural yang telah diubah menjadi dopamine akan
menjalani reuptake kedalam neuron yang selanjutnya mengalami metabolisme intraneural melalui MAO.
L-dopa
Terapi PD yang paling efektif; namun dengan dampak lanjut fluktuasi motorik pada hampir sebahagian
besar penderita.
Secara umum :
Penderita usia tua : preparat L-dopa merupakan pilihan pertama dan satu-satunya
Penderita usia menengah : L-dopa sebagai terapi permulaan, selanjutnya ditambahkan dengan
agonis dopamine untuk mengurangi efek samping L-dopa
Penderita dewasa muda : agonis dopamine, selanjutnya suplementasi L-dopa dosis kecil (100
mg) seringkali diperlukan untuk memberikan outcome yang lebih baik
Indikasi utama dari penggunaan L-dopa : hendaya yang ditimbulkan oleh bradikinesia
L-dopa diberikan bersamaan dengan peripherally acting DDC inhibitor (carbidopa, beserazide) untuk
mengurangi efek samping seperti : nausea, vomiting, aritmia kardiak, dan hipotensi postural.
Dosis :
Dosis permulaan :
carbidopa 25 mgL-dopa 100 mg tid (segera setelah makan)
beserazide 50 mgL-dopa 100 mg tid (segera setelah makan)
Dosis dinaikkan 1 tablet perhari setiap 3 atau 4 hari, sepanjang dapat ditoleransi, selama
kurun 4 minggu.
Dosis akhir : dosis minimum untuk aktifitas fungsional sehari-hari (umumnya : <1 gr L-dopa
perhari).
Perbaikan umumnya nyata setelah 2 minggu memulai terapi L-dopa
Agonis dopamine
Agonis dopamine yang bekerja pada reseptor D2 adalah efektif sebagai terapi tambahan (adjunctive
treatment) namun tidak sebaik L-dopa sebagai primary symptom control.
Bersifat neuroprotektif (apabila teori toksisitas dopamine benar):
Tidak diubah menjadi dopamine, sehingga mengurangi eksitasi neuron dopamine
Bekerja sebagai free radical scavenger dan menginduksi ensim yang memetabolisme radikal
bebas.
Oleh karena jarang menimbulkan fluktuasi motorik, maka baik diberikan pada penderita usia muda
atau usia menengah, dan pada penderita yang mengalami diskinesia.
Kekurangan utama preparat ini : kecenderungannya menimbulkan efek samping perilaku, terutama
halusinasi visual dan delirium.
Efek samping meliputi : hipotensi postural, meteorismus, nausea vomiting, konstipasi, mulut kering,
fatigue, sedasi, nasal stuffiness, dan erythromelalgia.
Bromocriptine mesylate merupakan agonis dopamine yang paling sering digunakan.
Dapat mengurangi dosis L-dopa sampai 30%.
Dosis awal 2,5 mg/hari, selanjutnya dinaikkan bertahap selama kurun beberapa minggu.
Khasiat terapeutik maksimal berlangsung lambat; dan dosis rendah (12 mg/hari) dapat
dipertahankan selama beberapa bulan, sebelum memberikan dosis efektif penuh. Dosis
maksimum adalah : 30 50 mg/hari, umumnya dalam pemberian duakali atau tigakali sehari.
Efek samping meliputi : nausea (dapat diatasi dengan domperidone), vomiting, dan hipotensi
postural.
Pergolide mesylate merupakan analog ergot mutakhir, bekerja pada baik reseptor D1 maupun D2.
Rerata dosis efektif berkisar 2 4 mg/hari; dimulai dengan 0,1 mg/hari.
Agonis dopamine
Bromocriptine
Pergolide
Ropinirole
Pramipexole
Cabergoline
Apomorphine
tipe
Protein binding
skedul
Ergot
Ergot
Nonergot
Nonergot
Nonergot
Nonergot
tinggi
tinggi
rendah
rendah
sedang
rendah
10 40
14
3 12
1,5 4,5
4
1,5 7
tid
tid
tid
tid
x 2/minggu - /hari
sc prn
Terapi kombinasi
Banyak penderita usia pertengahan dewasa ini berhasil ditangani menggunakan L-dopa sebagai terapi
permulaan untuk selanjutnya ditambahkan dengan agonis dopamine seperti bromocriptine dosis rendah.
Rejimen tipikal : carbidopa-L-dopa (25-100) diawali dengan dosis tigakali sehari selama 3 bulan;
selanjutnya ditambahkan bromocriptine 2,5 mg/hari dinaikkan bertahap dalam kurun 3 bulan sampai
mencapai 2,5 mg tigakali sehari. Dengan rejimen ini diharapkan efek samping lebih kecil, terutama
diskinesia dan fluktuasi motorik.
Antikolinergik
Bermanfaat pada stadium permulaan PD, pada saat dimana tremor sebagai keluhan yang paling
menonjol.
Preparat yang umum digunakan :
Ethopropazine : 10 20 mg tid
Benztropine : 0,5 4,0 mg bid
Biperidine : 1,0 2,0 mg tid
Trihexyphenidyl hydrochloride (Artane) : 1,0 5,0 mg tid
Efek samping :
Well-tolerated : mulut kering, blurred vision, dizziness.
More serious : konfusi akut, konstipasi, retensio urine, pencetus glaucoma.
o Efek buruk terhadap kognitif (konfusi) dapat diatasi melalui penurunan
dosis secara sangat bertahap dalam kurun beberapa minggu.
o Penghentian antikolinergik mendadak dapat memperburuk gejala (hal ini
dapat menimbulkan kekeliruan bahwa obat masih bermanfaat)
o Tidak dianjurkan penambahan tranquilizer bagi efek samping kognitif
o Konstipasi dapat diberikan laksatif
Amantadine HCl dan amphetamine dapat bekerja meningkatkan pelepasan dopamine endogen
dari nerve terminal neuron nigrostriatal didalam neostriatum.
Amantadine HCl :
dosis awal 100mg/hari dinaikkan sampai 100 mg tid
masa kerja singkat, dianjurkan penggunaan intermiten
dapat berguna untuk wearing-off phenomenon
efek samping : depresi, gagal jantung kongestif, pedal edema, livedo reticularis, retensio
urine, acute confusional state, halusinasi visual.
Obat ini juga menunjukkan efektifitasnya melalui sifat antikolinergiknya, dan lebih
bermanfaat untuk mengatasi tremor.
Amphetamine dahulu pernah dipakai untuk mengatasi krisis okulogirik.
Neuroproteksi
Adanya bukti oxidative stress yang menyumbang dalam patogenesis PD, kemungkinan melalui
metabolisme dopamine, menimbulkan sejumlah pendekatan terapeutik dalam upaya menekan mekanisme
yang menimbulkan stres oksidatif tersebut :
Pemberian preparat L-dopa sebelakang mungkin dalam keseluruhan perjalanan penyakit
Penambahan agonis dopamine dengan tujuan :
Menurunkan dopamine turnover [releasereuptakemetabolisme intraneural]
Memfasilitasi metabolisme free radical
Penggunaan selegiline (MAO-B inhibitor) yang bertujuan :
mengurangi pembentukan free radical oleh MAO
juga menginhibisi neuronal dopamine uptake
menginduksi ensim superoxide dismutase dan katalisis, sehingga meningkatkan
perombakan radikal bebas
terbukti bermanfaat baik sebagai terapi tunggal maupun sebagai terapi tambahan
bersama L-dopa.
Dosis : 100 g/kg/hari; setelah sebelumnya melakukan loading dose 10 mg/hari
selama 1 minggu. Rejimen umumnya : satu tablet 5 mg pagi hari dan satu tablet 5 mg
siang hari bersamaan makan. Dosis 30 mg/hari dapat menimbulkan inhibisi baik
MAO-A maupun MAO-B. Selegiline dimetabolisme menjadi amphetamine,
mekanisme ini yang menyumbang euphoric effect.
Penggunaan dalam terapi PD masih kontroversi :
o paling memadai dipandang sebagai L-dopa sparing agent, dimana
juga bermanfaat memperpanjang efek L-dopa pada penderita yang
menunjukkan end-of-dose failure.
Tolcapone
Menghambat kerja COMT dalam plasma sehingga memperpanjang half-life levodopa, dan
memperpanjang waktu distribusi levodopa untuk menembus BBB.
Bermanfaat untuk mengatasi wearing-off dalam terapi menggunakan carbidopa/levodopa pada
penderita dengan PD fase lanjut.
Dosis :
Dosis tolcapone permulaan 100 mg p.o. tid; selanjutnya dinaikkan bertahap sesuai kebutuhan
Dosis levodopa dapat diturunkan : dosis pertama tolcapone sebaiknya diminum bersamaan
dengan dosis harian pertama dari carbidopa/levodopa; selanjutnya, dosis tolcapone kedua dan
ketiga sebaiknya diberikan interval waktu 6 jam dan 12 jam setelah minum
carbidopa/levodopa.
Tolcapone tidak boleh diberikan bersamaan dengan MAO inhibitor, dan dosis pemberian obat-obatan
yang metabolismenya tergantung pada COMT (methyldopa, dobutamine, apomorphine, isoproterenol)
perlu dikurangi.
10