2.

1 TROMBOSIT
Produksi trombosit
Trombosit di hasil kan dalam sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma
megakariosit.prekursor megakariosit magakarioblast muncul melalui proses diferensiasi dari
sel induk hemopoietik.megakariosit mengalami pematangan dengan replikasi inti
endometotik yang sinkron,memper besar volume sitoplasma sejalan dengan penambahan
lobus inti menjadi kelipatan duanya. Pada berbagai stadium dalam perkembangannya (paling
banyak pada stadium inti delapan), sitoplasma menjadi glanular dan trombosit dipecahkan.
Produksi trombosit mengikuti pembentukan mikrovesikel dalam sitoplasma sel yang
menyatu membentuk membran pembatas trombosit. Tiap megakariosit bertanggung jawab
untuk menghasilkan sekitar 4000 trombosit. Interval waktu semenjak diferensiasi sel induk
manusia sampai produksi trombosit berkisar 10 hari. (2)
Trombopoietin adalah pengaturan utama produksi trombosit yang dihasilkan oleh
hati dan ginjal. Trombosit mempunyai reseptor untuk trombopoietin (C-MPL) dan
mengeluarkannya dari sirkulasi, karena itu kadar trombopoietintinggi pada trombositopenia
akibat aplasia sumsum tulang dan sebaliknya. Trombopoietin meningkatakan jumlah dan
kecepatan maturasi megakariosit. Penelitian trombopoietin sedang di jalankan. Jumlah
trombosit mulai meningkat 6 hari setelah dimulainya terapi dan tetap tinggi selama 7-10
hari. Interleukin-11 (IL-11) juga dapat meningkatkan trombosit dalam sirkulasi dan sedang
memasuki uji klinis. Kedua obat tersebutbelum tersedia dalam praktek klinik rutin. (2)
9
9
Jumlah trombosit normal adalah sekitar 250 x 10 /l (rentang 150-400 x 10 /l)
dan lama masa hidup trombosit normal adalah 7-10 hari hari. Hingga sepertiga dari
trombosit keluaran sumsum tulang dapat terperangkap dalam limpah yang normal, tetapi
jumlah ini meningkat menjadi 90% pada kasus spelnomegali berat. (2)
Morfologi Trombosit
Dalam keadaan inaktif trombosit bentuknya seperti cakram bikonveks dengan
diameter 2 4 m. Dengan mikroskop elektron, trombosit dapat dibagi menjadi 4 zone
dengan masing-masing zone mempunyai fungsi khusus. Keempat zone adalah zone perifer
yang berguna untuk adhesi dan agregasi, zone sol gel menunjang struktur dan mekanisme
kontraksi, zone organel yang berperan dalam pengeluaran isi trombosit serta zone membran
yang keluar dari isi granola saat pelepasan.(2)

Gambar. Struktur trombosit (Wirawan R. 2006)

Struktur trombosit
Trombosit memiliki banyak ciri khas fungsional sel lengkap, walaupun tidak
mempunyai inti dan tidak dapat bereproduksi. Di dalam sitoplasma terdapat faktor-faktor
aktif seperti:
1. Molekul aktin dan myosin, yang merupakan kontraktil sama seperti yang terdapat dalam
se-sel otot, dan juga protein kontraktil lainnya, yaitu trombostenin, yang dapat
menyebabkan trombosit berkontraksi.(4)
2. Sisa-sisa retikulum endoplasma dan apparatus golgi yang mensintesis berbagai enzim dan
tertuma menyimpan sejumlah besar ion kalsium.(4)
3. Mitokondia dan system enzim yang mampu membentuk adenosin trifosfat (ATP) dan
adenosit difosfat (ADP) (4)
4. Sistem enzim yang mensintesis prostaglandin, yang merupakan hormon lokal yang
menyebabkan berbagai reaksi pembuluh darah dan reaksi jaringan local lainnya.(4)
5. Suatu protein penting yang disebut faktor stabilisasi fibrin.(4)
6. Faktor pertumbuhan (growth factor) yang menyebabkan penggandaan dan pertumbuhan
sel endotel pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah dan fibroblast, sehingga
menimbulkan pertumbuhan selular yang akhirnya memperbaiki dinding pembuluh yang
rusak.(4)

Glikoprotein permukaan sangat penting dalam reaksi adhesi dan agregasi trombosit
yang merupakan kejadian awal yang mengarah pada pembentukan sumbat trombosit selama
hemostasis. Adhesi pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GPIa). Glikoprotein Ib
(tergantung pada sindrom Bernard-Soulier) dan IIb/IIIa (tergantung pada trombastenia)
penting dalam perlekatan trombosit pada faktor von Willebrand (VWF) dan karenanya juga
perlekatan pada subendotel vaskuler. Tembat pengikatan untuk IIb/IIIa juga merupakan
reseptor untuk fibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit-trombosit.(2)
Membran plasma berinvaginasi ke bagian dalam trombosit untuk membentuksuatu
sistem membran (kanalikular) terbuka yang menyediakan permukaan yang relatif luas
tempat protein koagulasi plasma diabsorpsi secara selektif. Fosfolipid membran (yang dulu
dikenal sebagai faktor trombosit 3) sangat penting dalam konversi faktor koagulasi X
menjadi Xa dan protrombin (faktor II) menjadi thrombin (faktor IIa) (2)
Dibagian dalam trombosit terdapat kalsium, nukleotida (terutama adenosine difosfat
(ADP) dan adenosine trifosfat (ATP), dan serotonin yang terkandung dalam granula padat
electron. Granula spesifik (lebih sering dijumpai) mengandung antagonis heparin, faktor
pertumbuhan yang berasal dari trombosit (platelet-derived growth factor, PDGF), tromboglobulin, fibrinogen, vWF, dan faktor pembekuan lain. Granula padat lebih sedikit
jumlahnya dan mengandung ADP, ATP, 5-hidroksitriptamin (5-HT), kalsium. Organel
spesifik lain meliputi lisosom yang mengandung enzim hidrolitik dan peroksisom yang
mengandung katalase. Selama reaksi pelepasan yang dijabarkan di bawah ini, isi granula
dikeluarkan ke dalam sistem kanalikular.(2)
Antigen trombosit
Beberapa protein permukaan trombosit telah terbukti merupakan antigen penting
dalam autoimunitas yang spesifik terhadap trombosit dan disebut sebagai antigen trombosit
manusia (human platelet antigen, HPA). Pada sebagian besar kasus, terdapat dua alel
berbeda, yang disebut alel a atau b, misalnya HPA-1a. trombosit juga mengekspresikan
antigen ABO dan antigen leukosit manusia (human leucocyte antigen, HLA) klas I, tidak
mengekspresikan HLA klas II. (2)
Fungsi trombosit
Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respons
hemostasis normal terhadap cedera vaskuler. Tanpa trombosit, dapat terjadi kebocoran darah

spontan melalui pembuluh darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi, agregasi, dan
fusi serta aktivitas prokoagulasinya sangat penting untuk fungsinya.(2)

Adhesi dan agregasi trombosit sebagai respons terhadap cedera vaskuler

Setelah cedera pembuluh darah, trombosit melekat pada jaringan ikat subendotel yang
terbuka. Mikrofibril subendotel mengikat multimer VWF yang lebih besar, yang
berikatan dengan kompleks Ib membran trombosit. Di bawah pengaruh tekanan shear
stress, trombosit bergerak di sepanjang permukaan pembuluh darah sampai GPIa/IIa
(integrin 21) mengikat kolagen dan menghentikan translokasi. Setelah adhesi,
trombosit menjadi lebih sferis dan menonjolkan pseudopodia-pseudopodia panjang,
yang memperkuat interaksi antara trombosit yang berdekatan. Aktivasi trombosit
kemudian dicapai melalui glikoprotein IIb/IIIa (integrin IIb3) yang mengikat
fibrinogen untuk menghasilkan agregasi trombosit. Kompleks reseptor IIb/IIIa juga
membentuk tempat pengikatan sekunder dengan vWF yang menyebabkan adhesi
lebih lanjut.(2)
Faktor von Willebrand (VWF) terlibat dalam adhesi trombosit pada dinding
pembuluh darah dan pada trombosit lain (agregasi). VWF juga membawa faktor VIII
dan dulu dikenal sebagai antigen yang terkait dengan faktor VIII (VIII-Rag). Faktor
ini adalah molekul multimerik besar yang kompleks (berat molekul (BM) 0,8-20 x
6

10
x

) yang tersusun atas beberapa rantai subunit yang bervariasi dari dimer (BM 5

105 ) sampai multimer (BM 20 x

106 ) yang terikat dengan ikatan disulfida.

VWF di kode oleh suatu gen pada kromosom 12 dan disintesis oleh sel endotel dan
megakariosit. VWF disimpan dalam badan Weibel-Palade pada sel endotel dan dalam
granula yang spesifik untuk trombosit. Pelepasan VWF dari sel endotel terjadi di
bawah pengaruh beberapa hormon. Stress dan olahraga atau pemberian infuse
adrenalin

atau

desmopresin

(1-deamino-8-D-arginin

vasopressin,

DDAVP)

menyebabkan peningkatan yang cukup besar dalam kadar VWF dalam darah (2)

Reaksi pelepasan trombosit

Pemajanan koagulasi atau kerja thrombin menyebabkan sekresi isi granula

trombosit, yang meliputi ADP, serotonin, fibrinogen, enzim lisosom,

tromboglobulin, dan faktor penetral heparin (faktor trombosit, faktor trombosit 4).
Koagulasi dan thrombin mengaktifkan sintesis prostaglandin trombosit. Terjadi
pelepasan diasilgliserol (yang mengaktifkan fosforilase protein melalui protein kinase
C) dan inositol trifosfat (yang menyebabkan pelepasan ion kalsium intrasel) dari
membran, yang menyebabkan pembentukan suatu senyawa yang labil yaitu
tromboksan A2 yang menurunkan kadar adenosine monofosfat siklik (cAMP) dalam
trombosit serta mencetus reaksi pelepasan. Tromboksan A2 tidak hanya memperkuat
agregasi trombosit, tapi juga mempunyai aktivitas vasokontriksi yang kuat. Reaksi
pelepasan dihambat oleh zat-zat meningkatkan kadar cAMP trombosit. Salah satu
yang berfungsi demikian adalah prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh sel endotel
vascular. Prostasiklin merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat mencegah
deposisi trombosit pada endotel vascular normal.(2)

Agregasi trombosit
ADP dan tromboksan A2 yang dilepaskan menyebabkan makin banyak
trombosit yang beragregasi pada tempat cedera vascular. ADP menyebabkan
trombosit membengkak dan mendorong membran trombosit pada trombosit yang
berdekatan untuk melekat satu sama lain. Bersamaan dengan itu, terjadi reaksi
pelepasan lebih lanjut yang melepaskan lebih banyak ADP dan tromboksan A 2 yang
menyebabkan agregasi trombosit sekunder. Proses umpan balik positif ini
menyebabkan terbentuknya massa trombosit yang cukup besar untuk menyumbat
daerah kerusakan endotel.(2)

Aktivitas prokoagulan trombosit

Setelah agregasi trombosit dan melepaskan tersebut, fosfolipid membran yang
terpajan (faktor trombosit, platelet faktor 3) tersedia untuk dua jenis reaksi dalam
kaskade koagulasi. Kedua reaksi yang diperantai fosfolipid ini tergantung pada ion
kalsium.

Reaksi

pertama

(tenase)

melibatkan

faktor

Xa.

Reaksi

kedua

(protrombinase) menghasilkan pembentukan trombin dari interaksi faktor Xa, Va, dan

protrombin (II). Pembentukan fosfolipid membentuk cetakan yang ideal untuk

konsentrasi dan orientasi protein-protein tersebut yang penting.(2)

Agregasi trombosit ireversibel

Konsentrasi ADP yang tinggi enzim yang dilepaskan selama reaksi pelepasan,
dan protein kontraktil trombosit menyebabkan fusi yang ireversibel pada trombosittrombosit yang beragregasi pada lokasi cedera vascular. Trombin juga mendorong
terjadinya fusi trombosit, dan pembentukan fibrin memperkuat stabilitas sumbat
trombosit yang terbentuk.(2)

Faktor pertumbuhan
PDGF yang ditemukan dalam granula spesifik merangsang sel-sel otot polos
vascular untuk memperbanyak diri, dan ini dapat mempercepat penyembuhan
vascular setelah cedera.(2)

Agregasi Trombosit
Agregasi trombosit adalah perlekatan antar sesama trombosit. Dalam keadaan
tidak aktif trombosit tidak mudah melekat karena glikoprotein pada permukaan trombosit
mengandung molekul asam sialat yang mengakibatkan permukaan bermuatan negatif
sehingga trombosit saling tolak menolak. Agregasi trombosit dapat dirangsang oleh
berbagai induktor antara lain adalah : ADP.
Respons trombosit tergantung dari kekuatan induktor. Mula-mula induktor
berinteraksi dengan reseptor pada membran trombosit. Tiap reseptor mengontrol
sejumlah transmitter yang akan dilepaskan ke dalam sitoplasma. Kemungkinan
transmitter tersebut adalah ion Ca. Kadar transmitter yang dikontrol oleh berbagai
induktor berbeda tergantung kekuatan induktor. Respons trombosit tergantung kadar
transmitter yang dilepaskan ke dalam sitoplasma. Jika diurutkan berdasarkan kadar
transmitter dari yang rendah sampai tinggi maka urutan respons trombosit adalah
perubahan bentuk, agregasi trombosit, pelepasan asam arakhidonat, sekresi dari granule
padat dan sekresi dari granule lalu sekresi hidrolase asam.(2)

Gambar. Respon trombosit terhadap stimulus

Berdasarkan kekuatannya induktor dapat dibedakan atas lemah sedang dan kuat.
Yang termasuk induktor lemah adalah ADP dan adrenalin, induktor sedang adalah
Tromboksan A2 (TxA2), sedang induktor kuat adalah trombin dan kolagen.(2)
Agregasi yang diinduksi oleh ADP memerlukan kation divalent seperti Ca atau
Mg dan fibrinogen yang berfungsi sebagai kofaldor. Mulamula ADP berikatan dengan
reseptor dan menginduksi perubahan bentuk trombosit dari cakram menjadi bulat dengan
tonjolan pseudopodi. Kemudian reseptor untuk fibrinogen (GP 11b dan GP IIIa) terbuka
dan fibrinogen akar melekat pada reseptor dan menjadi jembatan antar trombosit.
Struktur fibrinogen berupa 2 domain D di lateral dan domain E di sentral. Jadi pada tahap
awal terjadinya agregasi 2 trombosit melekat pada sepasang domain D dari molekul
fibrinogen yang sama.(2)
Agregasi trombosit yang terjadi bersifat reversibel bila kadar ADP yang dipakai
sebagai induktor kecil. Bila kadar ADP lebih tinggi maka akan terjadi pelepasan asam
arakhidonat yang selanjutnya akan diubah menjadi prostaglandin G2 (PGG2), PGH2 dan
TxA2 yang akan menimbulkan sekresi ADP dari granula sehingga terjadi agregasi yang
irreversible. Dalam merangsang kolagen memerlukan struktur fibrilar. Setelah kolagen
melekat pada reseptornya di membran trombosit, terjadi interaksi antara permukaan
trombosit dengan fibrilar kolagen yang akan memberi signal untuk mobilisasi ion Ca.
Selanjutnya akan dilepaskan asam arakhidonat dan terbentuk TxA2 yang akan
merangsang sekresi ADP dari granula dan terjadi agregasi trombosit yang irreversibel.(2)

Trombin adalah induktor fisiologis yang paling kuat dan mampu untuk
merangsang perubahan bentuk, pelepasan arakhidonat, agregasi dan sekresi dari berbagai
granula. Agregasi trombosit dapat terjadi melalui 3 jalur yaitu jalur pertama sekresi ADP
dan jalur kedua pembentukan TxA2. Jalur ketiga adalah agregasi trombosit yang terjadi
setelah perangsangan dengan thrombin kadar tinggi walaupun jalur ADP dan TxA2
dihambat. Diduga perantara jalur ini adalah Platelet Activating Faktor (PAF). PAF
dilepaskan oleh basofil yang telah disensitisasi oleh antigen karena itu PAF juga
merupakan perantara yang penting pada peradangan dan reaksi alergi. (2)
Pemeriksaan Fungsi Trombosit
1. Tes Agregasi Trombosit (TAT)
Dalam keadaan normal transmisi cahaya pada TAT melalui PRP (Platrelet Rich
Plasma) yang belum diberi penambahan induktor atau agonist ADP akan rendah,
namun setelah penambahan induktor atau agonist ADP maka transmisi cahaya
melalui PRP (Platelet Rich Plasma) akan meningkat karena trombosit telah
beragregasi dan mengendap. Sehingga plasma menjadi jernih dan transmisi cahaya
dapat dibaca oleh alat TAT. (2)
2. Sediaan apus darah tepi
Trombosit dalam keadan normal tidak mudah untuk berlekatan. Hal ini dapat dilihat
pada gambaran sediaan apus darah tepi. Namun apabila darah dengan anticoagulan
citras tersebut diberi penambahan inductor atau agnist ADP kemudian didiamkan 3
menit dan dibuat sediaan apus darah tepi maka trombosit akan beragregasi dan akan
tampak agregat
atau kelompok-kelompok trombosit. Setelah melalui pengecatan giemsa dapat
dilakukan perhitungan dengan cara mikroskopik. (2)
2.2 KELAINAN TROMBOSIT
1) Trombositosis
Trombositosis adalah peningkatan jumlah trombosit diatas 400.000/mm3 dalam sirkulasi.
Dan ini berkaitan dengan peningkatan risiko trombosit dalam system pembuluh. Apabila
terjadi berkepanjangan akan mengalami memar dan perdarahan, karena trombosit habis
terpakai. Trombositosis dibagi menjadi dua yaitu:
a) Trombositosis primer

Trombositosis primer dapat terjadi pada

polisitemia vera atau leukemia

grunulomasitik kronik dimana bersama kelompok sel lainnya mengalami poliferasi

abnormal sel megakariosit dalam sumsum tulang.(3)
b) Trombositosis sekunder
Terjadi akibat infeksi, olahraga, ovulasi, dan stress atau kerja fisik disertai
pengeluaran trombosit dari pool cadangan ( dari limpa) atau saat terjadinya
peningkatan permintaan sumsum tulang seperti pada pendarahan atau pada anemia
hemolitik. Jumlah trombosit yang meningkat juga ditemukan pada orang yang
limpanya sudah dibuang dengan pembedahan. Limpa adalah tempat penyimpanan dan
penghancuran utama trombosit, splenektomi tanpa disertai pengurangan pembentukan
sumsum tulang juga dapat menyebabkan trombositosis. (3)
2) Penyakit Von Willebrand
Penyakit von willebrand adalah suatu penyakit yang diakibatkan oleh kekurangan
atau kelainan pada vaktor von willebrand di dalam darah yang sifatnya diturunkan.
Faktor von willebrand adalah suatu protein yang mempengaruhi fungsi trombosit. Faktor
von Willebrand ditemukan di dalam plasma, trombosit dan dinding pembuluh darah. Jika
faktor ini hilang atau jumlahnya kurang, maka tidak akan terjadi penyumbatan pembuluh
darah yang terluka (proses melekatnya trombosit ke dinding pembuluh yang mengalami
cedera). Sebagai akibatnya, perdarahan tidak akan segera terhenti sebagaimana mestinya,
meskipun pada akhirnya biasanya akan berhenti (3)
Biasanya penderita memiliki orang tua dengan riwayat gangguan perdarahan.
Anak mudah mengalami memar atau mengalami perdarahan yang berlebihan setelah
kulitnya tergores, pencabutan gigi, pengangkatan amandel maupun pembedahan lainnya.
Pada wanita, darah menstruasinya sangat banyak. Di lain fihak, perubahan hormonal,
stres, kehamilan peradangan dan infeksi bisa merangsang tubuh untuk meningkatkan
pembentukan faktor von Willebrand dan untuk sementara waktu bisa memperbaiki
pembentukan bekuan. Gen yang membuat VWF bekerja pada dua jenis sel yaitu :
Sel endotel yaitu yang melapisi pembuluh darah, dan
Trombosit

Jika tidak terdapat cukup VWF dalam darah, atau tidak bekerja dengan baik,
maka dalam proses pembekuan darah memerlukan waktu lebih lama. Penyakit ini tidak
sama dengan hemofilia dan sering dialami oleh wanita (3)
3) Trombositopenia
Trombositopenia didefinisikan sebagai jumlah trombosit kurang dari 100.000 mm3.
Jumlah trombosit yang rendah ini dapat merupakan akibat berkurangnya produksi /
meningkatnya penghancuran trombosit. Namun, umumnya tidak ada manifestasi klinis
hingga jumlahnya kurang dari 100.000 / mm3 dan lebih lanjut dipengaruhi oleh keadaankeadaan lain yang mendasari atau yang menyertai, seperti leukemia atu penyakit hati.
Penurunan produksi trombosit, dibuktikan dengan aspirasi dan biopsy sumsum tulang,
dijumpai pada segala kondisi yang mengganggu atau menghambat fungsi sumsum tulang.
Keadaan trombositopenia dengan produksi trombosit normal biasanya di sebabkan oleh
penghancuran atau penyimpanan yang berlebihan. (3)