TERAPI KANKER ANTIGEN-KHUSUS

Secara umum, ada dua strategi dasar untuk menambah respon imun antigen yang spesifik untuk
terapi tumor sel vaksin dan terapi adoptif (lihat Kotak 13.4). Terapi Vaksin melibatkan
penggunaan stimulator imun baik itu DNA, protein, atau sel berbasis yang diberikan untuk
menginduksi respon specific dari tumor-tertentu di host, seringkali melalui suntikan berulang.
Hal ini diantisipasi bahwa sifat imunogenik terkait dengan reagen vaksin akan menimbulkan
respon imun yang akan penguat ed in vivo dengan masing-masing meningkatkan. Terapi adoptif
melibatkan isolasi ex-vivo dan perluasan sel efektor imun diikuti dengan transfer adoptif mereka
ke dalam host untuk menambah respon antitumor. Umumnya, strategi vaksinasi kurang intensif,
terutama dalam kasus di mana reagen sudah tersedia (vaksin berbasis peptida misalnya). Namun,
besarnya dan kualitas respon mungkin dibatasi oleh in vivo kendala. Terapi adoptif memberikan
kesempatan untuk memanipulasi efektor imun ex-vivo dan kontrol sehingga lebih ketat atas
respon kekebalan dimaksudkan.

TERAPI VAKSIN
Vaksin tumor merupakan suatu modalitas yang menarik untuk pengobatan pasien dengan kanker
karena kemanfaatan potensi mereka dan diterapkan secara universal. Vaksin ini dapat vaksin
berbasis sel tumor, berasal dari sel sebelumnya seluruh yang telah dicerna, iradiasi, atau
transfected dan sering dikombinasikan dengan adjuvant untuk mempotensiasi respon imun, atau
antigen formulasi vaksin yang spesifik yang menargetkan dikenal antigen tumor terkait.

Vaksin berbasis sel tumor

Sel tumor
Vaksin yang dihasilkan dari garis sel yang didirikan dapat memberikan respon antitumor
multivalent terhadap antigen yang dapat berbagi ekspresi dengan tumor pasien. Hal ini
menghilangkan kebutuhan untuk "tailor-made" vaksin menggunakan sel tumor autologous, tapi
mungkin kurang efektif untuk setiap individu tertentu. Vaksin berbasis sel alogenik yang telah

dikembangkan sepenuhnya termasuk vaksin sel utuh dan vaksin lisat sel tumor dicampur dengan
adjuvant yang sedang menjalani pengujian Tahap III dalam studi klinis pada pasien dengan
melanoma.

tumor autologous
Vaksin berbasis sel tumor autologous sering lebih intensif untuk dihasilkan, yang membutuhkan
isolasi dan jangka pendek dalam perbanyakan in vitro sel tumor dari sampel biopsi. Namun,
mereka menawarkan keuntungan yang mereka lebih cenderung untuk mengekspresikan antigen
yang terkait dengan sel-sel tumor untuk individu tertentu. Vaksin tumor ini dapat diwakili oleh (i)
sel tumor seluruh yang dicampur dengan adjuvant atau genetik dimodifikasi untuk meningkatkan
imunogenisitas; (ii) lysates seluler yang diproduksi oleh sonikasi, beku lalu mencair, atau
persiapan yang mengganggu lainnya; atau (iii) badan apoptosis berasal dari sel-sel tumor terkena
UV atau -iradiasi, antibodi, atau pengobatan farmakologis (misalnya asam betulinic dalam
kasus melanoma). Vaksin terdiri dari lisat seluler atau produk apoptosis memanfaatkan kapasitas
penyerapan gen anti dari DC autologus in vivo diikuti oleh perwakilan dari antigen tumor untuk
merangsang respon kekebalan tubuh. Sel tumor seluruh dikultur untuk jangka pendek in vitro
dapat direkayasa untuk mengekspresikan jenis adjuvant cytokinesor molekul yang meng costimulasi untuk meningkatkan respon imun spesifik tumor. Dalam model murine melanoma
pengujian efisasi tumor syngeneic ditransduksi dengan berbagai sitokin, GM- CSF dan IL-12
yang ditemukan untuk menjadi yang paling ampuh dalam mengeradikasi tumor - IL-12 melalui
pembesaran respon TH1, dan GM- CSF melalui aktivasi APC, seperti DC. Tahap I studi klinis
menggunakan sel-sel tumor melalui pembedahan dipotong direkayasa untuk mengekspresikan
GM-CSF, telah dilakukan pada pasien dengan melanoma metastatik, kanker ginjal, kanker
prostat, dan kanker paru-paru tingkat lanjut (Soiffer et al. 2003). Respon klinis yang diamati pada
beberapa pasien disertai dengan kehadiran diaktifkan / DC matang dan situs vaksinasi
granulocyesat, dan cepat infiltrasi sel CD4 dan CD8 T di lokasi tumor yang berhuyang
diinginkann dengan tumor necrosis. Efisiensi dari virus yang dimediasi transfeksi garis tumor
primer dapat menjadi masalah, metode untuk meningkatkan produksi lokal sitokin adjuvant telah
ditangani dengan suntikan peritumoral virus rekombinan atau encoding DNA GM-CSF
(misalnya) atau dengan tugas pembantuan dari iradiasi tumor autologous sel dengan garis sel

(misalnya K562) yang stabil mengekspresikan sitokin yang menarik. Studi klinis menggunakan
pendekatan ini saat ini sedang berlangsung dan mungkin merupakan strategi vaksinasi lebih
mudah diterapkan memanfaatkan tumor autologous dengan adjuvant sitokin.

Vaksin berbasis peptida

Peptida kelas klinis, biasanya panjang asam amino 9-10, sesuai dengan kelas-I -restricted epitop
dari tumor- antigen terkait, adalah salah satu reagen pertama yang digunakan dalam uji klinis
untuk memperoleh respon imun antitumor antigen yang spesifik. Baru-baru ini, peptida panjang
lebih besar (> 14 sampai 22 asam amino), yang dipilih berdasarkan kelas-II- epitope yang
dibatasi diketahui atau mewakili urutan konsensus diprediksi mengikat Kelas II MHC, telah
dievaluasi untuk fungsi T-helper mereka. Hasil klinis dari penelitian menggunakan reagen
peptida, bagaimanapun, sering kali tidak konsisten bahkan ketika peptida yang sama digunakan
dan dikacaukan oleh kurangnya korelasi antara diukur frekuensi CTL dan tanggapan klinis. Hal
ini mungkin karena kedua alat tepat untuk pemantauan imunologi yang digunakan dalam studi
sebelumnya dan persyaratan untuk adjuvan lebih kuat dan alat presentasi antigen yang akan
dibahas dalam studi masa depan dengan menggunakan DC, GM-CSF, CD40 ligan, dan reagen
lainnya.

Vaksin DC
Sejak DC memberikan presentasi antigen yang optimal dan stimulasi sel T, mereka mewakili
reagen vaksin ideal jika sumber sel tersebut dapat diidentifikasi dan direkayasa untuk
mengekspresikan antigen target yang diinginkan. Manusia DC dapat diperoleh dengan berbasis
density Elutriation, dedifferentiation dari CD14 + monosit, atau pengobatan CD34 + prekursor.
Metode berbasis Density bergantung pada daya apung diferensial dari DC dan dibatasi oleh
relatif rendah (<1%) frekuensi DC antara sel mono nuklir darah perifer. CD34 + sel diperkaya
dari darah perifer dengan pemisahan manik magnetik kekebalan tubuh, misalnya, dan
diperlakukan dengan GM-CSF, IL-4, dan TNF menyediakan purifikasi populasi dari DC
manusia. Penggunaan DC monosit yang diturunkan mungkin merupakan yang paling mudah
dicapai sumber daya manusia DC. Penganut atau CD14- dipilih PBMC ketika dibudidayakan di

hadapan GM-CSF dan IL-4 menghasilkan populasi diperkaya dari DC setelah 7 hari. Selain itu
selanjutnya faktor pematangan (media monosit AC, TNF, LPS, CD40L, atau koktail IL-1, IL-6,
TNF, dan prostaglandin) menghasilkan up-regulasi molekul adhesi dan co-stimulasi pada
permukaan DC . Dengan pendekatan ini, penambahan Flt3-ligan, faktor pertumbuhan sel
hematopoietik, in vivo atau in vitro dapat menyebabkan ekspansi DC.

Kotak 13.4 Antigen yang spesifik imunoterapi

Augmentasi respon tumor seluler-antigen spesifik dapat dicapai dengan vaksinasi atau strategi
terapi sel adoptif. Untuk vaksin, protein, peptida, atau DC antigen-charged diproduksi ex vivo
dan digunakan sebagai immunogens untuk merangsang respon imun in vivo. Peningkatan
frekuensi sel T-antigen spesifik menimbulkan in vivo setelah imunisasi diulang. Untuk terapi
adoptif, sel T kekhususan didefinisikan dan fenotipe terisolasi ex vivo dengan rangsangan
berulang. Sel T-tumor tertentu terisolasi diperluas ex vivo untuk jumlah besar dan dimasukkan ke
pasien untuk meningkatkan respon imun in vivo.
Sebuah sumber stimulator atau APC diperlukan untuk baik vaksin atau terapi adoptif ( )
Untuk terapi vaksin ( - ):
Vaksin reagen:
sel Seluruh tumor, lisat sel, atau sel tumor genetik dimodifikasi, misalnya, dengan GMCSF
untuk meningkatkan imunogenisitas dapat digunakan sebagai vaksin.
Peptida atau DNA yang mengkode antigen yang diinginkan dapat digunakan secara langsung
sebagai reagen vaksin.
DC dituduh peptida atau protein, atau transfected dengan vektor rekombinan pengkodean
antigen yang menarik, merupakan imunogen berpotensi lebih besar.
Adjuvant (misalnya BCG) atau sitokin adjuvant (misalnya IL-12) dapat ditambahkan untuk
meningkatkan immunoreactivity.
Rute administrasi yang mungkin:

 intradermal
intramusclar (misalnya DNA plasmid)
intralymphatic.
Augmentasi imunitas antigen-specific mungkin memerlukan beberapa imunisasi penguat
setelah priming awal; tingkat maksimal mungkin tidak akan tercapai sampai beberapa minggu
setelah vaksinasi.
Untuk terapi adoptif (- ):
leukapheresis adalah prosedur yang mengumpulkan sel-sel darah putih dari pasien dan
menyediakan sel mononuklear darah perifer sebagai sumber DC dan sel T untuk in vitro kultur
stimulasi.
Isolasi antigen sel T yang spesifik in vitro membutuhkan sumber stimulator dan responden sel.
Sel stimulator dapat DC berdenyut dengan peptida atau direkayasa untuk mengekspresikan
antigen berikut transfeksi atau infeksi virus dengan vektor rekombinan pengkodean gen target
yang diinginkan. Sel responden dapat diperkaya PBMC untuk sel CD4 atau T CD8. Siklus
restimulation berulang dilakukan untuk menambah fraksi sel T-antigen spesifik in vitro.
Sel T menunjukkan spesifisitas untuk target antigen yang diidentifikasi dan diperluas di fl
meminta atau tas budaya ke beberapa miliar menggunakan kombinasi sel feeder, stimulasi TCR
dan sitokin.
sel T Expanded yang adoptively ditransfer ke pasien; frekuensi tinggi in vitro dihasilkan
oleh sel T-antigen spesifik dapat dicapai in vivo dengan beberapa infus.

Teknik DC berhenti menyajikan antigen target yang diinginkan dapat dilakukan dengan berbagai
metode. DC dapat diisi dengan keseluruhan atau sebagian protein diproses. Sebagai contoh, PAP
(fosfatase asam prostat) untuk pengobatan kanker prostat atau immunoglobulin idiotype untuk
pengobatan keganasan sel-B. Antigen yang imunogenik epitop dan membatasi MHC alel
diketahui dapat menjadi target berdenyut DC autologus dengan peptida yang sesuai dengan
epitop ini seperti dalam kasus melanoma yang beberapa epitop HLA-A2-terbatas telah ditandai.

Karena peptida kelas klinis dapat dengan mudah diperoleh, ini merupakan pendekatan yang
paling banyak digunakan dalam uji klinis saat ini. Dalam kasus di mana epitop belum
diidentifikasi, DC dapat direkayasa untuk mengekspresikan antigen target yang diinginkan
setelah infeksi dengan rekombinan virus (misalnya adenoviral) vektor, transfeksi dengan DNA
plasmid diperkenalkan oleh operator berbasis lipid atau ketika dilapisi dengan pelet emas,
terdorong ke dalam sel oleh "senjata gen" dan RNA dalam bentuk "telanjang", atau
dikombinasikan dengan reagen transfeksi khusus dan / atau elektroporasi. Strategi ini
menyediakan sarana yang sangat efisien ekspresi rekayasa antigen di DC dengan sitotoksisitas
minimal. RNA tumor yang diturunkan seluruh bahkan telah digunakan untuk transfect DC dan
menghasilkan respon sel-T multivalent. Akhirnya, vaksin kustom dapat dihasilkan dengan
menggunakan DC menyatu dengan sel-sel tumor autologous untuk membentuk tumor / DC
hibrida. Dengan cara ini, antigen yang diketahui terkait dengan tumor pasien diberikan dapat
secara optimal disajikan oleh DC autologus.
Seperti halnya reagen vaksin, sumber (CD34-dipilih, monosit yang diturunkan, atau Flt3L diperluas), dosis, jadwal, rute pemberian (intralymphatic, intradermal, intramuskular atau), dan
metode pengiriman antigen tetap yang akan didirikan. Namun, vaksin DC saat ini merupakan
salah satu aplikasi translasi yang paling menjanjikan imunologi tumor.

Vaksin plasmid-berbasis DNA

Temuan mengejutkan bahwa pengkodean plasmid DNA target antigen, ketika diperkenalkan
secara intramuskuler, dapat menimbulkan respon imun antigen tertentu yang telah dimanfaatkan
dalam penelitian praklinis dan klinis imunoterapi tumor. DNA dapat disampaikan dengan
suntikan intramuskular atau, bila dilapisi manik-manik inert, dengan ledakan helium dari "senjata
gen." Ini adalah hipotesis bahwa ekspresi lokal dari DNA disuntikkan pada miosit atau sel
tetangga, bersama-sama dengan "sinyal bahaya" yang disediakan oleh trauma lokal,
memfasilitasi akumulasi DC, penyerapan antigen, dan presentasi silang dari priming sel T oleh
DC dalam pengeringan kelenjar getah bening. Untuk memudahkan imunogenisitas, bahan
pembantu seperti Asil-12 atau GM-CSF dapat dikelola baik dalam bentuk protein atau DNA
yang mengkode gen ini. Pendirian urutan stimulasi kekebalan tubuh, yang diwakili oleh alkohol,
palindromic urutan CpG-oligonukleotida, ke dalam DNA target juga dapat memberikan sinyal

adjuvant melalui TLRs diekspresikan pada DC. Metode untuk meningkatkan efisasi vaksin DNA
termasuk penggunaan lipid kationik untuk meningkatkan pengiriman serta penggunaan
pendekatan ini dengan metode penyampaian antigen lain dalam desain prime-boost yang
melibatkan imunisasi DNA diikuti oleh peptida, virus, atau imunisasi protein berbasis sebagai
dorongan untuk priming awal.

TERAPI Adoptif
Terapi sel spesifik
Ekspansi ex-vivo dan transfer sel adoptif efektor imun dirintis sebagian besar oleh pekerjaan di
tahun 1970-an, pertama dalam model murine dan kemudian dalam uji klinis. Paparan sel
mononuklear darah perifer untuk supraphysiologic dosis IL-2 dimediasi perluasan efektor
nonspesifik aslymphokine pembunuh diaktifkan (LAK) sel yang termasuk populasi NK dan sel
NK-seperti yang dikenal. LAK infus disediakan hanya respon sederhana dan signifikansi
toksisitas, terkait sebagian sel efektor serta sindrom kebocoran pembuluh darah yang diinginkan
dengan dosis tinggi IL-2 yang diperlukan untuk mempertahankan sel-sel LAK in vivo. Upaya
untuk meningkatkan efisasi termasuk penggunaan limfosit tumor-in infiltratif (TIL) diambil dari
sampel biopsi tumor. Hal Itu adalah hipotesis bahwa sel-sel ini akan lebih efektif daripada sel
LAK spesifik pada memberantas tumor dan memang ini ditunjukkan dalam model murine.
Untuk studi klinis, sel TIL diperluas secara in vitro dengan dosis tinggi IL-2 dan diresapi dalam
jumlah setinggi 1011 disertai dengan dosis tinggi IL-2 administrasi (Rosenberg et al. 1994).
Meskipun hasil awal yang menjanjikan, terapi TIL juga dikaitkan dengan signifikansi toksisitas
dan itu tidak jelas apakah efek menguntungkan adalah setiap lebih besar dibandingkan dengan
HD IL-2 saja pada pasien dengan melanoma.
Untuk pasien yang mengalami keganasan limfoproliferatif karena imunosupresi berat atau yang
kambuh dengan leukemia tertentu setelah transplantasi sel induk alogenik, limfosit darah perifer
dari donor (infus donor limfosit, DLIS) telah berhasil digunakan untuk mengobati pasien dengan
tingkat respon> 75%. Namun demikian, sistem hasil seperti itu sering disertai dengan GVHD
yang parah dan myelospuresi.

Terapi sel-T spesifik antigen

Aplikasi yang lebih luas dari strategi terapi T-cell adoptif dengan toksisitas menurun akan
diinginkan. Dengan munculnya antigen tumor identifikasi dan metode baru ekspansi T-sel,
menjadi layak untuk memperkaya untuk populasi antigen spesifik efektor in vitro dan
memperluas ini untuk besaran yang diinginkan untuk infus. Metode saat ini untuk memunculkan
sel T-antigen spesifik tumor digunakan vitro, sel-sel stimulator, DC mirip protein, peptida, atau
transfected untuk mengekspresikan antigen target yang diinginkan. Penggunaan ligan TCR,
seperti anti-CD3, baik dalam kombinasi dengan sel pengumpan iradiasi atau lintas terkait dengan
reagen yang mengekspresikan ligan costimulatory sel-T, seperti anti-CD28 dan 4-1BB,
menyediakan sebuah T-sel dioptimalkan sinyal untuk aktivasi. Ketika cocultivated dengan
limfokin T-sel, seperti IL-2 atau IL-15, tingkat tinggi proliferasi dapat dicapai secara in vitro
untuk mendapatkan beberapa miliar sel T-antigen spesifik dari garis sel diperkaya atau clone Tsel tunggal. Penelitian awal menggunakan strategi ini, meskipun intensif, memberikan kontrol
yang lebih ketat atas spesifisitas, fenotipe, dan besarnya respon imun yang dimaksud. Sel T yang
ditransfer dapat dihitung dari darah atau tumor situs perifer, dan durasi mereka in vivo ketekunan
ditentukan dengan menggunakan metode imunologi (Yee & Greenberg, 2002). Sel T Secara
adoptif ditransfer yang telah diisolasi dan dikembangkan secara in vitro ditemukan bertahan in
vivo, lalu lintasnya ke situs tumor, dan 3 memediasi respon imun antigen spesifik yang dalam
beberapa kasus menyebabkan regresi tumor (Dudley et al 2002;. Yee et al. 2002). Metode untuk
meningkatkan efisasi terapi adoptif termasuk co-administrasi limfokin dikenal untuk
mempromosikan proliferasi sel T dan kelangsungan hidup, Asil-15 tersebut atau IL-7,
penggunaan yang diinginkann dari kedua T helper sel T CD4 juga ascytolytic sel T CD8 dan
penggunaannya dalam pengaturan pasca-lymphoablative dimana respon homeostasis untuk
limfopenia dapat memfasilitasi "engraftment" dan ekspansi vivo sel efektor T ditransfer. Sebagai
metode ditetapkan untuk isolasi cepat dengan aliran menyortir atau tetramer-spesifik isolasi,
misalnya, dan lebih efisien in vitro ekspansi, terapi sel adoptif sebagai strategi pengobatan dapat
menjadi lebih luas diterapkan.

TERAPI KANKER ANTIBODI

Terapi antibodi merupakan salah satu kisah sukses dari bangku sampai ke teknologi samping
tempat tidur. Perkembangan teknologi monoklonal menyebabkan aplikasi praktis terapi antibodi
yang ditargetkan sebagai pengobatan disetujui untuk pasien kanker. Meskipun pertanyaan
immunoprotection jangka panjang yang tidak diprediksi dengan terapi antibodi tetap, modalitas
ini telah terbukti sangat efektif dalam sejumlah malignanciesand penggunaan lebih besar dari
modalitas ini dapat diprediksi pada tumit penelitian yang menggunakan antibodi untuk
menargetkan lebih mendasar mekanisme tumorigenesis seperti angiogenesis.
Berbeda dengan sel T, antibodi hanya dapat menargetkan protein permukaan. Setelah mengikat,
antibodi memediasi tumor sel pembunuhan oleh berbagai mekanisme (Gambar 13.6).
Keterlibatan dari bagian Fc dari antibodi oleh sel NK dan makrofag dapat langsung membunuh
sel tumor antibodi berlapis. Aktivasi komplemen dengan bagian Fc dari antibodi mengarah untuk
melengkapi dimediasi lisis. Pengikatan antibodi terhadap antigen tumor dapat memulai kaskade
apoptosis menyebabkan kematian sel tumor atau menyebabkan penangkapan siklus sel.
Konjugasi antibodi untuk radionuklida seperti yttrium-90 dan iodine-131 bentuk radioimmuno
konjugat yang selektif memberikan radiasi tumor. Konjugasi racun biologis seperti asricin atau
toksin difteri dan obat sitotoksik seperti doxorubicin atau calicheamicin memediasi kematian sel
berikut internalisasi antibodi. Antibodi mengikat reseptor faktor pertumbuhan leadsto blokade
reseptor dan penghambatan peristiwa sinyal di ujung.

Gambar. 13.6 Mekanisme pembunuhan antibodi-dimediasi. Sel NK dan makrofag docking

melalui reseptor Fc mereka ke segmen Fc dari antibodi terikat ke sel tumor antigen permukaan
memediasi lisis sel, sebuah proses yang dikenal sebagai ADCC. Atau, melengkapi aktivasi
melalui bagian Fc dari antibodi menyebabkan kaskade kejadian yang mengakibatkan kompleks
litik sel yang memasukkan dirinya ke dalam membran sel menyebabkan kematian sel tumor .
internalisasi Antibodi terikat radionuklida atau racun menengahi kematian sel berikut . Blokade
reseptor faktor pertumbuhan dan / atau aktivasi sinyal hilir menyebabkan apoptosis sel dan
kematian .

Untuk limfoma sel-B yang terdiri dari populasi sel tumor monoklonal, idiotype imunoglobulin
tumor yang spesifik atau sel-B spesifik (misalnya CD20) diekspresikan pada permukaan tersebut
merupakan target antibodi yang cocok. Fi c anti-tumor idiotype-spesifik dipelopori oleh Levy et
al. memberikan bukti prinsip keselamatan dan efisasi strategi seperti itu, tetapi masing-masing
reagen yang dihasilkan, dengan definisi, khusus pasien (Miller et al. 1982). The B-cell-spesifik
antibodi, rituximab, adalah pertama monoklonal antibodi antikanker dilisensi oleh FDA pada
tahun 1997 dan digunakan untuk pengobatan pasien dengan limfoma sel-B kelas rendah.
Sekarang obat yang tidak terpisahkan dalam pengobatan limfoma CD20- positif non-Hodgkin.
Antibodi menargetkan penanda permukaan lain pada permukaan sel hematopoietik, seperti CD22
untuk limfoma sel-B, CD52 untuk leukemia limfositik kronis, dan CD33 dan CD45 untuk
leukemia akut juga telah berlisensi untuk penggunaan klinis atau sedang menjalani studi klinis.
Trastuzumab, antibodi menargetkan HER2 tirosin-kinase reseptor diekspresikan pada kanker
payudara, merupakan yang pertama yang disetujui badan FDA untuk digunakan melawan tumor
yang padat. Mekanisme aksi dari trastuzumab meliputi penghambatan proliferasi sel dengan
down-regulasi ekspresi reseptor HER2, penangkapan siklus sel, dan ADCC dan CDC. Antibodi
lain menargetkan tumor padat termasuk cetuximab, reseptor faktor pertumbuhan antiepidermal,
untuk pengobatan kanker usus besar dan kanker kepala dan leher dan Bevacizumab, sebuah
endotel antivascular reseptor pertumbuhan faktor yang telah disetujui FDA untuk kanker usus
metastatis tetapi karena yang lebih luas mekanisme kerja (antiangiogenesis) dapat
dipertimbangkan untuk pengobatan tumor padat vascularized lainnya termasuk kanker sel ginjal
dan kanker paru-paru.

TERAPI KANKER Sitokin

Terapi sitokin merupakan pendekatan "spesifik" imunoterapi yang tidak menargetkan apapun
antigen tumor tertentu. Namun, sebagai strategi untuk meningkatkan respon efektor sudah ada
sebelumnya, ketika digunakan sendiri, atau sebagai adjuvant untuk antigen yang spesifik
pendekatan yang dijelaskan di atas, penggunaan sitokin mungkin memainkan peran yang lebih
besar dalam mengoptimalkan respon antitumor.

IL-2
IL-2 adalah sitokin antitumor prototypic. Penemuannya pada tahun 1976 sebagai pertumbuhan
mempromosikan faktor untuk sel T dan sel NK kemudian menyebabkan penggunaan akhirnya
dalam uji klinis dan persetujuan FDA untuk pengobatan karsinoma sel ginjal dan melanoma
metastatik.
IL-2 mempengaruhi banyak efektor imun; dapat meningkatkan aktivitas sitolitik sel NK,
menginduksi aktivitas LAK, dan meningkatkan sitotoksisitas langsung monosit terhadap target
tumor. IL-2 memainkan peran utama dalam memperluas sel CD4 dan CD8 T naif dan antigenaktif selama respon imun adaptif; Namun, pada tahap selanjutnya, mungkin juga
mempromosikan kematian sel aktivasi-induced (AICD) mungkin sebagai alat untuk membatasi
ekspansi sel-T. IL-2 diproduksi terutama oleh sel T CD4 setelah keterlibatan TCR, dan
ekspresinya diregulasi oleh silang dari molekul costimulatory CD28. Keterlibatan dari CD28
coreceptor oleh antibodi atau ligan alam, B7, menghasilkan penolakan tumor pada model
binatang, sebagian besar karena kemampuannya untuk meningkatkan IL-2 produksi dan
upregulate sinyal antiapoptotik (yaitu Bcl-xL) menyebabkan peningkatan T kelangsungan hidup
sel. IL-2 reseptor terdiri dari tiga subunit, IL-2R, , dan . The - kompleks heterodimeric
saja dapat mengikat IL-2 dengan menengah afinitas dan mampu menengahi sinyal intraseluler
bertanggung jawab atas efek ujung dari keterlibatan reseptor IL-2. Aktivasi antigen meregulasi
ekspresi rantai ; heterotrimeric yang dihasilkan interaksi afinitas IL-2R engagesin kompleks
yang lebih tinggi selama proses kation fi penguat ekspansi sel-T. Dalam model hewan tumor, IL2 adalah penting dalam pemberantasan tumor dan dalam beberapa kasus dapat menggantikan
penggunaan sel CD4 T sebagai komponen pembantu ketika sel-sel T CD8 cytolytic digunakan.

IL-7 dan IL-15

Sinyal proliferatif yang diinduksi oleh IL-2 diyakini dimediasi hanya ketika IL-2R dan rantai
heterodimerize. Hal ini tidak mengherankan kemudian bahwa "umum" rantai dibagi di antara
beberapa sitokin yang memengaruhi pertumbuhan sel T dan fungsi: IL-4, 7, 9, 15, dan 21. Di
antaranya, IL-15 dan IL-7 memiliki peran yang unik dalam mempertahankan proliferasi sel-T

yang berbeda dari IL-2. Meskipun IL-15 saham kedua IL-2R dan subunit, rantai yang
berbeda. Keterlibatan reseptor IL-15 mempromosikan ekspansi dan kelangsungan hidup sel T in
vitro dan in vivo, berbeda dengan efek AICD diinduksi dalam sel T diaktifkan dengan kontak
yang terlalu lama IL-2. IL-15 reseptor diekspresikan pada sel T teraktivasi dan sel T tetapi tidak
naif dan tampaknya memainkan peran penting dalam pemeliharaan T homeostasis sel memori.
IL-7 juga berbagi umum reseptor rantai dengan IL-2 dan IL-15. Sitokin ini berperan dalam
limfopoiesis, yaitu selama pengembangan sel T prekursor dan penting dalam kelangsungan hidup
sel T naif di pinggiran. Dalam konser dengan IL-15, IL-7 juga mendukung kelangsungan hidup
sel-populasi memori T. Tampaknya dalam lymphopenic (limfosit-habis host, misalnya radiasi
berikut), IL-15 dan IL-7 diperlukan untuk homeostasis sel memori T sementara di normal
(limfosit-penuh) tuan rumah, IL-15 memiliki efek dominan pada populasi ini. Studi praklinis
telah menunjukkan bahwa IL-15 dan IL-7 sendiri memiliki efek antitumor kuat dimediasi oleh
ekspansi in vivo sel T.

IL-21
Selain reseptor yang berbagi rantai umum, IL-21 juga struktural terkait dengan IL-2, 4, dan 15.
Perannya dalam respon kekebalan terkait dengan kedua lengan bawaan dan adaptif imunitas. IL21 mendukung ekspansi, fungsi efektor, dan pematangan sel NK dan menambah fi c respon sel-T
antigen yang spesifik in vitro dan in vivo. Model tumor murine menunjukkan IL-21-dimediasi
respon sel T yang kuat yang tumor spesifik dan unggul dalam efektivitas dibandingkan dengan
sitokin reseptor rantai lainnya, IL-2 atau IL-15. Kualitas keamanan dan efisasi dalam
pengaturan klinis tetap dipantau.

IL-12
IL-12, meskipun bukan anggota keluarga rantai umum, memainkan peran penting dalam
aktivasi sel NK, dan diferensiasi CD4 T helper (Th) sel-sel prekursor menjadi sel Th1. IL-12
diproduksi oleh makrofag dan DC. Reseptornya adalah molekul heterodimeric terdiri dari rantai
dan rantai diekspresikan pada T dan NK sel diaktifkan. Ini adalah protein sitokin inflamasi
dikenal untuk mengaktifkan sel NK menghasilkan sekresi IFN-. IFN- pada gilirannya dapat

mengaktifkan makrofag (misalnya untuk memproduksi oksida nitrat), memediasi imunitas

adaptif melalui diferensiasi Th1, dan menginduksi CD8 T-sel sitotoksisitas. Peran
antiangiogenesis juga telah dianggap berasal dari IL-12. Model hewan telah menunjukkan efek
antitumor kuat IL-12 yang ent depend- pada sel NK saja, sel T CD8 saja, atau keduanya sel CD4
dan CD8 T. Studi klinis IL-12 telah dilakukan sendiri atau dalam kombinasi dengan vaksin
dengan sukses sederhana dan sesekali toksisitas.

interferon
Interferon, awalnya ditemukan sebagai inhibitor virus, telah terbukti menjadi modulator penting
dari respon imun dan reagen terapi untuk pengobatan spesifik virus dan penyakit ganas.
Interferon-, yang diproduksi oleh makrofag in vivo, berperan dalam aktivasi sel NK selama
respon imun bawaan namun memiliki efek lain termasuk antiangiogenesis dan peningkatan
regulasi ekspresi MHC dan molekul adhesi. Dalam pengaturan klinis, interferon- telah
menunjukkan efisasi terhadap leukemia myeloid kronis dan merupakan andalan dari pengobatan
sampai munculnya agen baru seperti inhibitor tirosin kinase (yaitu imitanib atau STI-571).
Penggunaan IFN- untuk pengobatan melanoma metastatik telah dipelajari dalam yang
dirancang dengan baik uji klinis acak, yang menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam
tingkat respons dan kelangsungan hidup di antara pasien dengan penyakit berisiko tinggi nonmetastatik ketika digunakan sendiri (Kirkwood 2002) . Karena sifat imunomodulator, IFN- juga
telah dikombinasikan dengan kemoterapi (kemoterapi bio) untuk menginduksi respon pada
pasien dengan melanoma metastatik. Keganasan lainnya setuju untuk terapi interferon termasuk
leukemia sel berbulu, sarkoma Kaposi, dan limfoma non-Hodgkin.
Antusiasme awal dalam penggunaan sitokin tersebut Asil-2 dan interferon dalam patientswith
kanker stadium lanjut telah diatasi dengan toksisitas dosis-membatasi, tanggapan yang
sederhana, dan kurangnya efek tahan lama. Sitokin baru-baru kloning seperti Asil-12, IL-7, IL15, dan IL-21 telah menunjukkan efisasi yang antitumor kuat dan toksisitas rendah dalam studi
praklinis. Penggunaannya sendiri, atau dalam kombinasi dengan vaksin atau terapi sel adoptif,
untuk meningkatkan frekuensi dan ketekunan vivo dari antigen sel T yang spesifik merupakan
penyebab minat baru.

TUMOR IMMUNE EVASION

Proses pengawasan kekebalan menunjukkan bahwa tekanan selektif kekebalan pada akhirnya
akan mengakibatkan hasil dari tumor khusus yang dilengkapi untuk menghindari respon imun.
Hal ini dikenal sebagai tumor penghindaran kekebalan atau hak istimewa kekebalan tubuh.
Sebagai contoh, sel-sel di antara populasi tumor heterogen yang telah kehilangan ekspresi
antigen sasaran, epitop, atau mesin untuk menyajikan antigen tersebut akan lolos dari deteksi
kekebalan. Perkembangan dari sel-sel tumor seperti pada seleksi kekebalan endogen atau
mengikuti spesifik imunoterapi yang pertama dilaporkan pada model murine, tetapi sejak itu
telah diamati pada pasien dengan kanker. Hal ini juga telah menyarankan bahwa tumor primer
dapat menghindari deteksi oleh proses "ketidaktahuan kekebalan" di mana tumor diasingkan dari
pengakuan kekebalan tubuh dengan penghalang stroma. Bahkan jika pengakuan dicapai oleh sel
T-antigen spesifik, namun, sel-sel tumor dapat menumbangkan respon efektor.
Secara umum, mekanisme tumor kekebalan tubuh dapat dibagi menjadi faktor "intrinsik" dan
"ekstrinsik". Faktor intrinsik adalah (i) perubahan dalam antigen tumor presentasi, termasuk
kehilangan ekspresi antigen, mutasi mempengaruhi epitop imunogenik, dan cacat pada mesin
antigen yang menghalangi presentasi yang efektif dari epitop sel T; (ii) serangan balik atau
ekspresi molekul yang menghambat fungsi efektor T-sel atau kelangsungan Asil-10 dan TGF-
(sitokin yang menghambat fungsi sel T) seperti, galectin-1 (karbohidrat yang mengikat protein
yang menginduksi apoptosis dan menghambat fungsi efektor) , kynurenines (metabolit triptofan
yang dihasilkan dari indoleamin dioksigenase up-regulation yang menyebabkan apoptosis sel T),
dan molekul co-stimulasi negatif (B7-H1 atau PD-L1 yang menginduksi produksi IL-10 dan
apoptosis sel-T); dan (iii) inhibitor apoptosis yang mekanisme imunoprotektif membatasi lisis
sel-T yang dimediasi sel tumor dan termasuk keluarga IAP (inhibitor protein apoptosis) seperti
survivin, c-FLIP (melindungi dari Fas-induced apoptosis), dan PI9 (a serpin PI yang
menghambat aktivitas granzim B).

Faktor ekstrinsik merupakan pengaruh dari sel non kanker dalam respon antitumor T-sel. Ini
termasuk sel T regulator yang dijelaskan sebelumnya (lihat bagian " peraturan sel T ", hal. 397).
Melalui kontak T-sel langsung, dalam produksi TGF-, secara tidak langsung melalui CTLA-4dimediasi peningkatan regulasi dioksigenase indoleamin atau mekanisme yang tidak diketahui
lainnya, sel-sel peraturan ini telah terbukti memiliki efek penekan sel-T yang mendalam dan
telah ditemukan di lokasi tumor dalam jumlah proporsional lebih besar. "Suppressor" jenis DC
juga telah dijelaskan dalam memainkan peran modulator dalam respon imun T-sel dan dapat
bertindak melalui peningkatan regulasi aktivitas IDO yang mengarah ke produksi metabolit
tryptophan. Penekan sel myeloid, didefinisikan sebagai fenotip CD11b +, Gr-1 +, juga diyakini
berperan dalam mediasi apoptosis sel-T melalui produksi TGF- dan penipisan arginin
(diperlukan untuk sinyal T-cell).
Daftar mekanisme potensial ini tidak berarti komprehensif dan tetap diminati secara intens untuk
immunologists tumor. Sebagai mekanisme lebih banyak ditemukan, beberapa pertanyaan
muncul: apakah interaksi di antara bervariasi actorsin pelemahan responsivitas efek antitumor?
Apa yang menarik sel penekan atau peraturan ini ke situs tumor dan mengaktifkan fungsi
supresif mereka? Apakah mekanisme ini eksis in vivo dan apa relevansinya dalam
menumbangkan respon klinis?
Studi yang dirancang untuk mengatasi mekanisme ini melarikan diri kekebalan termasuk
penggunaan vaccinesor multivalent transfer sel efektor menargetkan beberapa antigen. Ini,
bersama-sama dengan target antigen yang mewakili protein penting untuk tumorigenesis atau
tumor bertahan hidup, dapat merusak hasil dari varian tumor antigen yang merugikan sebagai
salah satu mekanisme kekebalan. Penggunaan ajuvan kemoterapi atau terapi radiasi untuk
mengurangi beban tumor dan pra peka sel tumor apoptosis dapat memfasilitasi respon efektor
strategi immunotherapeutic. Metode untuk selektif menghilangkan dampak sel peraturan atau
penekan juga sekarang menemukan cara mereka ke dalam uji klinis. Seperti kita mendapatkan
pemahaman yang lebih besar dari mesin molekuler yang bertanggung jawab untuk melarikan diri
kekebalan tumor yang diinduksi, dimungkinkan untuk mengatasi rintangan ini secara sistematis
dan komprehensif.

KESIMPULAN DAN ARAH MASA DEPAN

Respon imun terhadap sel-sel tumor melibatkan interaksi kompleks antigen-presenting sel, selsel efektor, sitokin, dan kemokin yang berkembang dari waktu ke waktu dan ruang. Pemahaman
tentang prinsip-prinsip imunologi dasar dapat menyebabkan wawasan alasan kegagalan respon
imun antitumor endogen dan kesempatan untuk memanipulasi komponen dari sistem kekebalan
tubuh untuk menambah efek-antigen spesifik. Identifikasi antigen tumor yang mampu
memunculkan kekebalan adalah salah satu langkah pertama untuk mencapai tujuan ini.
Sekarang, pemahaman tentang mekanisme pengakuan T-sel dan kostimulasi telah menyebabkan
kemungkinan vaksinasi pasien yang menggunakan DC dan pengembangan metode untuk
mengisolasi dan memperluas antigen yang spesifik sel CD4 dan CD8 T exvivo untuk transfer
adoptif. Peran sitokin dan chemokinesin menyatukan banyak efektor tersebut imunitas bawaan
dan adaptif menghasilkan kesempatan lain untuk menambah respon imun anti tumor.
Penggunaan antibodi monoklonal, yang sudah digunakan secara klinis, pertanda evolusi
imunoterapi asa lebih luas diterapkan modalitas untuk pengobatan pasien dengan kanker. Potensi
sinergi menggabungkan imunoterapi dengan kemoterapi, sitokin dan kemokin dengan vaksintumor tertentu, atau antibodi antiangiogenic dengan terapi T-cell adoptif, dapat memberikan
senjata tambahan dalam armamentarium antikanker. Penerapan imunoterapi pada tahap awal
keganasan dapat memberikan kesempatan untuk respon yang lebih lengkap dan tahan lama pada
pasien untuk siapa terapi yang lebih konvensional tidak akan efektif. Bagaimanapun, banyak
pertanyaan yang masih belum terjawab. Sebagai contoh, apa yang signifikansi sel T regulator
dalam kekebalan tumor? Apa strategi terbaik untuk vaksinasi optimal? Apa kualitas fenotipik
yang diinginkan sel efektor untuk terapi adoptif? Bagaimana sitokin dan kemokin diintegrasikan
ke dalam penggunaan vaksin dalam memberikan immunogens ke situs aktivasi dan menambah
respon berikutnya? Apa yang memicu sel menyusuri jalan memori imunologi untuk memastikan
immunoproteksi jangka panjang? Bagaimana kita dapat mengidentifikasi dan alamat hambatan
melarikan diri kekebalan? Dengan lebih tepat alat imunologi dan model praklinis kita miliki,
diharapkan bahwa banyak dari pertanyaan-pertanyaan ini bisa dijawab.